Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Суточный баланс ХС в организме
Равновесие поступления ирасхода ХС означает поддержание холестеринового гомеостаза не только в целом организме, но и в клеточных мембранах. Однако выведение ХС из организма или отдельной клетки представляет собой большую проблему, нежели его поступление. Это обусловлено тем, что хотя практически каждая клетка организма (за исключением эритроцита) способна синтезировать ХС, однако только клетки печени, надпочечников и половых желез способны окислять ХС для его последующего выведения. Остальные клетки отдают неиспользованный для синтеза мембран ХС специальным акцепторам - липопротеинам высокой плотности (ЛПВП), которые транспортируют его к основному органу экскреции ХС - к печени. Гепатоциты окисляют поступивший из тканей ХС в желчные кислоты и таким образом выводят его из организма. Именно окисление ЛС в желчные кислоты наиболее значимо в количественном отношении (см. выше), это - практически единственно эффективный путь выведения ХС из организма Необходимо отметить, что большая часть синтезированных желчных кислот не сразу выводится из организма, а подвергается многократной (до 10 оборотов) энтерогепатической рециркуляции, участвуя во всасывании жиров в кишечнике. Примерно лишь 10-15% поступивших в кишечник желчных кислот необратимо связываются с пищевыми волокнами и выводятся в таком виде из организма, а вместо экскретированных желчных кислот в печени синтезируются новые, т.е. окисляются новые молекулы ХС. Отсюда следует, что если повысить количество необратимо связанных в кишечнике желчных кислот (например, употреблением большого количества клетчатки или применением так называемых секвестрантов желчных кислот типа холестирамина), то можно ускорить процесс выведения ХС из организма, и, следовательно, уменьшить содержание ХС в крови. Баланс ХС в клетке Из приведенных выше данных видно, что большую часть ХС организма (около 100 г) составляет ХС клеточных мембран. Мембранный ХС, наряду с фосфолипидами и белками, обеспечивает регуляцию микровязкости липидного бислоя мембраны, что определяет такие ее функции, как избирательная проницаемость, активность ферментов и рецепторов, характер межклеточных взаимодействий, некоторые механические свойства (эластичность и деформируемость) и т.д. В связи с тем, что микровязкость липидного бислоя клеточных мембран теплокровных животных представляет собой достаточно жестко регулируемый параметр, содержание ХС в мембране должно быть также стабильно, оно может варьировать в лишь незначительных пределах Избыток ХС в мембране приводит к нарушению важнейших функций мембраны, и, в конечном итоге, к гибели клетки Таким образом, в клетке существуют механизмы, обеспечивающие поддержание определенного стабильного содержания ХС в мембране и в клетке.
Баланс ХС в клетке (за исключением эритроцитов, гепатоцитов, клеток коры надпочечников и половых желез) складывается в результате следующих основных процессов Поступление ХС: 1. Синтез ХС; 2. Поступление ХС в клетку в составе липопротеинов низкой плотности Расход ХС 1. Образование новых клеточных мембран (процессы пролиферации, регенерации, репарации); 2. Удаления неиспользованного ХС с помощью ЛПВП. Примечание. В норме процессы синтеза и поступления ХС уравновешены с процессами его утилизации и удаления. Если процессы 1-2 > 3+4, то происходит внутриклеточное накопление ХС в виде его эфиров (ЭХС), что позволяет избежать повышения содержания ХС в мембране. При необходимости (например, при активации клеточного деления) внутриклеточные запасы ЭХС могут быть гидролизованы. а свободный ХС может использоваться клеткой. Однако этот своеобразный механизм, защищающий мембрану от избытка ХС, обладает очень ограниченной емкостью. Чрезмерное накопление ЭХС в клетке приводит к нарушению ее структуры и функций (например, макрофаг, содержащий в цитоплазме большое количество ЭХС, морфологически идентифицируется как «пенистая клетка»); в конечном итоге такая клетка погибает. Таким образом, депонирование ЭХС представляет собой лишь кратковременный способ утилизации избытка поступающего в клетку ХС.
С другой стороны, сумма процессов 1+2-const, т.е. является некоей постоянной величиной, Если возрастает поступление ХС извне (2), то внутриклеточный синтез ХС (1) тормозится, и наоборот. Механизмы такого рода отрицательной обратной связи будут рассмотрены ниже. Рассмотрим более подробно процессы синтеза ХС, а также его поступления и удаления с участием ЛП плазмы крови. Синтез ХС Синтез ХС - многостадийный процесс, в котором участвуют не менее 25 ферментов. Однако с практической точки зрения, синтез ХС можно разделить на 3 основные стадии: 1 - синтез мевалоновой кислоты, 2 - образование сквалена из мевалоновой кислоты и 3 - циклизация скаалена и образование ХС. Реакция, регулирующая скорость биосинтеза ХС в целом, - восстановление гидроксиметилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) в мевалоновую кислоту, катализируемое ГМГ-КоА-редуктазой. Этот фермент подвержен ряду регуляторных влияний. В частности, установлено, что скорость синтеза редуктазы имеет четкий циркадианный ритм: максимум ее приходится на полночь, минимум - на утренние часы. Активность этого фермента возрастает при введении инсулина, гипофизэктомии, действии ионизирующей радиации, что приводит к усилению синтеза ХС и повышению уровня ХС в крови. Напротив, подавление синтеза ХС при голодании, введении глюкагона, глюкокортикоидов и больших доз никотиновой кислоты обусловлено угнетением редуктазы. Наиболее интересен факт, что сам ХС регулирует собственный синтез по принципу обратной связи путем снижения активности ГМГ- Ко А- редуктазы (см. схему 1.) Схема I
АЦЕТИЛ-КоА … ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗА … МЕВАЛОНОВАЯ КИСЛОТА … СКВАЛЕН … ХОЛЕСТЕРИН Предполагается, что сам ХС или продукты его окисления, действуя на уровне ДНК, могут угнетать синтез редуктазы или индуцировать синтез ферментов, разрушающих ее. И в первом, и во втором случае скорость образования мевалоновой кислоты, осуществляемая ГМГ-КоА-редуктазой, значительно снижается, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза ХС. Примечание. Впоследние годы в ряде стран успешно завершился поиск фармакологических ингибиторов ГМГ-КоА-редуктэзы, способных ингибировать процесс синтеза ХС из клетки. Такими соединениями оказались так называемые «статины» (ловастатин, симвастатин, правастатин) - антибиотики, синтезируемые рядом грибов, которые структурно сходны с лактоном мевалоновой кислоты. Статины эффективно снижают синтез ХС в клетках, что приводит к понижению его уровня в крови, а также к ускорению катаболизма ЛПНП. Селективные ингибиторы синтеза ХС обладают следующими особенностями действия: 1) в условиях блокады синтеза собственного ХС клетки переходят на режим перераспределения и утилизации ХС ЛП плазмы крови; 2) поскольку синтез ХС и его внутриклеточная концентрация - главные регуляторы (ингибиторы) синтеза ЛПНП-рецепторов, то снижение синтеза и содержания ХС в клетке под действием статинов приводит к резкой стимуляции синтеза и увеличения активности ЛПНП-рецепторов, что ускоряет рецептор-опосредованный захват и катаболизм ЛПНП. "Эффект стимуляции синтеза рецепторов может достигать 200%, т.е. даже одна нормальная аллель гена ЛПНП-рецептора в клетках гетерозигот с семейной гиперхолестеринемией может производить нормальное количество ЛПНП-рецепторов. Это дало повод назвать ловастатин и его аналоги «волшебным» лекарством для лечения гетерозигот с семейной гиперхолестерннемией.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2017-02-17; просмотров: 211; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 18.223.32.230 (0.009 с.) |