Т.4.8.2.2. Препараты инсулина

Большой выбор препаратов инсулина с различными фармакокинетическими характеристиками и пероральных сахароснижающих препаратов с разными механизмами действия позволяет проводить индивидуализированную коррекцию обменных процессов при любом типе сахарного диабета. При назначении препаратов учитывают степень компенсации углеводного и жирового обмена, наличие абсолютных и относительных противопоказаний к назначению отдельных групп сахароснижающих средств.

Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей, включающих 51 аминокислотный остаток. А-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь - 30 аминокислот. А и В цепи соединены двумя бисульфидными мостиками, третий бисульфидный мостик формирует третичную структуру цепи А. Инсулин - анаболический гормон, влияющий на ассимиляцию углеводов, белков.

Классификация

Различают четыре генерации инсулинов.

• К первой генерации относят препараты инсулина из свиной и говяжьей поджелудочной железы в произвольных соотношениях с содержанием неинсулиновых примесей до 20%.

• Вторую генерацию составляют препараты, содержащие примеси до 0,5% (монопиковые инсулины).

• К третьей генерации относят препараты, полностью очищенные от проинсулина, глюкагона, С-пептида, соматостатина, панкреатического полипептида (монокомпонентные инсулины).

• Инсулины четвёртой генерации получают при помощи генной инженерии.

Все инсулины подразделяют по длительности эффекта.

Инсулин стимулирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны и активацию гексокиназы, благодаря чему глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат, активирует гликогенсинтетазу, в результате чего стимулируется синтез гликогена, подавляет действие гормонов гипофиза и активацию надпочечников. Под воздействием инсулина происходит также синтез белков и жирных кислот.

Инсулин метаболизируется почти во всех тканях организма, но большая его часть - в печени, почках, поджелудочной железе и плаценте. Наиболее важный фермент, разрушающий инсулин, - глютатион-инсулин-трансгидрогеназа. Период полураспада инсулина составляет около 5 мин.

Показания к применению

• Сахарный диабет 1-го типа (инсулинзависимый).

• Состояние прекомы или комы, осложнившее течение сахарного диабета (кетоацидотическая, лактатацидемическая, гиперосмолярная комы).

• Ювенильный сахарный диабет.

• Сахарный диабет 2-го типа (во время беременности и лактации, при неэффективности лечения пероральными сахароснижающими препаратами, интеркуррентных тяжёлых заболеваниях, операциях, наличии противопоказаний к приёму пероральных сахароснижающих препаратов).

Режим дозирования

Режим приёма препарата подбирают индивидуально с учётом суточного профиля гликемии и глюкозурии. Отимальную дозу и режим введения препаратов инсулина подбирают с целью не только компенсировать углеводный обмен, но и устранить другие нарушения метаболизма. Дозу инсулина необходимо корректировать при изменении режима питания и физической активности, инфекционных заболеваниях, хирургических операциях, выраженном нарушении функции почек, беременности и лактации.

Побочные эффекты

Анафилактический шок, гипогликемия, липодистрофии.

Гипогликемию необходимо немедленно купировать приёмом легко усвояемых углеводов. При развитии гипогликемической комы необходимо немедленно ввести 60-80 мл 40% раствора глюкозы. Для лечения липодистрофии в поражённую область вводят препараты свиного инсулина.

Пероральные сахароснижающие препараты применяют для лечения инсулинонезависимого сахарного диабета, который не удаётся компенсировать диетическим питанием. Их подразделяют на несколько подгрупп:

• препараты сульфонилмочевины; • бигуаниды; • гликомодуляторы;

• препараты, уменьшающие резистентность тканей к инсулину; • глиниды.

Препараты сульфонилмочевины

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Препараты сульфонилмочевины:

• повышают чувствительность рецепторов тканей к инсулину;

• увеличивают инкрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы при повышении концентрации глюкозы крови;

• усиливают поглощение глюкозы клетками мышечной ткани и печени;

• тормозят липолиз в жировой ткани и глюконеогенез в печени;

• ингибируют инкрецию глюкагона.

Препараты сульфонилмочевины подразделяют на две генерации. К первой относят толбутамид, карбутамид*, толазамид *. Ко второй (препараты созданы после 1968 г.) - глибенкламид, гликвидон, хлорпропамид, глипизид, гликлазид. Препараты второй генерации обладают большей фармакодинамической активностью и меньшей токсичностью. Большинство из них обладают умеренным ангиопротективным действием (уменьшают агрегацию тромбоцитов и проницаемость сосудистой стенки) и снижают концентрацию холестерина в крови. Необходимо отметить, что развивающаяся у больных резистентность к препаратам первого и второго поколений перекрёстная.

Толбутамид, карбутамид и толазамид *⁹начинают действовать через 1-1,5 ч после приёма, а максимальный эффект развивается через 4-8 ч. Действуют эти препараты в течение 12 ч. Метаболизируются в печени на 80%, оставшиеся 20% в неизменённом виде экскретируются с мочой.

Хлорпропами д начинает действовать через 3 ч после приёма, а его эффект длится не менее 24 ч. Он обладает антидиуретическим действием. В связи с особенностями метаболизма и экскреции не следует назначать его больным ХПН.

Глипизид начинает снижать концентрацию глюкозы в крови через 10-15 мин, максимальный эффект развивается через 1,5-2 ч, что позволяет связать его приём с ритмом питания. Его назначают за 15- 20 мин до еды и имитируют тем самым физиологический ритм обратной связи (табл. 27-2).

Препараты сульфонилмочевины хорошо абсорбируются из ЖКТ, основные различия фармакокинетических параметров определяются особенностями их элиминации. Толбутамид, карбутамид^* и толазамид ^* полностью карбоксилируются в печени и выделяются с мочой в виде неактивных соединений. Хлорпропамид метаболизируется в печени на 80%, с мочой в неизменённом виде экскретируется 20% (табл. 27-3, 27-4).

Наиболее широко применяют глибенкламид, который обладает пролонгированным действием, в основном метаболизируется в печени и экскретируется с мочой в виде неактивных метаболитов. На его кумуляцию ХПН влияет незначительно.

До 95% метаболитов гликвидона (Т_1/2 составляет 4-5 ч) выводится через ЖКТ и только 5% экскретируется почками. Это позволяет применять его у больных сахарным диабетом с

Препараты производных сульфонилмочевины назначают больным сахарным диабетом 2-го типа в том случае, если соблюдение строгой диеты не приводит к компенсации углеводного обмена. В ряде случаев эти препараты успешно применяют в комбинации с инсулином при обоих типах диабета. Учитывая длительность действия, производные сульфонилмочевины принимают от 1 до 3 раз в сутки за 30-60 мин до еды (см. табл. 27-4).

Больных, получавших инсулин, переводят на лечение препаратами производных сульфонилмочевины в тех случаях, когда инсулинопотребность не сильно превышает возможность β-клеток к его синтезу, а гликемии натощак менее 11 ммоль/л, а после еды не более 14 ммоль/л. Лечение начинают с максимальных доз, постепенно снижая их до поддерживающих состояние компенсации углеводного обмена. Устойчивого клинического эффекта достигают обычно к 5-7 дню, а иногда к 14 от начала приёма препаратов. Дозу начинают снижать с вечернего приёма.

Иногда развивается резистентность к производным сульфонилмочевины I и II поколения. Для профилактики резистентности необходимо периодически менять препараты либо на короткое время назначать инсулин. Считают, что временное назначение инсулина больным сахарным диабетом 2-го типа повышает специфичность связывания инсулина с тканевыми рецепторами, что приводит к усилению эффекта эндогенного инсулина. Это в свою очередь обусловливает восстановление чувствительности к производным сульфонилмочевины.