Дефициты плазменных факторов свертывания крови

 

Дефицит XII фактора (дефект Хагемана). Дефект Хагемана является наследственной патологией, обу словленной дефицитом XII фактора свертывания крови — активатора внутреннего механизма свертывания крови. Этот фактор принято называть фактором контакта, так как он активирует систему свертывания крови, систему фибринолиза и калликреин-ки-ниновую систему.

Дефицит XII фактора протекает бессимптомно, и выраженное нарушение свертываемости крови является, как правило, случайной находкой при обследовании больной собаки. Встречается у стандартных и той-пуделей, иногда и у других пород.

Травмы, оперативные вмешательства, роды протекают у носителей данной патологии без повышенной кровоточивости. Несмотря на значительное увеличение времени свертываемости крови, носители этого дефекта склонны к тромбоэмболическим осложнениям, что обусловлено отсутствием активации фибринолитической системы фактором Хагемана. Диагностика дефицита XII фактора основывается на данных лабораторного обследования. Характерным является выраженное увеличение времени свертывания крови, времени рекальцификации плазмы, парциального тромбопластинового времени с кефалином и др.

Лечение. В связи с отсутствием геморрагий при дефиците XII фактора коррекция нарушения свертываемости крови, как правило, не проводится. Трансфузии плазмы (лучше свежезамороженной) полностью нормализуют свертываемость крови при данной патоло­гии. Период полураспада XII фактора - 48—60 ч. Трансфузии замороженной плазмы непосредственно перед обширными оперативными вмешательствами и ежедневно — в послеоперационный период больным с дефектом Хагемана можно рекомендовать не только с целью нормализации свертывания крови, но в основном для активации системы фибринолиза и предупреждения послеоперационных тромбозов.

Следует помнить, что при дефиците XII фактора снижается активация фибринолиза, в связи с этим лицам с дефектом Хагемана не следует назначать аминокапроновую кислоту и другие ингибиторы фибринолиза.

 

Дефицит фактора X (болезнь Стюарта—Прауэра). Фактор X участвует во внутреннем и внешнем механизме свертывания крови. Дефицит этого фактора наследуется по неполному аутосомно-рецессивному типу и относится к редким коагулопатиям. Болезнь регистрируется в основном у американских коккер-спаниелей. Аутосомная аномалия (этой болезнью страдают оба пола). Выделяют латентную, легкую, средней тяжести, тяжелую и крайне тяжелую формы заболевания. Легкая форма и форма средней тяжести проявляются возникновением экхимозов, периодически небольшими кровотечениями из слизистых оболочек, повышенной кровоточивостью при травмах, оперативных вмешательствах. Тяжелые и очень тяжелые формы заболевания часто проявляются уже при рождении кровотечением из пуповины, характеризуются возникновением подкожных гематом, петехиальных высыпаний, обильных частых носовых кровотечений, продолжительных кровотечений из слизистых оболочек. Кровоизлияния в суставы не наблюдаются. Наследственный дефицит X фактора (болезнь Стюарта—Прауэра) следует дифференцировать с приобретенным его дефицитом, так как изолированный дефицит X фактора наблюдается при системном амилоидозе. У больных болезнью Стюарта—Прауэра увеличено время свертывания крови, время рекальцификации плазмы, каолин-кефалиновое время свертывания. Диагноз подтверждается количественным определением X фактора.

Лечение. Фактор X стабилен, хорошо сохраняется при консервировании крови, замораживании, высушивании. Коррекционную терапию можно проводить замороженной или лиофилизированной плазмой.

При тяжелой форме болезни Стюарта—Прауэра после травматических операций, а также после родов желательно проводить ежедневно трансфузии в течение не менее 10 дней.

Принципы гемостатической терапии, профилактики кровотечений и диспансеризация больных с дефицитом X факто­ра аналогичны таковым при гемофилии.

 

Дефицит VII фактора (гипопроконвертинемия). Фактор VII активирует внешний механизм свертывания крови. Тип наследования пшопроконвертинемии аутосомно-рецессивный, хотя в отдельных случаях высказывают мнение о возможнос­ти аутосомно-доминантного наследования заболевания. Встречается в основном у собак породы бигль.

Чаще манифестация геморрагического диатеза отмечается вскоре после рождения. Для данной коагулопатии характерно появление на коже петехий, экхимозов, гематом, крово­течения из носа, из слизистых оболочек ротовой полости, реже наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из мочевых путей, кровоизлияния в центральную нервную систему. Кровоизлияния в суставы отмечаются редко. Травмы, оперативные вмешательства, роды, аборты всегда осложняются упорным кровотечением. В плане дифференциальной диагностики следует помнить о возможности приобретенного изолированного дефицита VII фактора при системном амилоидозе или нефротическом синдроме.

Основным критерием лабораторной диагностики дефицита VII фактора является значительное увеличение протромбинового времени плазмы при нормальных показателях общих коагуляционных тестов (время свкртывания крови, время рекальцификации плазмы, парциальное тромбопластиновое время и др.).

Лечение. Фактор VII хорошо сохраняется при консервировании крови, замораживании или высушивании плазмы.

Принципы лечении больных с дефицитом VII фактора аналогичны таковым при других наследственных коагулопатиях.

 

Дефицит П фактора (гипопротромбинемия). Протромбин — предшественник основного фермента системы свертывания крови — тромбина.

Эта чрезвычайно редкая форма наследственной коагулопатии наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Болеют у собак обоих полов. У щенков наблюдается кровоточивость десен, ослабевающая с возрастом. У взрослых собак легко образуются кровоподтеки и синяки.

В тяжелых случаях заболевания повышенная кровоточивость появляется вскоре после рождения. Характерны экхимозы, петехии, гематомы, кровотечения из слизистых оболочек, носовые кровотечения, обильные и продолжительные кровотечения после травм, операций, в родах и в послеродовой период. Выраженность геморрагического синдрома зависит от степени дефицита протромбина. Характерным лабораторным признаком при гипопротромбинемии является увеличение протромбинового времени плазмы. Показатели, отражающие общую коагуляционную активность крови, не нарушены.

Нормализация показателей протромбинового времени плазмы больных гипопротромбинемией наступает при добавлении плазмы здорового животного.

Лечение. Оптимальным трансфузионным средством при гипопротромбинемии являются концентраты протромбинового комплекса.

Период полураспада протромбина в кровяном русле реципиента колеблется от 3 до 5 сут. Из этих соображений введение «поддерживающих» доз препарата проводится раз в 2—4 дня. При отсутствии указанных препаратов коррекция свертывания крови при гипопротромбинемии достигается путем введения замороженной, нативной или лиофилизированной плазмы. В остальном — лечебная тактика такая же, как при других наследственных коагулопатиях.

Наследственная гипо-афибриногенемия. Фибриноген (фактор I) является основным субстратом для образования сгустка крови, который представляет конечный этап свертывания. Дефицит фибриногена наследуется по аутосомно-рецессивному типу, болеют особи обоего пола.

Выраженность геморрагии зависит от дефицита фактора. В случае афибриногенемии кровоточивость может проявляться с первых дней жизни. Характерен микроциркуляторный тип кровоточивости (петехии, синяки, кровотечение из слизистых оболочек). Обильные продолжительные кровотечения возникают после порезов, травм, экстракции зуба, оперативных вмешательств. В большинстве случаев отмечается гипофибриногенемия, а геморрагический синдром проявляется обычно при концентрации фибриногена ниже 0,5 г/л. Заболевание протекает латентно, с длительными периодами ремиссии и может характеризоваться лишь тяжелым кровотечением после травм и оперативных вмешательств.

У большинства больных гипо-афибриногенемией собак отмечается замедленное заживление ран.

При афибриногенемии кровь полностью не свертывается даже после добавления тромбина. При проведении всех тестов, характеризующих общую коагуляционную активность крови, обнаруживается полное несвертывание крови, однако введение в соответствующие реагенты раствора очищенного фибриногена обеспечивает полную нормализацию всех показателей. Гипофибриногенемии свойственно резкое снижение содержания фибриногена в плазме крови, увеличено время кровотечения и нарушена АДФ-агрегация тромбоцитов.

Лечение. Корригирующая терапия проводится лишь в случае кровотечений при травмах, в предоперационный (подготовка к операции) и послеоперационный периоды. Рекомендуется введение препарата фибриногена, которого в 1 л нативной плазмы в среднем содержится 3—3,5 г. Фибриноген стабилен в кровяном русле реципиента, период его полураспада равен 96 ч, следовательно «поддерживающие» трансфузии можно проводить в половинном объеме исходной дозы 1 раз в 2—3 дня.

 

Приобретенные коагулопатии

 

В группу приобретенных коагулопатий включены геморрагические синдромы, обусловленные рядом заболеваний, патологических процессов или приемом некоторых лекарственных средств. При этом виде коагулопатий отмечается, как правило, комплексный дефицит нескольких прокоагулянтов и редко встречаются формы с изолированным дефицитом фактора свертывания крови.

 

Приобретенные диспротромбинемии. В эту группу объединены геморрагические синдромы, обусловленные приобретенным дефицитом филлохинонзависимых факторов свертывания крови. Причиной их развития обычно бывает филлохинон-авитаминоз, возникающий вследствие нарушения синтеза или всасывания филлохинона в кишках, или вытеснения этого витамина из метаболизма его антагонистами, или неполного использования филлохинона в печени при патологии ее паренхимы. Вследствие филлохинон-авитаминоза или патологии протромбинообразовательной функции печени нарушается биологический синтез протромбина, проконвертина, антигемофильного глобулина В, фактора Стюарта—Прауэра в печени. Характерный лабораторный признак этой группы геморрагических диатезов — увеличение протромбинового времени плазмы.

При тяжелом течении заболевания резко снижается содержание IX и X факторов свертывания крови и, следовательно, нарушается активация свертываемости крови по внутреннему механизму.

Чаще всего диспротромбинемические кровотечения наблюдаются при заболеваниях паренхимы печени, механической желтухе, обширной резекции тонкой кишки, тяжелом энтерите, передозировке антикоагулянтов непрямого действия, заболеваниях поджелудочной железы, спру.

В легкой степени дефицит филлохинонзависимых факторов может наблюдаться при лихорадочных состояниях, туберкулезе, сепсисе, при некоторых инфекционных заболеваниях, заболеваниях кроветворного аппарата (острых и хронических лейкозах, лимфогранулематозе и др.), заболеваниях внутренних органов (пневмониях, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гипертиреозе), а также в период лечения некоторыми лекарственными средствами (например, салицилатами). В таких случаях дефицит указанных факторов не проявляется, как правило, геморрагическим синдромом, однако, при наличии сопутствующих причин может усугублять кровоточивость.

Назначая антикоагулянты при указанных заболеваниях, необходимо помнить о возможности снижения уровня филлохинонзависимых прокоагулянтов и соответствующих последствий.

 

Энтеропатии и кишечный дисбактериоз. Дефицит филлохинонзависимых факторов свертывания крови может развиваться при тяжелых энтеритах, энтеропатиях, при кишечном дисбактериозе, обусловленном пероральным приемом антибиотиков (особенно тетрациклинов или левомицетина) или больших доз стероидных гормонов.

Геморрагический синдром при данной патологии обычно выражен слабо. Кишечные кровотечения часто являются первым симптомом патологии системы гемостаза.

Основным лабораторным признаком, позволяющим установить истинную причину кровотечения, является увеличение протромбинового времени плазмы. При значительном снижении уровня факторов IX и X увеличивается активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время.

Лечение. Кровоточивость при энтеропатии и кишечном дисбактериозе обычно купируется внутривенным или внутримышечным введением викасола. В случае тяжелых кишечных кровотечений вводят свежую нативную или свежезамороженную плазму. Необходимо лечение основного заболевания (энтеропатии) или отмена препаратов, вызвавших дисбактериоз, с последующим назначением колибактерина, бифидумбактерина и др.

 

Кровотечения при заболеваниях печени. В зависимости от генеза кровотечения при заболеваниях печени можно разделить на 3 группы:

1) кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка при синдроме портальной гипертензии;

2) кровоточивость при механической желтухе;

3) геморрагический диатез при поражениях паренхимы печени.

Это деление является условным, так как во всех случаях может наблюдаться комбинация тех или иных нарушений гемостаза.

Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка при синдроме портальной гипертензии. Причиной кровотечения является повышение давления в портальной системе и истончение венозной стенки.

Обычно кровотечение начинается остро и проявляется обильной кровавой рвотой, меленой с развитием симптомов острой постгеморрагической анемии. Реже кровотечение развивается постепенно, прогрессирует. В таких случаях отмечаются общая слабость, тошнота, появляется жидкий, черный стул (мелена). При этом, как правило, наблюдается увеличенная селезенка.

При анализе крови обнаруживается постгеморрагическая анемия, часто сочетающаяся с признаками гиперспленизма (лейкопенией и тромбоцитопенией).

При селезеночной форме блокады, протекающей без тромбоцитопении, единственной причиной кровотечения является нарушение целости сосуда. Показатели свертываемости крови находятся в пределах нормы. Клинически также не удается обнаружить других признаков кровоточивости.

Синдром портальной гипертензии, протекающий с поражением паренхимы печени, кроме нарушения стенки сосуда, характеризуется снижением синтеза некоторых прокоагулянтов, количества тромбоцитов и нарушением их функции. Указанные нарушения коагуляционного гомеостаза усугубляют кровоточивость.

Лечение. При кровотечениях из варикозно расширенных вен пищевода и желудка рекомендуется покой, прием рег оs раствора аминокапроновой кислоты, внутривенное введение свежезамороженной плазмы. При анемии целесообразно переливание эритроцитной массы. Следует подчеркнуть, что трансфузионную терапию в таких случаях нужно проводить особенно осторожно, так как повышение артериального давления может провоцировать усиление кровотечения из спавшихся вен.

Кровоточивость при механической желтухе (холемическая кровоточивость). Вследствие механического препятствия оттоку желчи (камень желчных ходов, внутрипеченочный холестаз и т. д.) и, следовательно, отсутствия желчных кислот в тонкой кишке нарушается эмульгирование жиров и всасывание филлохинона. Снижение уровня филлохинонзависимых прокоагулянтов начинает отмечаться на 5—7-й день после прекращения поступления желчи в кишки, геморрагический синдром проявляется на 12-18-й день.

Интенсивность геморрагических проявлений зависит от длительности желтухи и степени дефицита факторов протромбинового комплекса. Геморрагический диатез при желтухе клинически характеризуется кровоточивостью при порезах, кровоточивостью из слизистых оболочек, образованием подкожных гематом и кровоизлияний при незначительных травмах, после уколов. Особенно опасны обильные послеоперационные кровотечения.

Главный лабораторный тест - увеличение протромбинового времени плазмы, корригируемое только добавлением свежей плазмы. При далеко зашедших случаях и резком угнетении синтеза IX и X факторов увеличивается время свертывания крови, активированное парциальное тромбопластиновое время.

Лечение. При неизмененной паренхиме печени расстройства коагуляции крови легко поддаются лечению филлохиноном. Викасол (синтетический водорастворимый аналог филлохинона) вводят внутривенно или внутримышечно в виде 1% раствора. Пероральное применение препарата при механических желтухах неэффективно.

Синтез факторов протромбинового комплекса возобновляется через 12—18 ч после введения викасола, в связи с чем в случае предстоящего оперативного вмешательства введение викасола начинают за 2—3 сут до операции.

 

Геморрагический диатез при поражениях паренхимы печени. Нарушение гемостаза при заболеваниях перенхимы печени носит сложный характер. Расстройства свертываемости крови при заболеваниях паренхимы печени в основном обусловлены нарушением биосинтеза прокоагулянтов. Так, в первую очередь нарушается синтез проконвертина, затем протромбина, фактора Стюарта—Прауэра и антигемофильного глобулина В. В тяжелых случаях поражения паренхимы печени снижается также биосинтез факторов V, XI, XIII и фибриногена. Часто наблюдается дисфибриногенемия — синтез качественно неполноценного фибриногена, не обладающего способностью к спонтанной полимеризации.

У большинства больных животных отмечается тромбоцитопения различной степени и тромбоцитопатия. При тяжелых поражениях паренхимы печени (острых гепатитах, циррозе, раке печени), как правило, развивается ДВС-синдром со свойственным ему течением.

Нарушения гемостаза при заболеваниях паренхимы печени клинически проявляются повышенной кровоточивостью из слизистых оболочек, возникновением кровоизлияний при незначительных травмах. При резко выраженной тромбоцитопении геморрагический диатез характеризуется кровоточивостью микроциркуляторного типа.

Наиболее характерный лабораторный показатель — увеличение протромбинового времени плазмы, корригируемое добавлением свежей недепротромбинизированной плазмы. При далекозашедших поражениях печени увеличивается время свертывания крови, активированное парциальное тромбопластиновое время, гепариновое время, тромбиновое время, уменьшается время фибринолиза. В некоторых случаях снижается содержание фибриногена.

Лечение. При поражениях паренхимы печени введение викасола неэффективно. В случае выраженной кровоточивости показаны трансфузии свежей нативной или свежезамороженной плазмы.

 

Геморрагический синдром, обусловленный антикоагулянтами непрямого действия. К антикоагулянтам непрямого длительного действия относят синтетические соединения, производные 4-оксикумарина (маркумар, варфарин, синкумар, пелентан, циклокумарин и др.) и фенилиндандиона (фенилин, дипаксин, омефин и др.). Антикоагулянтные родентициды (АР) были созданы после изучения причины отравления овец заплесневелым клевером. Природный кумарин в организме этих животных превращался в токсическое вещество дикумарол. Из этого соединения был синтезирован варфарин, который позднее стали использовать в качестве родентицида. При длительном применении родентицидов на основе варфарина у животных выработалась устойчивость, и были предложены новые более мощные препараты, от которых иногда страдают домашние животные. Варфарин и другие препараты (производные индандиона) относятся к родентицидам первого поколения, а препараты, которые уничтожают устойчивых к варфарину грызунов, - второго. Эти антикоагулянты не оказывают прямого действия на свертывание крови. Являясь антагонистами филлохинона, они вытесняют последний из ферментной системы, необходимой для синтеза некоторых прокоагулянтов. Таким образом, они препятствуют завершающему этапу биологического синтеза протромбина, проконвертина, антигемофильного глобулина В и фактора Стюарта—Прауэра в печени. При этом в первую очередь снижается уровень проконвертина и антигемофильного фактора В, и только позже уменьшается содержание фактора Стюарта—Прауэра и протромбина. Нарушение свертываемости крови начинается через 8—12 ч, а максимальное действие проявляется через 24—96 ч. Редко недостаток филлохинона бывает обусловлен нарушением всасывания жиров, заболеваниями печени или обструкцией желчных протоков.

Под влиянием антикоагулянтов непрямого действия повышается проницаемость сосудистой стенки и уменьшается ее резистентность. Наиболее неустойчивыми являются капилляры почек, что обусловливает появление микрогематурии как наиболее раннего признака развивающегося геморрагического осложнения.

Чаще всего встречаются умеренные геморрагии. Первое проявление геморрагического осложнения - микрогематурия, а ее предвестником может быть болезненность области почек. В дальнейшем на местах инъекций могут появляться гематомы, кровотечения при небольших порезах, кровотечения из слизистых оболочек (десневые, носовые, маточные кровотечения и др.).

Как правило, первыми признаками являются депрессия, слабость и одышка. Внешние признаки кровотечения включают мелену, носовые кровотечения, кровавую рвоту (гематемезис), гематурию, кровоточивость десен, интенсивное кровотечение из ран, кровоподтеки. Не всегда эти признаки обнаруживаются сразу. Иногда возникают кровотечения в плевральную и брюшную полости. Экхимозы могут быть различной локализации, кровоподтеки на коже, на местах пальпации, кровоизлияния в серозные оболочки. Часто наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения (обильная кровавая рвота, мелена), макрогематурия. Острое течение со смертельным исходом наблюдают при мозговых кровоизлияниях.

Дифференциальная диагностика проводится с ДВС-синдромом, врожденным дефицитом факторов свертывания, болезнью Вилленбранда, синдромами повышенной вязкости, тромбоцитопениями и, тромбоцитопатиями, эрлихиозом собак. Определяется профиль образования сгустка (протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, продукты деградации фибрина, количество тромбоцитов), факторы свертывания, время кровотечения из слизистой оболочки, активированное время свертывания, серологические пробы. Очень важное значение имеет сбор анамнеза и выявление источника отравления. Подтверждает диагноз и реакция на введение в течение 24 ч витамина K.

Наиболее характерным является увеличение протромбинового времени плазмы. Увеличивается время свертывания крови, активированное парциальное тромбопластиновое время, гепариновое время, нарушаются АКТ, тест генерации тромбопластина. Отмечают увеличение времени ретракции и образования сгустка. Наблюдают сильную анемию, лейкоцитоз со сдвигом влево, уровень фибриногена и количество тромбоцитов остаются в пределах нормы. Постановка окончательного диагноза облегчается после выявления в организме родентицида.

 

Лечение. Необходимо назначить специфический антагонист — К₁ (филлохинон) как перорально, так и парентерально (п/к). Препарат не вводят внутривенно из-за опасности возникновения анафилаксии. При внутривенном введении рекомендуется предварительно ввести водорастворимый преднизолон (30-50 мг одному животному). Доза зависит от типа родентицида (первого или второго поколения). При отравлении веществами второго поколения лечебная доза в 5-25 раз выше, чем при отравлении веществами первого поколения. Максимальная концентрация витамина К₁ внутривенно составляет до 5-10 мг/кг. Всасываемость витамина К при приеме внутрь значительно улучшается (примерно в 4-5 раз) при одновременном поедании жирной пищи. Начальное внутримышечное введение может привести к возникновению угрожающего жизни кровотечения и гематомам, поэтому данный путь введения не используется. У животных, находящихся в состоянии гиповолемии, всасывание введенного подкожно витамина К происходит плохо, тем не менее этот путь введения используется чаще, чем внутривенный. При отравлении варфаринсодержащим препаратом первоначально вводят подкожно нагрузочную дозу 0,25-2,5 мг/кг 2 раза в день, затем внутрь в течение 4-6 дней. Нагрузочные дозы равны дозам для приема внутрь. При поражении родентицидами второго поколения подкожно вводят дозу 2,5-5 мг/кг, а затем переходят на прием препарата внутрь в течение 4-6-8 недель. Использование таких высоких доз и длительности лечения обязательно. Большинство случаев неудачного лечения отравлений родентицидами второго поколения связаны с применением низких доз витамина и несоблюдением требуемой длительности терапии. Витамин К не влияет на метаболизм и выведение яда из организма, поэтому лечение продолжают пока в пробах, взятых у животного, не перестанет выявляться токсическое вещество. Применение витамина К₃ (менадион) не оказывает действия.

Если возникает необходимость в устранении острого кровотечения, проводят инфузии свежей или свежезамороженной плазмы, содержащей факторы II, VII, IX и X. Инфузии повторяют каждые 6 ч. При сопутствующей анемии вводят цельную кровь в дозе 10-20 мл/кг, эритроцитарную массу и свежезамороженную плазму.

Обязательно проводится стандартный курс терапии витамином K₁, по завершении которого через 2-3 дня определяют протромбиновое время. Некоторые специалисты считают, что данный тест не в полной мере отражает среднюю степень уменьшения содержания фактора VII (этот фактор имеет самый короткий период полусуществования), и рекомендуют использовать более чувствительные тесты. У собак при активном кровотечении, вызванном родентицидом, лечение рекомендуется проводить не менее 4-6 нед. Аналогичных сроков придерживаются и в случае, когда неизвестно количество и тип попавшего в организм яда. Считается, что после отравления антикоагулянтными родентицидами у животных повышается чувствительность к этому классу препаратов, поэтому владельцу надо рекомендовать применять для уничтожения грызунов какие-нибудь другие средства.

Для потенцирования действия викасола можно назначать преднизолон в средних дозах.

В редких случаях при назначении антагонистов антикоагулянтов всегда существует опасность гиперкоагуляции и развития тромбоэмболических осложнений. В связи с этим после прекращения кровотечения следует контролировать время свертывания крови и, при необходимости, повторно назначить антикоагулянты в меньших дозах под строгим контролем коагулограммы.

 

Таблица 3.