Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Баланс холестерина в организмеСтр 1 из 3Следующая ⇒
Целевые задачи 1. Знать: 1. основные факторы риска атеросклероза; 2. классификацию и клинико-лабораторные критерии ДЛП; 3. показатели нормальной липидограммы и критерии оценки нарушений 4. регуляцию обмена холестерина (ХС) в клетке и организме; 5. механизм рецепторного захвата ЛПНП; 6. механизмы нарушений рецепторного захвата ЛПНП; 7. принципы диетической и лекарственной коррекции ДЛП. II. Уметь: 1. охарактеризовать тип ДЛП; 2. дать оценку степени тяжести гиперхолестеринемии; 3. дать рекомендации по коррекции питания и других управляемых факторов риска атеросклероза. III. Ознакомиться: 1. с основными причинами модификации липопротеинов (ЛП) плазмы 2. с механизмами и последствиями скэвенджер-захвата модифицированных ЛП клетками сосудистой стенки: 3. с нелекарственными методами коррекции ДЛП. 3. Контрольные вопросы по смежным дисциплинам 1. Классификация, структура и функции липопротеинов плазмы крови. 2. Классификация, структура и функции апопротеинов. 3. Синтез, превращения, катаболизм основных классов липопротеинов плазмы 4. Баланс холестерина (ХС) в организме. 5. Основные типы дислипопротеинемий. 4. Учебно-целевые вопросы по теме занятия 1. Механизмы, обеспечивающие баланс ХС в клетке и в организме. 2. Механизмы рецептор опосредованного захвата ЛПНП клеткой. 3. Структура и функции апо-В,Е-рецептора. Основные причины и последствия 4. Взаимодействие ЛПВП с клеткой: механизмы обратного транспорта ХС. 5. Патологические и модифицированные ЛП: особенности структуры, основные причины появления в организме, роль в атерогенезе. ЛП(а), его характеристика. 6. Взаимодействие модифицированных ЛП со скэвенджер-рецепторами клеток, роль в атерогенезе. 7. Факторы риска атеросклероза. 8. Дислипопротеинемии (ДЛП): определение понятия, этиология, классификация, лабораторные критерии, основные клинические проявления. 9. Оценка состояния липидного обмена. Принципы коррекции ДЛП. АТЕРОСКЛЕРОЗ Сердечно-сосудистые заболевания на почве атеросклероза остаются одной из самых актуальных нерешенных задач медицины во всех развитых странах мира. О социально-экономических масштабах проблемы дают представление некоторые цифры. За 85 лет XX века от осложнений, вызванных атеросклерозом, только в США и России (СССР) погибли 320 млн. человек, т.е. значительно больше, чем во всех войнах этого века. Каждый второй гражданин развитых стран в возрасте после 40 лет погибает от последствий атеросклероза. Массовые эпидемиологические исследования показали, что практически все люди болеют атеросклерозом, однако скорость развития и его клинические корреляты значительно варьируют.
В настоящее время, благодаря междисциплинарному подходу, убедительно показано, что атеросклероз развивается вследствие множества генетически детерминированных разнообразных молекулярно-клеточных дефектов, а также приобретенных нарушений метаболизма липидов. Разработка молекулярно-клеточных основ липопротеиновой теории атеросклероза позволила создать новые высокоэффективные гиполипидемические препараты, способные нормализовать холестериновый обмен у больных сразличными, в том числе - наследственными формами дислипопротеинемий (ДЛГТ). Первоначальный смысл понятия "атеросклероз", предложенного Маршаном в 1904 г., сводился лишь к двум типам изменений: скоплению жировых веществ в виде кашицеобразных масс во внутренней оболочке артерий (от греч. аthere - каша) и собственно склерозу - соединительнотканному уплотнению стенки артерий (от греч. scleros - твердый). Согласно определению ВОЗ, «атеросклероз - это вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включающих накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии)». Это определение отражает только достаточно поздние, видимые признаки заболевания и не дает представления о наиболее ранних процессах в крови и тканях, приводящих к изменению морфологии сосудистой стенки. В данном пособии будут рассмотрены современные представления о молекулярно-клеточных механизмах патогенеза атеросклероза. Рис. 1, Распределение ХС в организме человека.
Баланс ХС в клетке
Из приведенных выше данных видно, что большую часть ХС организма (около 100 г) составляет ХС клеточных мембран. Мембранный ХС, наряду с фосфолипидами и белками, обеспечивает регуляцию микровязкости липидного бислоя мембраны, что определяет такие ее функции, как избирательная проницаемость, активность ферментов и рецепторов, характер межклеточных взаимодействий, некоторые механические свойства (эластичность и деформируемость) и т.д. В связи с тем, что микровязкость липидного бислоя клеточных мембран теплокровных животных представляет собой достаточно жестко регулируемый параметр, содержание ХС в мембране должно быть также стабильно, оно может варьировать в лишь незначительных пределах Избыток ХС в мембране приводит к нарушению важнейших функций мембраны, и, в конечном итоге, к гибели клетки Таким образом, в клетке существуют механизмы, обеспечивающие поддержание определенного стабильного содержания ХС в мембране и в клетке. Баланс ХС в клетке (за исключением эритроцитов, гепатоцитов, клеток коры надпочечников и половых желез) складывается в результате следующих основных процессов Поступление ХС: 1. Синтез ХС; 2. Поступление ХС в клетку в составе липопротеинов низкой плотности Расход ХС 1. Образование новых клеточных мембран (процессы пролиферации, регенерации, репарации); 2. Удаления неиспользованного ХС с помощью ЛПВП. Примечание. В норме процессы синтеза и поступления ХС уравновешены с процессами его утилизации и удаления. Если процессы 1-2 > 3+4, то происходит внутриклеточное накопление ХС в виде его эфиров (ЭХС), что позволяет избежать повышения содержания ХС в мембране. При необходимости (например, при активации клеточного деления) внутриклеточные запасы ЭХС могут быть гидролизованы. а свободный ХС может использоваться клеткой. Однако этот своеобразный механизм, защищающий мембрану от избытка ХС, обладает очень ограниченной емкостью. Чрезмерное накопление ЭХС в клетке приводит к нарушению ее структуры и функций (например, макрофаг, содержащий в цитоплазме большое количество ЭХС, морфологически идентифицируется как «пенистая клетка»); в конечном итоге такая клетка погибает. Таким образом, депонирование ЭХС представляет собой лишь кратковременный способ утилизации избытка поступающего в клетку ХС. С другой стороны, сумма процессов 1+2-const, т.е. является некоей постоянной величиной, Если возрастает поступление ХС извне (2), то внутриклеточный синтез ХС (1) тормозится, и наоборот. Механизмы такого рода отрицательной обратной связи будут рассмотрены ниже. Рассмотрим более подробно процессы синтеза ХС, а также его поступления и удаления с участием ЛП плазмы крови. Синтез ХС Синтез ХС - многостадийный процесс, в котором участвуют не менее 25 ферментов. Однако с практической точки зрения, синтез ХС можно разделить на 3 основные стадии: 1 - синтез мевалоновой кислоты, 2 - образование сквалена из мевалоновой кислоты и 3 - циклизация скаалена и образование ХС. Реакция, регулирующая скорость биосинтеза ХС в целом, - восстановление гидроксиметилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) в мевалоновую кислоту, катализируемое ГМГ-КоА-редуктазой. Этот фермент подвержен ряду регуляторных влияний. В частности, установлено, что скорость синтеза редуктазы имеет четкий циркадианный ритм: максимум ее приходится на полночь, минимум - на утренние часы. Активность этого фермента возрастает при введении инсулина, гипофизэктомии, действии ионизирующей радиации, что приводит к усилению синтеза ХС и повышению уровня ХС в крови. Напротив, подавление синтеза ХС при голодании, введении глюкагона, глюкокортикоидов и больших доз никотиновой кислоты обусловлено угнетением редуктазы. Наиболее интересен факт, что сам ХС регулирует собственный синтез по принципу обратной связи путем снижения активности ГМГ- Ко А- редуктазы (см. схему 1.)
Схема I
АЦЕТИЛ-КоА … ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗА … МЕВАЛОНОВАЯ КИСЛОТА … СКВАЛЕН … ХОЛЕСТЕРИН Предполагается, что сам ХС или продукты его окисления, действуя на уровне ДНК, могут угнетать синтез редуктазы или индуцировать синтез ферментов, разрушающих ее. И в первом, и во втором случае скорость образования мевалоновой кислоты, осуществляемая ГМГ-КоА-редуктазой, значительно снижается, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза ХС. Примечание. Впоследние годы в ряде стран успешно завершился поиск фармакологических ингибиторов ГМГ-КоА-редуктэзы, способных ингибировать процесс синтеза ХС из клетки. Такими соединениями оказались так называемые «статины» (ловастатин, симвастатин, правастатин) - антибиотики, синтезируемые рядом грибов, которые структурно сходны с лактоном мевалоновой кислоты. Статины эффективно снижают синтез ХС в клетках, что приводит к понижению его уровня в крови, а также к ускорению катаболизма ЛПНП. Селективные ингибиторы синтеза ХС обладают следующими особенностями действия: 1) в условиях блокады синтеза собственного ХС клетки переходят на режим перераспределения и утилизации ХС ЛП плазмы крови; 2) поскольку синтез ХС и его внутриклеточная концентрация - главные регуляторы (ингибиторы) синтеза ЛПНП-рецепторов, то снижение синтеза и содержания ХС в клетке под действием статинов приводит к резкой стимуляции синтеза и увеличения активности ЛПНП-рецепторов, что ускоряет рецептор-опосредованный захват и катаболизм ЛПНП. "Эффект стимуляции синтеза рецепторов может достигать 200%, т.е. даже одна нормальная аллель гена ЛПНП-рецептора в клетках гетерозигот с семейной гиперхолестеринемией может производить нормальное количество ЛПНП-рецепторов. Это дало повод назвать ловастатин и его аналоги «волшебным» лекарством для лечения гетерозигот с семейной гиперхолестерннемией.
И 300 молекул триглицеридов (ТГ) (на рисунке не показаны). Структура ЛПНП-рецептора К настоящему времени структура ЛПНП-рецептора (апо- В, Е-рецептора) достаточно хорошо изучена. Лиганды данного типа рецепторов - апопротеины В и Е ЛПНП. (см. рис. 2). Рецептор представляет собой одноцепочечный гликопротеид с ММ 164 кДа; изоэлектрическая точка изолированного рецептора равна 4,6, что свидетельствует о большой концентрации отрицательных зарядов в его молекуле. Белковая часть рецептора синтезируется первоначально в эндоплазматической сети как предшественник, который затем превращается в зрелую форму в аппарате Гольджи, присоединяя сиаловую кислоту и галактозу. В целом рецептор состоит из 839 аминокислот (ак), не считая сигнального гидрофобного участка из 21 ак на аминотерминальном конце, который отщепляется от основной цепи при встраивании рецептора в мембрану и не присутствует в его зрелой форме.
В рецепторе различают 5 структурных доменов (рис. 3), имеющих различный аминокислотный состав и выполняющих различные функции. Рис. 3. Структура апо-В, Е-рецептора (По М. Вгown и J. Goldstein, 1984). Наружный участок или первый домен (292 ак со стороны аминотерминапьного конца) выполняет функцию святи с лиганлом. Особенность этого домена в его насыщенности цистеином. В пределах этого участка различают 7 гомологичных повторов, каждый из которых содержит по 6 цистеиновых остатков, соединенных между собой дисульфиднымн связями. На С-конце каждого повтора содержится высококонсервативная аминокислотная последовательность, обогащенная отрицательно заряженными аминокислотами. Наибольшей консервативностью отличается триплет Ser-Аsр-Glu, Эта последовательность, по мнению ряда авторов, имеет ведущее значение для связывания лиганда (апо-В, Е), несущего на поверхности положительный заряд за счет большого числа аргининовых и лизиновых остатков. Второй домен (400 ак) содержит три цистеинбогатых повтора. По структуре он близок эпидермальному фактору роста (ЭФР). Этот домен необходим для придания правильной пространственной ориентации лнганд-связывающему участку рецептора. Третий ломеи (58 ак). На этом участке происходит гликозилирование рецептора после его транспорта к наружной мембране. Четвертый домен (22 ак) осуществляет фиксацию рецептора к мембране. Последний, пятый домен (50 ак) приходится на С-концевую часть и локализован на цитоплазматнческой поверхности мембраны. Этот домен обеспечивает направленый внутриклеточный транспорт рецептора, связавшего ЛП-частицу. Он содержит высококонсерватнвную последовательность Аsn-Рго-Туr, которая служит сигналом для кластеризации молекул рецептора в области окаймленных ямок и их последующего эндоцитоза.
Функции ЛПНП-рецептора:
• узнавание и высокоаффинное связывание ЛПНП; • упаковка лиганд-рецепторных комплексов в везикулы; • направленный транспорт везикул к лизосомам (т.е. функция вектора); • обратный транспорт и встраивание в мембрану. Взаимодействие ЛПНП с апо-В, Е-рецептором Рецепторный захват и последующий лизосомальный гидролиз ЛПНП приводит к распаду всех его составляющих. ЭХС ЛПНП (холестерил-линолеат) под действием лизосомальных гидролаз расщепляется до свободного ХС и жирных кислот. В отличие от других компонентов ЛНПН (белка, ФЛ или ТГ), выполняющих пластическую и энергетическую функции, свободный ХС оказывает на клетку многостороннее регуляторное влияние (см. рис. 4), в частности: 1. угнетается активность ГМГ-КоА-редуктазы (т.е. тормозится синтез 2. повышается активность ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы
14 3. подавляется синтез новых молекул ЛПНП-рецептора, и, таким обратом, снижается рецепторный захват других частиц ЛНПН и дальнейшее поступление ХС в клетку. Предполагается, что свободный ХС или его оксипроизводные действуют непосредственно на участки ДНК, ответственные за синтез соответствующих ферментов. Таким образом, все эти процессы, развивающиеся в результате рецепторного захвата ЛПНП, осуществляют весьма тонкую и точную регуляцию постоянства содержания ХС в клетке. Благодаря механизму отрицательной обратной связи они обеспечивают поддержание баланса между внутриклеточным синтезом ХС и поступлением ХС извне. Так, избыточное поступление ХС в составе ЛПНП тормозит синтез собственного стерина, а в случае уменьшения доставки ХС внутриклеточный синтез ХС значительно активизируется. Захват ЛПНП при участии ЛПНП-рецептора типичен для клеток паренхиматозного и соединительнотканного типа. По подсчетам М. Вгown и J. Goldstein путем рецептор-опосредуемого захвата у здорового человека эа сутки из плазмы крови удаляется около 1 г ХС ЛПНП.
Необходимо подчеркнуть, что рецептор-опосредуемый эндоцитоз ЛПНП обеспечивает не только внутриклеточный баланс ХС, но и поддержание нормального уровня ХС и ЛПНП в крови, препятствуя тем самым развитию атеросклероза. Рис. 4. Схема охвата и деградации ЛПНП в фибробластах с участием ЛПНП-реценторов(По М. Вгown и J. Goldstein. 1984). Целевые задачи 1. Знать: 1. основные факторы риска атеросклероза; 2. классификацию и клинико-лабораторные критерии ДЛП; 3. показатели нормальной липидограммы и критерии оценки нарушений 4. регуляцию обмена холестерина (ХС) в клетке и организме; 5. механизм рецепторного захвата ЛПНП; 6. механизмы нарушений рецепторного захвата ЛПНП; 7. принципы диетической и лекарственной коррекции ДЛП. II. Уметь: 1. охарактеризовать тип ДЛП; 2. дать оценку степени тяжести гиперхолестеринемии; 3. дать рекомендации по коррекции питания и других управляемых факторов риска атеросклероза. III. Ознакомиться: 1. с основными причинами модификации липопротеинов (ЛП) плазмы 2. с механизмами и последствиями скэвенджер-захвата модифицированных ЛП клетками сосудистой стенки: 3. с нелекарственными методами коррекции ДЛП. 3. Контрольные вопросы по смежным дисциплинам 1. Классификация, структура и функции липопротеинов плазмы крови. 2. Классификация, структура и функции апопротеинов. 3. Синтез, превращения, катаболизм основных классов липопротеинов плазмы 4. Баланс холестерина (ХС) в организме. 5. Основные типы дислипопротеинемий. 4. Учебно-целевые вопросы по теме занятия 1. Механизмы, обеспечивающие баланс ХС в клетке и в организме. 2. Механизмы рецептор опосредованного захвата ЛПНП клеткой. 3. Структура и функции апо-В,Е-рецептора. Основные причины и последствия 4. Взаимодействие ЛПВП с клеткой: механизмы обратного транспорта ХС. 5. Патологические и модифицированные ЛП: особенности структуры, основные причины появления в организме, роль в атерогенезе. ЛП(а), его характеристика. 6. Взаимодействие модифицированных ЛП со скэвенджер-рецепторами клеток, роль в атерогенезе. 7. Факторы риска атеросклероза. 8. Дислипопротеинемии (ДЛП): определение понятия, этиология, классификация, лабораторные критерии, основные клинические проявления. 9. Оценка состояния липидного обмена. Принципы коррекции ДЛП. АТЕРОСКЛЕРОЗ Сердечно-сосудистые заболевания на почве атеросклероза остаются одной из самых актуальных нерешенных задач медицины во всех развитых странах мира. О социально-экономических масштабах проблемы дают представление некоторые цифры. За 85 лет XX века от осложнений, вызванных атеросклерозом, только в США и России (СССР) погибли 320 млн. человек, т.е. значительно больше, чем во всех войнах этого века. Каждый второй гражданин развитых стран в возрасте после 40 лет погибает от последствий атеросклероза. Массовые эпидемиологические исследования показали, что практически все люди болеют атеросклерозом, однако скорость развития и его клинические корреляты значительно варьируют.
В настоящее время, благодаря междисциплинарному подходу, убедительно показано, что атеросклероз развивается вследствие множества генетически детерминированных разнообразных молекулярно-клеточных дефектов, а также приобретенных нарушений метаболизма липидов. Разработка молекулярно-клеточных основ липопротеиновой теории атеросклероза позволила создать новые высокоэффективные гиполипидемические препараты, способные нормализовать холестериновый обмен у больных сразличными, в том числе - наследственными формами дислипопротеинемий (ДЛГТ). Первоначальный смысл понятия "атеросклероз", предложенного Маршаном в 1904 г., сводился лишь к двум типам изменений: скоплению жировых веществ в виде кашицеобразных масс во внутренней оболочке артерий (от греч. аthere - каша) и собственно склерозу - соединительнотканному уплотнению стенки артерий (от греч. scleros - твердый). Согласно определению ВОЗ, «атеросклероз - это вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включающих накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии)». Это определение отражает только достаточно поздние, видимые признаки заболевания и не дает представления о наиболее ранних процессах в крови и тканях, приводящих к изменению морфологии сосудистой стенки. В данном пособии будут рассмотрены современные представления о молекулярно-клеточных механизмах патогенеза атеросклероза. Баланс холестерина в организме Холестерин (ХС) в организме млекопитающих выполняет ряд важных функций, вчастности, ХС является: 1. структурным компонентом клеточных мембран; 2. предшественником стероидных гормонов, витамина D и желчных кислот. В среднем у взрослого человека массой 70 кг общее содержание холестерина (ХС) составляет 140-150 г; из них 90% (около 130 г} приходится на ХС тканей, причем 80% этого количества составляет свободный ХС клеточных мембран и 10% - депонированный внутриклеточно эстерифицированный ХС (ЭХС). 10% всего ХС содержится в различных биологических жидкостях: 8% -в составе липопротеинов (ЛП) плазмы крови и 2% - в других жидких средах (см. рис. I). Условно в организме человека можно выделить три пула ХС: Пул А - быстро обменивающийся (около 30 г ХС). К этому пулу относят ХС печени, других паренхиматозных органов, кишечной стенки и плазмы крови. Скорость обмена ХС - около 1 г в сутки; таким образом, обновление этого пула происходит в среднем за 30 дней. Пул Б - медленно обменивающийся (около 50 г ХС). Это - ХС эпителиальной, мышечной и железистой ткани. Скорость обновления - несколько месяцев. Пул В - очень медленно обменивающийся (около 60 г ХС). Это - ХС центральной и периферической нервной системы и соединительной ткани. Скорость обновления ХС в этих тканях исчисляется годами. I 80%
2% 8% 10% 80% - ХС клеточных мембран 10% - Внутриклеточный ЭХС 8% - ХС ЛП плазмы крови 2% - ХС др. биол. жидкостей Рис. 1, Распределение ХС в организме человека.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2017-02-17; просмотров: 429; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 18.221.187.121 (0.196 с.) |