Базисные противовоспалительные препараты (БПВП)

 

БПВП (disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)) составляют основу медикаментозного лечения РА. При постановке диагноза РА и при отсутствии противопоказаний эти препараты должны быть назначены всем пациентам как можно раньше (в пределах 3 месяцев от развития первых симптомов заболевания). Промедление с назначением БПВП является врачебной ошибкой, так как раннее начало базисной терапии значительно тормозит прогрессирование деструкции суставов и создает предпосылки для достижения ремиссии у пациентов с РА. Напротив, начало терапии БПВП через 3 и более месяцев от начала заболевания ассоциируется со снижением ее эффективности. Необходимо проводить тщательный выбор препарата для базисной терапии и подбор его оптимальной дозы, а также по мере необходимости проводить коррекцию базисной терапии в зависимости от клинического течения РА. При отсутствии противопоказаний и хорошей переносимости базисная терапия проводится пациентам пожизненно. Отмена БПВП, как правило, приводит к обострению суставного синдрома при РА, а также может провоцировать развитие системных проявлений. Лечение БПВП необходимо продолжать при снижении активности воспалительного процесса,

 

а также при ремиссии РА при условии коррекции дозы избранного для базисной терапии лекарственного средства. Несмотря на прием БПВП деструкция суставов у пациентов с РА может прогрессировать.

При назначении БПВП необходимо проводить клинический и лабораторный мониторинг каждого пациента для раннего выявления признаков реализации побочных эффектов проводимого лечения. Женщинам репродуктивного возраста на фоне приема БПВП необходима контрацепция.

 

DMARDs делятся DMARDs на два больших класса: синтетические химические соединения (sDMARDs) и биологические агенты (bDMARDs). В настоящее время предложена новая номенклатура болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов.

 

Болезнь-модифицирующие препараты (DMARDs)

 

 

Синтетические		Биологические
Традиционные	Таргетные	Оригинальные	Биосимиляры
(csDMARDs)	(tsDMARDs)	(boDMARDs)	(bsDMARDs)

 

Термин традиционные болезнь-модифицирующие средства включают такие химические агенты как метотрексат, сульфасалазин и лефлюномид. Тофацитиниб, новый болезнь-модифицирующий препарат, специфически действующий в отношении внутриклеточных тирозиновых киназ, которые передают цитокин-опосредованные сигналы через JAK-STAT механизм (janus kinases JAKs), представляет собой таргетированный (имеющий определенную мишень для своего действия) синтетичский болезнь-модифицирующий препарат (tsDMARDs). Пять доступных в настоящее время блокаторов ФНО-альфа (адалимумаб, цертолизумаба пэгол, этанерцепт, голимумаб и инфликсимаб); блокатор костимуляции Т-лимфоцитов, абатацепт; анти-В клеточный агент, ритуксимаб; моноклональные антитела, блокирующие рецепторы ИЛ-6, тоцилизумаб; а также ингибитор ИЛ-1, анакинра относятся к биологическим оригинальным препаратам (boDMARDs).

 

 

• Ингибиторы цитокинов

 

ФНО-альфа: инфликсимаб (Remicade) адалимумаб (Humira)

 

цертолизумаба пэгол (Cimzia) этанерцепт (Enbrel) голимумаб (Simponi)

 

ИЛ-1: анакинра (Kineret)

 

ИЛ-6: тоцилизумаб (RoActemra)

 

• Направленные на Т-клетки

 

абатацепт (Orencia)

 

• Направленные на В- клетки ритуксимаб (Mabthera)

 

 

Биосимиляры, в частности, Фламмэгис, обозначаются bsDMARDs. Синтетические БПВП

 

По эффективности, переносимости и стоимости препаратами выбора для лечения РА являются метотрексат, сульфасалазин и лефлуномид.

 

Метотрексат является«золотым стандартом»лечения РА.Препаратотносится к группе антиметаболитов, ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в превращении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, которая необходима для синтеза нуклеотидов. Тем самым метотрексат обеспечивает торможение синтеза, репарации ДНК и клеточного митоза. Это приводит к угнетению пролиферации Т - и В-лимфоцитов, подавлению синтеза антител и образования иммунных комплексов. В низких дозах метотрексат способствует уменьшению продукции аденозина в очагах воспаления. Так же этот препарат подавляет секрецию цитокинов, угнетает активность металлопротеиназ, что препятствует деструктивным процессам. Начальная доза метотрексата 7,5 мг

 

в неделю внутрь (каждую неделю в течение 2-х последовательных дней в 3-4 приема с интервалом в 12 часов). При плохой переносимости приема метотрексата внутрь за счет диспепсических явлений возможно его введение

в той же дозе парентерально (внутримышечно или внутривенно). После первичного назначения метотрексата оценка эффективности его применения проводится через 6-8 недель, при необходимости доза повышается на 2,5-5 мг. Повторную оценку эффективности терапии проводят через 4-6 недель. Наращивание дозы прекращается при достижении 20-25 мг в неделю или при развитии побочных эффектов. На фоне терапии метотрексатом необходимо назначать фолиевую кислоту (5 мг в неделю через 24 часа после приема последней дозы метотрексата или по 1 мг в день 5 дней в неделю, исключая дни приема метотрексата).

 

Основными побочными эффектами метотрексата являются:

 

1. аллергические реакции (крапивница, анафилаксия);

 

2. изменения со стороны ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из них, язвенный стоматит, гингивит, глоссит, знтерит);

3. изменения со стороны нервной системы (спутанность сознания, судороги, кома, миелопатия, раздражительность, сонливость, атаксия);

 

4. патология мочевыделительной системы (цистит, нефропатия, почечная недостаточность);

 

5. изменения со стороны репродуктивной системы (дисменорея, бесплодие, выкидыши, уродства плода);

 

6. изменения кожных покровов (разнообразные сыпи, алопеция, депигментаця или гиперпигментация);

 

7. патология кроветворения (гемоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, макроцитоз);

 

8. повышение восприимчивости к инфекционным заболеваниям. Сульфасалазин, как правило,назначают при невысокой активности РА,

 

а также в случае непереносимости метотрексата. Механизм его базисного эффекта при РА до конца не изучен, этот препарат подавляет активность липооксигеназы, циклооксигеназы и простагландинов, ингибирует метаболизм и транспорт фолиевой кислоты, индуцирует апоптоз макрофагов, подавляет синтез иммуноглобулинов, обладает антиоксидантной активностью, подавляет синтез матриксных металлопротеиназ, блокирует синтез ДНК в лимфоцитах, подавляет экспрессию ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-8, ингибирует ядерный фактор транскрипции В, участвующий в иммунном ответе и воспалении а также оказывает другие эффекты. Обычные дозы сульфасалазина 1500-2000 мг в сутки или 40мг/кг в сутки. В первую неделю от начала лечения назначают 500 мг в сутки, далее проводят еженедельное наращивание дозы по 500 мг, достигая 2000 мг в сутки на 4 неделе (1000 мг 2 раза в день). При отсутствии эффекта от монотерапии в течение 8-12 недель препарат целесообразно комбинировать с другими базисными средствами (метотрексатом, лефлуномидом). Возможность развития побочных эффектов (цитопении, агранулоцитоз, язвенный стоматит, кровоточивость, кожный зуд и др.) требует тщательного мониторинга за больными.

 

Лефлуномид (Арава) обладает антипролиферативным,противовоспалительным и иммунодепрессивным действием. Он ингибирует дегидрооротат дегидрогеназу, тормозит пролиферацию Т-лимфоцитов посредством блокирования синтеза ДНК, ограничивает экспрессию рецепторов к ИЛ-2, синтез провоспалительных медиаторов, индуцированный ФНО - α, в синовиальной жидкости подавляет экспрессию клеточных молекул адгезии и матриксных металлопротеиназ. Лефлуномид по эффективности не уступает метотрексату и сульфасалазину и даже превосходит эти препараты по положительному влиянию на качество жизни пациентов, прежде всего вследствие хорошей переносимости и меньшей частоты развития побочных явлений. Назначается препарат внутрь по 100 мг в сутки первые 3 дня, затем постоянно по 20 мг в сутки. Оценку эффективности проводят через 4-6 недель от начала лечения. Наиболее часто лефлуномид назначается при плохой переносимости метотрексата, возможно применение этого лефлуномида в качестве первого базисного препарата при раннем РА при наличии факторов риска развития побочных эффектов метотрексата.

 

Аминохинолиновые препараты обладают противовоспалительной и

 

умеренной иммунодепрессивной, антиоксидантной, антимикробной, анти-

 

пролиферативной, гиполипидемической и гипогликемической активностью. Эти средства обладают способностью блокировать активность некоторых ферментов, участвующих в развитии воспалительных реакций, стабилизируют лизосомальные мембраны, снижают синтез простагландинов, тормозят продукцию ИЛ-1. Их применяют при низкой активности РА, так как эти средства по эффективности уступают вышеперечисленной базисной терапии. Кроме того, они не оказывают существенного влияния на прогрессирование деструктивных процессов в суставах. Оправдано назначение аминохинолиновых препаратов на период проведения дифференциальной диагностики между недифференцированным артритом и системным заболеванием соединительной ткани. Гидроксихлорохин (плаквенил) назначают по 400 мг в сутки, хлорохин (делагил) по 200 мг в сутки (при заболеваниях печени и почек дозу необходимо уменьшить в 2 раза). Необходимо строго следить за развитием побочных эффектов (прежде всего офтальмологических).

 

Циклоспорин, азатиоприн, D-пеницилламин, циклофосфамид используют только при непереносимости метотрексата, сульфасалазина и лефлуномида. Эти препараты не обладают доказанной эффективностью в отношении влияния на прогрессирование деструкции суставов.

 

Биологические БПВП

 

Биологические препараты объединяют в большую группу лекарственные средства, способные действовать селективно на определенные компоненты воспалительного процесса. Эти препараты способны подавлять

воспалительный процесс посредством супрессии эффектов провоспалительных цитокинов их ингибиторами или специфическими моноклональными антителами или использования моноклональных антител к сигнальным молекулам (адгезинам, интегринам и др.), а также применением цитокинов с противовоспалительной активностью. Наиболее изученным направлением биологической терапии является использование антител к ФНО-α, являющимся при РА ключевым провоспалительным цитокином. В клиническую практику введен препарат Инфликсимаб, представляющий собой химерные моноклональные антитела к ФНО-α. На 25% он состоит из мышиного, а на 75% - из человеческого иммуноглобулина G1. Инфликсимаб блокирует растворимый (мономер и триммер), связанный с рецептором и мембраносвязанный ФНО-альфа, что приводит к активации комплемента и цитолизу клеток воспалительного инфильтрата, усиливает апоптоз активированных Т-лимфоцитов, а также тормозит продукцию таких цитокинов, как ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-1, Ил-8 и интерферон гамма. Этот препарата подавляет экспрессию молекул адгезии (VCAM-1 и Е-селектина), которые

 

активируют клетки сосудистого эндотелия. Инфликсимаб обладает быстрым

 

и значительным противовоспалительным эффектом, назначается в комбинации с метотрексатом, он эффективен как при раннем, так и при продолжительном РА. Инфликсимаб назначается пациентам с высокой активностью РА, рефрактерной к стандартной базисной терапии (метотрексатом, сульфасалазином, лефлуномидом или их комбинацией) в полной терапевтической дозе на протяжении 3 месяцев, а также при наличии противопоказаний к назначению БПВП.

 

Схема назначения препарата: начальная доза 3 мг/кг массы тела внутривенно капельно однократно, затем через 2, 6 и 8 недель, далее каждые 8 недель. Продолжительность инфузии препарата 2 часа. Во время введения инфликсимаба и в первые 2 часа после введения возможно развитие инфузионных реакций, для предотвращения которых вводятся антигистаминные средства и парацетамол. Назначение и введение биологических препаратов должен проводить только врач-ревматолог, имеющий опыт работы с этими лекарственными средствами. Противопоказания для введения инфликсимаба: гиперчувствительность к мышиному белку, застойная сердечная недостаточность, ВИЧ, вирусные гепатиты, септические состояния, туберкулез, хронические инфекционные процессы (пиелонефрит, остеомиелит и др.), злокачественные опухоли, беременность, лактация. Побочные эффекты инфликсимаба:

 

1. аллергические реакции;

 

2. симптомы поражения ЖКТ: тошнота, диарея, боли, нарушение функции печени и др.;

 

3. симптомы поражения ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, депрессия;

 

4. инфекции мочевыводящих путей, пиелонефрит;

 

5. изменение кроветворения: гемоцитопения;

 

6. конъюнктивит, кератоконъюктивит и другие поражения глаз;

 

7. со стороны кожи: нарушения пигментации, алопеция, онихомикоз, экзема, себорея, фурункулез и др.;

 

8. со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей, пневмонии, синусит;

 

9. образование аутоантител, волчаночный синдром, обострение хронических инфекционных заболеваний.

 

Результатом работ, направленных на изменение соотношения человеческого и мышиного компонентов в структуре молекулы лекарственных средств на основе антител к ФНО-альфа явилось создание нового поколения биологических препаратов. Среди них Хумикейд,

 

состоящий на 5% из мышиного и на 95% из человеческого белка, а также Адалимумаб,в котором антитела к ФНО-альфа являются полностьючеловеческими иммуноглобулинами. Адалимумаб связывает растворимый и трансмембранный ФНО-альфа, лизис клеток при этом не происходит.

 

Доказана эффективность лекарственных средств на основе растворимых рецепторов к ФНО-альфа. Среди этих препаратов известен Этанерсепт, представляющий собой рекомбинантный препарат, полученный с помощью генной инженерии – внеклеточный домен рецептора (белок р75) к ФНО-альфа, соединенный с FC-фрагментом человеческого иммуноглобулина. Он связывается с растворимой и трансмембранной формами как ФНО-альфа, так и ФНО-бета (лимфотоксин).

 

Новое поколение лекарственных средств, способных влиять на основные звенья иммунного воспаления при РА, а именно патологическую активацию Т

 

- и В-лимфоцитов, приводящую к синтезу цитокинов, большого количества аутоантител, ревматоидного фактора представляют такие препараты, как абатасепт и ритуксимаб.

 

Абатасепт (CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) Ig),

 

обладает способностью подавлять патологическую активацию Т-лимфоцитов. Комбинированная терапия абатасептом и метотрексатом более эффективна, чем монотерапия метотрексатом, эффективность абатасепта сопоставима с сочетанным применением метотрексата и инфликсимаба, а также этот препарат оказывается эффективным при недостаточном ответе на инфликсимаб.

 

Ритуксимаб представляет собой химерные моноклональные антитела кCD20 антигену В-лимфоцитов. За счет комплемент-зависимой и антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и индукции апоптоза происходит элиминация В-лимфоцитов. Эффективна комбинированная терапии ритуксимабом и метотрексатом.

 

Важным направлением фармакотерапии РА является комбинированный прием базисных препаратов. Комбинированная терапия проводится в расчете на синергетические эффекты разных БПВП, применяемых совместно.

Существуют 3 варианта комбинированной терапии:

 

1. монотерапия с последующим назначением другого БПВП при неудовлетворительной эффективности первоначального лечения и сохранении высокой активности болезни (step-up);

2. стартовая комбинированная терапия с последующим переходом на монотерапию после подавления активности заболевания (step-down);

 

3. комбинированная терапия в течение всего периода болезни.

 

 

Основываясь на широком потенциале терапевтических возможностей болезнь-модифицирующих препаратов, принимая во внимание информацию об их эффективности и безопасности, используя данные пяти систематических литературных обзоров, были разработаны новые рекомендации по лечению РА 2013 года. Рекомендации EULAR используются как основа для создания национальных и региональных рекомендаций в разных странах мира.

 

Рекомендации EULAR 2013 года: