Противорецидивная терапия после хирургического лечения БК

Даже при полном удалении всех макроскопически измененных отделов кишечника, хирургическое вмешательство не приводит к полному исцелению: в течение 5 лет клинически значимый рецидив отмечается у 28-45% пациентов, а в течение 10 лет – у 36-61%, что диктует необходимость продолжения противорецидивной терапии после операции по поводу БК [xciii]^,[xciv]. К факторам, достоверно повышающим риск послеоперационного рецидива, относятся: курение, две и более резекции кишки в анамнезе, протяженные резекции тонкой кишки в анамнезе (>50 см), перианальные поражения, пенетрирующий фенотип[xcv].

В зависимости от сочетания факторов риска, а также от эффективности ранее проводившейся противорецидивной терапии пациенты после операции должны быть стратифицированы на группы с различным риском послеоперационного рецидива. В группе низкого риска рецидива БК целесообразно назначение месалазина (4 г) или сульфасалазина (4 г). Пациенты из группы промежуточного риска являются кандидатами на проведение терапии азатиоприном (2,5 мг/кг/сут) или 6-меркаптопурином (1,5 мг/кг/сут)[xcvi]. Пациентам с высоким риском рецидива целесообразно еще до проведения контрольного эндоскопического исследования начать курс биологической терапии анти-ФНО-препаратами (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол)[xcvii].

Противорецидивную терапию рекомендуется начинать через 2 недели после оперативного вмешательства. Спустя 6-12 месяцев всем оперированным пациентам с БК показано проведение контрольного обследования, в первую очередь, эндоскопического. При невозможности визуализировать зону анастомоза следует констатировать наличие или отсутствие рецидива, основываясь на сочетании данных рентгенологического обследования (как правило, КТ) и неинвазивных маркеров воспаления – С-реактивного белка, фекального кальпротектина и др.

Таблица 5.5. Шкала эндоскопической активности послеоперационного рецидива болезни Крона по Rutgeerts[xcviii]

Оценка	Определение
i0	Нет признаков воспаления
i1	≤5 афтозных язв
i2	>5 афтозных язв с нормальной слизистой оболочкой между ними или протяженные участки здоровой слизистой оболочки между более выраженными изъязвлениями или поражения, ограниченные подвздошно-толстокишечным анастомозом.
i3	Диффузный афтозный илеит с диффузно воспаленной слизистой оболочкой
i4	Диффузное воспаление с крупными язвами, «булыжной мостовой» и/или сужением просвета.

 

При отсутствии признаков воспаления или обнаружении минимальных (i1 по шкале Rutgeerts) воспалительных изменений проводимая терапия должна быть продолжена. Наличие более выраженных воспалительных изменений (i2-i4) указывает на неэффективность проводимой терапии и должно служить показанием к усилению терапии: подключению иммуносупрессоров у пациентов, ранее их не получавших или к проведению биологической терапии адалимумабом[xcix] или инфликсимабом[c] у пациентов, находящихся на поддерживающей терапии азатиоприном/6-меркаптопурином. В дальнейшем, вне зависимости от характера течения заболевания и клинической манифестации БК, следует не реже раза в 1-3 года выполнять контрольное эндоскопическое исследование, следуя этому же алгоритму выбора противорецидивного средства (Рисунок 1)[ci].

 

Рисунок 1. Алгоритм профилактики послеоперационного рецидива болезни Крона

Оценка риска послеоперационного рецидива болезни Крона: · Курение · Пенетрирующий фенотип · Перианальные поражения · Две и более резекции кишки в анамнезе · Резекция протяженного сегмента тонкой кишки в анамнезе (>50 см)
¯	¯	¯
Низкий риск	Средний риск	Высокий риск
¯	¯	¯
Месалазин или воздержаться от терапии	АЗА или 6-МП в сочетании с метронидазолом	Инфликсимаб / Адалимумаб
¯¯¯
Контрольное эндоскопическое обследование через 6-12 месяцев
¯	¯	¯
Нет рецидива ® ®Колоноскопия через 1-3 года	Нет рецидива ® ®Колоноскопия через 1-3 года	Нет рецидива ® ®Колоноскопия через 1-3 года
Рецидив ® ®АЗА/6-МП или инфликсимаб/адалимумаб	Рецидив ® ®АЗА/6-МП или инфликсимаб/адалимумаб	Рецидив ® ®смена биологического препарата или оптимизация дозы инфликсимаба/адалимумаба

 

ПРОГНОЗ

Болезнь Крона характеризуется прогрессирующим поражением кишечника. На момент установления диагноза осложнения (стриктуры, свищи) обнаруживаются лишь у 10-20% больных, в то время как в течение 10 лет подобные осложнения развиваются у >90% пациентов. В течение 10 лет хирургическое вмешательство в связи с осложнениями и/или неэффективностью консервативной терапии выполняется у половины пациентов с БК, а у 35-60% в течение 10 лет после операции развивается рецидив заболевания. Гормональная зависимость при БК в течение 10 лет хотя бы раз констатируется у 30% больных[cii].

Прогностически неблагоприятными факторами при БК являются курение, дебют заболевания в детском возрасте, перианальные поражения, пенетрирующий фенотип заболевания и распространенное поражение тонкой кишки.

 

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

[i] Гастроэнтерология. Национальное руководство / Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. ГЭОТАР Медиа, 2008. – 754 c.

[ii] Gert Van Assche, Axel Dignass, Julian Panes et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Definitions and diagnosis. Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 7–27

[iii] OCEBM Levels of Evidence Working Group. "The Oxford 2011 Levels of Evidence". Oxford Centre for Evidence-Based Medicine.

[iv] Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. Миклош, 2008.

[v] Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, Lochs H, Löfberg R, Modigliani R, et al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn's disease. Gastroenterology 2002;122:512–30

[vi] Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN, Brant SR, et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol 2005;19(Suppl A): 5–36

[vii] Cosnes J, Cattan S, Blain A, Beaugerie L, Carbonnel F, Parc R,et al. Long-term evolution of disease behavior of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244–50

[viii] Белоусова Е.А. Рекомендации по диагностике и лечению болезни Крона. Фарматека. 2009. № 13. С. 38-44.

[ix] Best WR, Becktel JM, Singleton JW, Kern F Jr. Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's Disease Study. Gastroenterology. 1976 Mar;70(3):439-44.

[x] Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю. О проблеме системных проявлений воспалительных заболеваний кишечника. Фарматека. 2011. № 15. С. 44-49

[xi] Horsthuis K, Bipat S, Bennink RJ, Stoker J. Inflammatory bowel disease diagnosed with US, MR, scintigraphy, and CT: metaanalysis of prospective studies. Radiology 2008;247(1):64–79.

[xii] Чашкова Е.Ю., Владимирова А.А., Неустроев В.Г. и др. Воспалительные заболевания толстой кишки - аспекты диагностики. Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. 2011. № 4-2. С. 209-221

[xiii] Воробьев Г.И., Орлова Л.П., Самсонова Т.В., Капуллер Л.Л., Михайлова Т.Л., Халиф И.Л. Возможности ультразвукового исследования в диагностике болезни крона. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2010. № 1. С. 29-36.

[xiv] Issa M, Ananthakrishnan AN, Binion DG. Clostridium difficile and inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2008; 14:1432-42

[xv] Nguyen GC, Kaplan GG, Harris ML et al. A national survey of the prevalence and impact of Clostridium difficile infection among hospitalized inflammatory bowel disease patients. Am J Gastroenterol. 2008; 103: 1443-50

[xvi] Cheifetz AS, Kornbluth AA, Legnani P et al. the risk of retention of the capsule endoscope in patients with known or suspected Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 2218-22

[xvii] Spada C, Riccioni ME, Costamagna G. Patients with known small bowel stricture or with symptoms of small bowel obstruction secondary to Crohn’s disease should not perform video capsule endoscopy without previously tested for small bowel patency. Am J Gastroenterol. 2007; 102:1542-3

[xviii] Spada C, Shah SK, Riccioni ME et al. Video capsule endoscopy in patients with known or suspected small bowel stricture previously tested with the dissolving patency capsule. J Clin Gastroenterol. 2007; 42:576-82.

[xix] Lennard-Jones JE. Classification of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol Suppl. 1989;170:2-6.

[xx] Тертычный АС, Андреев АИ, Гебоэс К. Современные подходы к морфологической диагностике воспалительных заболеваний кишечника на материале эндоскопических биопсий. Архив патологии. 2011; Т.73; №1: 40-47

[xxi] American Gastroenterological Association medical position statement: guidelines for the evaluation and management of chronic diarrhea. Gastroenterology 1999;116(6):1461–3

[xxii] Корнеева О.И., Ивашкин В.Т. Антибиотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. Т. 17. № 3. С. 65-71.

[xxiii] Голованчикова В.М., Шифрин О.С., Ивашкин В.Т. Современные подходы к лечению хронических воспалительных заболеваний кишечника. Рос. мед. вести. 2009. Т. 14, № 3. С. 29–37

[xxiv] Gert Van Assche, Axel Dignass, Julian Panes et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management. Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 28–58

[xxv] Carter MJ, Lobo AJ, Travis SP. IBD Section, British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2004;53(Suppl 5):V1–V16.

[xxvi] Simms L, Steinhart AH. Budesonide for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002913.

[xxvii] Tay GS, Binion DG, Eastwood D, Otterson MF. Multivariate analysis suggests improved perioperative outcome in Crohn's disease patients receiving immunomodulator therapy after segmental resection and/or strictureplasty. Surgery 2003;34:565–72 discussion 572-3.97

[xxviii] Steinhart AH, Ewe K, Griffiths AM, Modigliani R, Thomsen OO. Corticosteroids for maintaining remission of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003(4):CD000301.

[xxix] Otley AR, Steinhart AH. Budesonide for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2008;3:CD000296.

[xxx] Tromm A, Bunganic I, Tomsova E, et al. Double-blind, doubledummy, randomised, multicentre study to compare the efficacy and safety of oral budesonide (9 mg) and oral mesalazine (4.5 g) in moderately active Crohn's disease patients. Gastroenterology 2009;139(Suppl1):391

[xxxi] Hanauer SB, Stromberg U. Oral Pentasa in the treatment of active Crohn’s disease: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2:379-88.

[xxxii] Camma C, Giunta M, Rosselli M, Cottone M. Mesalamine in the maintenance treatment of Crohn's disease: a meta-analysis adjusted for confounding variables. Gastroenterology 1997;113:1465–73

[xxxiii] Benchimol EI, Seow CH, Steinhart AH, Griffiths AM. Traditional corticosteroids for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2008;2:CD006792

[xxxiv] Ho GT, Chiam P, Drummond H, Loane J, Arnott ID, Satsangi J. The efficacy of corticosteroid therapy in inflammatory bowel disease: analysis of a 5-year UK inception cohort. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:319–30

[xxxv] Lémann M, Mary JY, Duclos B, et al. Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent Crohn's disease patients: a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006;130:1054–61

[xxxvi] Sandborn W, Sutherland L, Pearson D, et al. Azathioprine or 6-mercaptopurine for inducing remission of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2000(2):CD000545

[xxxvii] Sandborn WJ, Feagan B, Radford-Smith G, et al. CDP571, a humanised monoclonal antibody to tumour necrosis factor

alpha, for moderate to severe Crohn's disease: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Gut 2004;53:1485–93.

[xxxviii] Feagan B, Sandborn WJ, Baker JP, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of CDP571, a humanized monoclonal antibody to tumour necrosis factor-alpha, in patients with corticosteroid-dependent Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:373–84.

[xxxix] D'Haens G., Panaccione R., Gassull M., Hanauer S.B., Herfarth H. Hommes D.W., Kamm M.A., Lofberg R., Quary A., Sands B.,

Sood A., Watermeyer G., Sandborn W.J., Colombel J.F., Travis S.P.L. The London Position Statement of the World Congress of Gastroenterology on biological therapy for IBD with the European Crohn's and Colitis Organisation: when to start, when to stop and what to do in between? Am J Gastroenterol 2010

[xl] Pearson DC, May GR, Fick GR, Sutherland LR. Azathioprine for maintaining remission of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2000(2):CD000067.

[xli] Prefontaine E, Sutherland LR,MacDonald JK, et al. Azathioprine or 6-mercaptopurine formaintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD000067

[xlii] Bresci G, Petrucci A, Banti S. 5-aminosalicylic acid in the prevention of relapses of Crohn's disease in remission: a longterm study. Int J Clin Pharmacol Res 1991;11:200–2

[xliii] Lémann M, Mary JY, Duclos B, et al. Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent Crohn's disease patients: a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006;130:1054–61

[xliv] Ho GT, Chiam P, Drummond H, Loane J, Arnott ID, Satsangi J. The efficacy of corticosteroid therapy in inflammatory bowel disease: analysis of a 5-year UK inception cohort. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:319–30

[xlv] Malchow H, Ewe K, Brandes JW, et al. European co-operative Crohn's disease study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology 1984;86:249–66

[xlvi] Sandborn WJ, Feagan B, Radford-Smith G, et al. CDP571, a humanised monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha, for moderate to severe Crohn's disease: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Gut 2004;53:1485–93.

[xlvii] Feagan B, Sandborn WJ, Baker JP, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of CDP571, a humanized monoclonal antibody to tumour necrosis factor-alpha, in patients with corticosteroid-dependent Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:373–84.

[xlviii] Colombel JF, Rutgeerts P, Reinisch W, et al. SONIC: a randomized, double blind, controlled trial comparing infliximab and infliximab plus azathioprine to azathioprine in patients with Crohn's disease naïve to immunomodulators and biologic therapy. Gut 2008;57 Suppl II:A1

[xlix] Behm BW, Bickston SJ. Tumor necrosis factor-alpha antibody for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD006893.

[l] Pearson DC, May GR, Fick GR, Sutherland LR. Azathioprine for maintaining remission of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2000(2):CD000067.

[li] Prefontaine E, Sutherland LR,MacDonald JK, et al. Azathioprine or 6-mercaptopurine formaintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD000067

[lii] Khan KJ, Ullman TA, Ford AC, Abreu MT, Abadir A, Abadir A, et al. Antibiotic therapy in inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106:661–73.

[liii] Ohkusa T, Kato K, Terao S, Chiba T, Mabe K, Murakami K, et al. Newly developed antibiotic combination therapy for ulcerative colitis: a double-blind placebo-controlled multicenter trial. Am J Gastroenterol 2010;105:1820–9.

[liv] Khan KJ, Ullman TA, Ford AC et al. Antibiotic therapy in inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2011; 106:661-73

[lv] Alfadhli AA, McDonald JW, Feagan BG. Methotrexate for induction of remission in refractory Crohn's disease (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2003(1):CD003459

[lvi] Candy S, Wright J, Gerber M, et al. A controlled double blind study of azathioprine in the management of Crohn's disease. Gut 1995;37:674-9

[lvii] D'Haens G, Baert F, van Assche G, et al. Belgian Inflammatory Bowel Disease Research Group; North-Holland Gut Club. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn's disease: an open randomised trial. Lancet 2008;371:660–7

[lviii] Scand J Gastroenterol Suppl. 1998;225:92-9. Azathioprine: state of the art in inflammatory bowel disease. Sandborn WJ.

[lix] Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004;126:402–13.

[lx] Colombel JF, Rutgeerts P, Reinisch W, et al. SONIC: a randomized, double blind, controlled trial comparing infliximab and infliximab plus azathioprine to azathioprine in patients with Crohn's disease naïve to immunomodulators and biologic therapy. Gut 2008;57 Suppl II:A1.

[lxi] Rahier, J.F., et al., European evidence-based Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis, 2009. 3 (2): p. 47-91

[lxii] Strong SA, Koltun WA, Hyman NH, Buie WD, Standards Practice Task Force of the American Society of Colon and Rectal Surgeons. Practice parameters for the surgical management of Crohn’s disease. Dis Colon Rectum. 2007;50:1735–46.

[lxiii] Справочник по колопроктологии под редакцией проф. Ю.А. Шелыгина, проф Л.А. Благодарного. «Литтерра», 2012. C.460-522.

[lxiv] Хачатурова Э.А., Ерошкина Т.Д., Блинова О.В., и др. Коррекция нарушений метаболизма в раннем послеоперационном периоде при тяжелых формах неспецифического язвенного колита и болезни Крона. // «Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», 2003, т. 8, № 4, с.63-68.

[lxv] Korzenik JR. Massive lower gastrointestinal hemorrhage in Crohn’s disease. Curr Treat Options Gastroenterol. 2000;3:211–6.

[lxvi] Bundred NJ, Dixon JM, Lumsden AB, Gilmour HM, Davies GC. Free perforation in Crohn’s colitis. A ten-year review. Dis Colon Rectum. 1985;28:35–7.

[lxvii] Werbin N, Haddad R, Greenberg R, Karin E, Skornick Y. Free perforation in Crohn’s disease. Isr Med Assoc J. 2003;5:175–7.

[lxviii] Papi C, Festa V, Fagnani C, Stazi A, Antonelli G, Moretti A, et al. Evolution of clinical behaviour in Crohn’s disease: predictive factors of penetrating complications. Dig Liver Dis. 2005;37:247–53.

[lxix] Poggioli G, Stocchi L, Laureti S, Selleri S, Marra C, Magalotti C, et al. Conservative surgical management of terminal ileitis: side-to-side enterocolic anastomosis. Dis Colon Rectum. 1997;40:234–7.

[lxx] Melton GB, Fazio VW, Kiran RP, He J, Lavery IC, Shen B, et al. Long-term outcomes with ileal pouch-anal anastomosis and Crohn’s disease: pouch retention and implications of delayed diagnosis. Ann Surg. 2008;248:608–16.

[lxxi] Варданян А.В., Кашников В.Н., Болихов К.В., Халиф И.Л. Лапароскопическая илеостомия при болезни Крона. Журнал «Колопроктология», 2011, №3 (37), с. 20-23.

[lxxii] Воробьев Г.И., Болихов К.В., Варданян А.В. Место лапароскопической илеостомии в лечении болезни Крона толстой кишки (обзор литературы). Колопроктология, 2009, №3 (29), с. 52-58.

[lxxiii] Sagar PM, Dozois RR, Wolff BG. Long-term results of ileal pouch-anal anastomosis in patients with Crohn’s disease. Dis Colon Rectum. 1996;39:893–8.

[lxxiv] Simillis C, Purkayastha S, Yamamoto T, Strong SA, Darzi AW, Tekkis PP. A meta-analysis comparing conventional end-to-end anastomosis vs. other anastomotic configurations after resection in Crohn's disease. Dis Colon Rectum 2007;50(10):1674–87

[lxxv] Stocchi L, Milsom JW, Fazio VW. Long-term outcomes of laparoscopic versus open ileocolic resection for Crohn’s disease: follow-up of a prospective randomized trial. Surgery. 2008;144:622–7.

[lxxvi] Tekkis PP, Purkayastha S, Lanitis S, Athanasiou T, Heriot AG, Orchard TR, et al. A comparison of segmental vs. subtotal/total colectomy for colonic Crohn’s disease: a meta-analysis. Colorectal Dis. 2006;8:82–90.

[lxxvii] Vorobiev G.I., Bolikhov K.V., Romanov R.I., Vardanyan A.V., Laparoscopic ileostomy as the stage of surgical treatment complicated Crohn’s disease of the colon. Proktologia, 2008, 9, р. 145.

[lxxviii] Byrne CM, Solomon MJ, Young JM, Selby W, Harrison JD. Patient preferences between surgical and medical treatment in Crohn’s disease. Dis Colon Rectum. 2007;50:586–97.

[lxxix] Воробьев Г.И., Михайлова Т.Л., Болихов К.В., Варданян А.В. Эффективность илеостомии в лечении пациентов с тяжелой формой болезни Крона толстой кишки. Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы гастроэнтерологии» (Василенковские чтения). М., 2010, с. 34.

[lxxx] Tichansky D, Cagir B, Yoo E, Marcus SM, Fry RD. Strictureplasty for Crohn’s disease: meta-analysis. Dis Colon Rectum. 2000;43:911–9.

[lxxxi] Reese GE, Purkayastha S, Tilney HS, von Roon A, Yamamoto T, Tekkis PP. Strictureplasty vs. resection in small bowel Crohn’s disease: an evaluation of short-term outcomes and recurrence. Colorectal Dis. 2007;9:686–94.

[lxxxii] Yamamoto T, Fazio VW, Tekkis PP. Safety and efficacy of strictureplasty for Crohn’s disease: a systematic review and meta-analysis. Dis Colon Rectum. 2007;50:1968–86.

[lxxxiii] Caprilli R, Gassull MA, Escher JC, et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: special situations. Gut. 2006;55 Suppl 1:i36–58.

[lxxxiv] Dietz DW, Laureti S, Strong SA, Hull TL, Church J, Remzi FH, et al. Safety and longterm efficacy of strictureplasty in 314 patients with obstructing small bowel Crohn’s disease. J Am Coll Surg. 2001;192:330–7.

[lxxxv] Щукина О.Б. Перианальная болезнь Крона: диагностика и медикаментозная терапия. Фарматека. 2008. № 13. С. 22-30

[lxxxvi] Keighley MR, Allan RN. Current status and influence of operation on perianal Crohn's disease. Int J Colorectal Dis 1986;1:104–7

[lxxxvii] Tang LY, Rawsthorne P, Bernstein CN. Are perineal and luminal fistulas associated in Crohn's disease? A population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1130–4

[lxxxviii] Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л, Кашников В.Н., Болихов К.В., Варданян А.В. Илеостомия в лечении болезни Крона толстой кишки с перианальными поражениями. «Колопроктология», 2011, №3 (37), с. 133.

[lxxxix] Vardanyan A.V., Khalif I.L., Kashnicov V.N., Mikhailova T.L., Bolikhov K.V. Ileostomy effectiveness in the treatment of the patients with the severe form of perianal Crohn’s disease. Falk Symposium 179, September 30 – October 1, 2011. Brussel, Belgium, р.56.

[xc] Prantera C, Zannoni F, Scribano ML, et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn's disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996;91:328–32

[xci] van Dongen LM, Lubbers EJC. Perianal fistulas in patients with Crohn’s disease. Arch Surg. 1986;121:1187–90.

[xcii] Yamamoto T, Allan RN, Keighley MR. Effect of fecal diversion alone on perianal Crohn’s disease. World J Surg. 2000;24:1258–62.

[xciii] Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, Beyls J, Kerremans R, Hiele M. Predictability of the postoperative course of Crohn's disease. Gastroenterology 1990;99:956–63

[xciv] Loftus Jr EV. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: Incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology 2004;126(6):1504–17

[xcv] Головенко А.О., Халиф И.Л., Головенко О.В. Профилактика послеоперационных рецидивов болезни Крона. Колопроктология. 2012. № 4. С. 40-48.

[xcvi] Peyrin-Biroulet, L., et al., Azathioprine and 6-mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in Crohn's disease: a meta-analysis. Am J Gastroenterol, 2009. 104(8): p. 2089-96.

[xcvii] Regueiro M, Schraut W, Baidoo L, Kip KE, Sepulveda AR, Pesci M, et al. Infliximab prevents Crohn’s disease recurrence after ileal resection. Gastroenterology. 2009;136:441–50.

[xcviii] Terdiman, J.P., Prevention of postoperative recurrence in Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008. 6(6): p. 616-20

[xcix] Papamichael, K., et al., Adalimumab for the prevention and/or treatment of post-operative recurrence of Crohn's disease: a prospective, two-year, single center, pilot study. J Crohns Colitis, 2012. 6 (9): p. 924-31

[c] Regueiro, M., et al., Infliximab prevents Crohn's disease recurrence after ileal resection. Gastroenterology, 2009. 136(2): p. 441-50 e1; quiz 716

[ci] Loly C, Belaiche J, Louis E. Predictors of severe Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 2008;43:948–54.

[cii] Froslie KF, Jahnsen J, Moum BA, VatnMH. Group I.Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology 2007;133:412–22