Д-10. Эволюция и позиционирование ингибиторозащищенных бета-лактамов

М.П.Суворова Первый Московский медицинский университет им. И.М.Сеченова

Продукция грамположительными или грамотрицательными бактериями ферментов – бета-лактамаз, гидролизующих бета-лактамное кольцо, является одним из наиболее актуальных механизмов устойчивости к бета-лактамным антибиотикам. В настоящее время описано более 1000 бета-лактамаз. Выделяют 4 класса бета-лактамаз, причем бета-лактамазы классов А, С и D являются сериновыми, а класса В – металлоэнзимами, так как содержат в активном центре атом цинка. Бета-лактамазы характеризуются субстратным профилем (то есть спектром природной гидролизующей активности бета-лактамов), чувствительностью к ингибиторам бета-лактамаз и локализацией в клетке (хромосомные и плазмидные). Наиболее распространенные бета-лактамазы класса А различаются субстратным профилем и соответственно клиническим значением. Среди них выделяют стафилококковые бета-лактамазы узкого спектра, способные гидролизовать только природные и полусинтетические пенициллины, кроме оксациллина; бета-лактамазы энтеробактерий широкого и расширенного спектра – первые (группы SHV-1, TEM-1,2) гидролизуют цефалоспорины I и, частично, II поколения, вторые (группы CTX-M, SHV-2 и др., TEM-3 и др.) могут гидролизовать все цефалоспориновые антибиотики. Наибольшее значение в настоящее время имеют бета-лактамазы, относящиеся к разным классам, способные гидролизовать карбапенемы, т.е. карбапенемазы. Наиболее клинически важными карбапенемазами являются сериновые карбапенемазы классов А (КРС) и D (OXA) и метало-карбапенемазы класса В (NDM-1, VIM).

Ингибиторы бета-лактамаз были синтезированы в 70-е годы прошлого столетия и представляют собой вещества бета-лактамной структуры (но практически лишенные собственной антимикробной активности), но имеющие большее химическое сродство к бета-лактамазам, чем бета-лактамное кольцо антибиотика. При совместном применении (бета-лактамный антибиотик + ингибитор) ингибитор бета-лактамаз необратимо связывается с бета-лактамазами, то есть работает как суицидный ингибитор, защищая от разрушения бета-лактамное кольцо основного антибиотика. Доступные в клинической практике ингибиторы бета-лактамаз – клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам, активны только в отношении бета-лактамаз класса А, разрабатываемые новые ингибиторы (например, авибактам) проявляют более широкий спектр активности – бета-лактамазы классов А, С и частично D. Три применяемых в клинической практике ингибитора различаются между собой по уровню природной ингибирующей активности, однако эти различия не имеют существенного клинического значения. Наиболее важные клинические различия заключены в том, что сульбактам проявляет собственную активность против ацинетобактерий (Acinetobacter baumanii и Acinetobacte spp.) – важного возбудителя нозокомиальных инфекций.

В зависимости от спектра природной ингибирующей активности ингибитора-бета-лактамаз и бета-лактамного антибиотика (табл.), клинические возможности и позиционирование ингиибторозащищенных бета-лактамов существенно различаются. Ингибиторозащищенные пенициллины (кроме пиперациллин/тазобактама) в основном позиционируются для лечения внебольничных инфекций, а пиперациллин/тазобактам и цефоперазон/сульбактам – для лечения нозокомиальных инфекций с факторами риска P.aeruginosa. Цефтриаксон/сульбактам имеет наиболее широкий потенциальный спектр применения – внебольничные инфекции с факторами риска резистентной флоры и нозокомиальные инфекции вне ОРИТ. Комбинированные препараты, содержащие сульбактам (цефоперазон/сульбактам, цефтриаксон/сульбактам, цефепим/сульбактам) являются средствами 1-й линии терапии нозокомиальных инфекций, вызванных Acinetobacter baumanii.

Таблица. Спектр природной активности ингибиторозащищенных бета-лактамов

Микроорганизмы	Амоксициллин/КК	Тикарциллин/КК	Ампициллин/СБ Амоксициллин/СБ	Цефтриаксон/СБ	Цефоперазон/СБ	Пиперациллин/ТБ	Цефепим/СБ
Streptococcus pneumoniae	++	+	++	++		+	++
Streptococcus spp.	++	+	++	++		+	++
Staphylococcus aureus *	++	+	++	+		+	++
Enterococcus faecalis	++		++			+
Enterococcus faecium
Haemophilus influenzae	+	+	+	++	++	+	++
Escherichia coli	++	++	++	++	++	++	++
Другие Enterobacteriaceae	+/-	+	+/-	++	++	++	++
Acinetobacter baumanii			++	++	++		++
Pseudomons aeruginosa					+	++	++

* Штаммы, чувствительные к метициллины/оксациллину Обозначения: КК – клавулановая кислота; СБ – сульбактам; ТБ – тазобактам; ++ Высокая активность; + Умеренная активность; +/- некоторые бактерии устойчивы; 0 Слабая активность или отсутствует