Хемокины (Хемотаксические молекулы)

Важный класс провоспалительных цитокинов, необходимых для активации нейтрофилов и моноцитов и привлечения этих клеток в очаг воспаления, составляют хемокины (хемотаксические цитокины). Источником этих небольших белков служат эндотелиальные и эпителиальные клетки, фибробласты, нейтрофилы и моноциты. Хемокины действуют через рецепторы, состоящие из семи трансмембранных доменов и сопряженные с G-белками. Рецепторы хемокинов относятся к тому же типу поверхностных рецепторов, что и рецепторы классических хемоаттрактантов - трипептида формилметионил-лейцил-фенилаланина и фрагмента компонента комплемента С5а.

Выделяют два основных класса хемокинов: альфа-хемокины (например, ИЛ-8) и бета-хемокины (например, макрофагальный воспалительный белок 1альфа). Альфа-хемокины опосредуют преимущественно хемотаксис нейтрофилов, бета-хемокины - хемотаксис моноцитов и лимфоцитов. Многие из сигнальных молекул обладают хемотаксическими свойствами, в том числе это C5a, лейкотриен B4 и разнообразные низкомолекулярные цитокины. Эта группа цитокинов получила общее название " хемокины ". Это семейство белков длиной около 100 аминокислот, синтезируемые в различных тканях [ Baggiolini, ea 1998 ]. Хемокины содержат четыре консервативных цистеина, связанных дисульфидными мостиками. В зависимости от того, разделены первые два консервативных цистеина одной аминокислотой или нет, различают два подсемейства хемокинов, СС и СХС [ Moser, ea 1998 ]. Избыточные концентрации хемокинов стимулируют фагоцитоз нейтрофилов, дыхательный взрыв, дегрануляцию, повышение [Са2+], а также синтез белка. Напротив, для стимуляции хемотаксиса достаточны низкие, наномолярные концентрации хемокинов.

Хемотаксическую активность клеток следует отличать от хемокинетической. Хемотаксис - это направленная миграция клеток по градиенту концентрации хемотаксических молекул, а хемокинез - беспорядочное перемещение клеток, которое связано с усилением общей подвижности клеток под действием того или иного медиатора, например, гистамина.

В группу хемокинов входит ряд хемотаксических гепарин-связывающих молекул, которая состоит не менее чем из 25 низкомолекулярных цитокинов, в том числе ИЛ-8 и RANTES. Хемокины высвобождаются в очаге воспаления и могут связываться на поверхности эндотелия. Связанные с поверхностью эндотелия, они могут вызывать повышение авидности интегринов на лейкоцитах в первой фазе миграции (краевого стояния), когда движение лейкоцитов останавливается при участии селектинов.

Большинство хемокинов синтезируется лейкоцитами, однако ИЛ-8 и хемотаксический для макрофагов белок 1 (MCP-1) (macrophage chemotactic protein-1) продуцирует, например, культура клеток эндотелия. При этом синтез ИЛ-8 и MCP-1 усиливается при активации этих клеток цитокинами, способствующими развитию воспаления.

Некоторые хемокины только активируют клетки, другие проявляют в первую очередь хемотаксические свойства, третьи сочетают обе функции. Можно предполагать, что за счет этого разнообразия возможна избирательная регуляция перемещения лейкоцитов как у поверхностного эндотелия, так и в тканях.

Хемотаксической активностью помимо хемокинов обладают и такие молекулы, как C5a и лейкотриен B4. Эти белки вызывают хемотаксис нейтрофилов и макрофагов. Оба эти хемоаттрактанта образуются в очаге воспаления: C5a - в результате активации комплемента, а лейкотриен-B4 - при активации разнообразных клеток, чаще всего макрофагов и тучных клеток.

Кроме того хемотаксис фагоцитов вызывают молекулы, образуемые системой свертывания крови, прежде всего фибриновый пептид B и тромбин.

Клетки, прибывшие первыми в очаг воспаления, способны в результате активации вызвать следующую волну лейкоцитарной миграции. Так активированные моноциты выделяют ИЛ-8, который может вызвать хемотаксис нейтрофилов и базофилов. Подобно этому, активация макрофагов приводит к метаболизированию арахидоновой кислоты с образованием и выделением лейкотриена B4.

Хемотаксические факторы могут стать медиаторами аллергических реакций.

Хемокины являются цитокинами, которые инициируют локальное воспаление в результате вовлечения инфламаторных (воспалительных) клеток в процесс хемотаксиса, а далее в процесс активации их функции.