Регуляция секреции гонадолиберина

Эндокринология

Под ред. НЛавин(а)

М., Практика 1999

Глава 23. Нарушения половой функции у мужчин

Р. Свердлофф, III. Бхасин Физиология половой системы

I. Строение и функции яичек. Яичко содержит как половые, так и эндокринные клетки. Их взаимодействие обеспечивает нормальную половую функцию. А. Эндокринные клетки

1. Клетки Лейдига, или интерстициальные клетки, располагаются в строме яичка вокруг извитых семенных канальцев и секретируют основное количество тестостерона (этот гормон образуется также в коре надпочечников). Тестостерон и его производные регулируют дифференцировку половых органов, половое развитие, сперматогенез и образование спермы и необходимы для поддержания полового влечения, потенции и эякуляции.

2. Клетки Сертоли вместе с половыми клетками образуют стенку извитых семенных канальцев и отделены от клеток Лейдига базальной мембраной. Клетки Сертоли служат опорой для сперматогониев и сперматоцитов и участвуют в эндокринной регуляции сперматогенеза. Основные продукты клеток Сертоли: фактор регрессии мюллеровых протоков (секретируется в эмбриональном периоде), апдрогенсвязывающий белок, активин и ингибин.

Б. Половые клетки. После 22-й недели эмбриогенеза первичные половые клетки дифференцируются в сперматогоиии. Образование сперматозоидов из сперматогониев (сперматогенез) начинается в пубертатном периоде и продолжается непрерывно до глубокой старости. Сперматогенез включает несколько стадий:

1. Размножение сперматогониев путем митоза. При этом образуются сперматоциты I порядка.

2. Сперматоциты I порядка вступают в мейоз. После 1 -го деления мейоза образуются сперматоциты II порядка, а после 2-го деления — сперматиды. Из одного сперматоцита I порядка образуются четыре сперматиды.

3. Сперматиды, не делясь, превращаются в сперматозоиды..... зрелые мужские

половые клетки, содержащие гаплоидный набор хромосом, необходимый для оплодотворения. У здорового мужчины за сутки образуется около 100 млн сперматозоидов.

II. Регуляция функции яичек. В регуляции функции яичек участвуют кора головного мозга, подкорковые структуры, гипоталамус, гипофиз, а также сами эндокринные и половые клетки яичек. Система регуляции включает несколько петель отрицательной обратной связи (см. рис. 23.1).

А. Гипоталамус секретирует гонадолиберин стимулятор секреции ЛГ и ФСГ в аденогитгофизе. Секреция гонадолиберина контролируется множеством нервных и гуморальных сигналов, которые интегрируются гипоталамусом.

1. Секреция и эффекты гонадолиберина. Нейроны гипоталамуса секретируют
гонадолиберин в воротную систему гипофиза не непрерывно, а импульсно. Именно
импульсное воздействие гонадолиберина на гонадотронные клетки стимулирует секрецию
ЛГ и ФСГ. Напротив, непрерывное воздействие гонадолиберина приводит к
десенситизации его рецепторов на гонадотропных клетках и к подавлению секреции ЛГ и
ФСГ.

Регуляция секреции гонадолиберина

а. Вышележащие отделы ЦНС, в том числе кора и лимбическая система, могут как
стимулировать, так и подавлять секрецию.

б. Половые гормоны. Тестостерон, дигидротестостерон и эстрадиол подавляют
секрецию гонадолиберина по принципу отрицательной обратной связи.

в. Медиаторы. Норадреналин стимулирует, а дофамин и эндорфины подавляют секрецию гонадолиберина. Мелатонин регулирует суточный и сезонный ритм секреции гонадолиберина.

Б. Гипофиз

1. ЛГ действует в первую очередь на клетки Лейдига. Связывание ЛГ с мембранными
рецепторами активирует аденилатциклазу. Повышение уровня цАМФ в клетках Лейдига
ускоряет метаболизм холестерина. В результате увеличивается содержание субстратов
стероидогенеза и синтез половых гормонов ускоряется.

2. ФСГ действует преимущественно на клетки Сертоли. Действие ФСГ также опосредуется аденилатциклазой. Накопление цАМФ активирует протеинкиназу А. В результате усиливается синтез белков, в том числе андрогенсвязывающего белка, ингибина, активина, тканевого активатора плазминогена. гамма-глутамилтрансферазы и ингибитора протеинкиназы. Первые три белка секретируются в просвет извитых семенных канальцев и участвуют в сперматогенезе. Роль остальных белков пока не выяснена. ФСГ не влияет на стероидогенез в клетках Лейдига. но стимулирует их дифференцировку и тем самым косвенно усиливает продукцию тестостерона. Кроме того, ФСГ стимулирует созревание сперматид.

3. У взрослых секреция ЛГ и ФСГ так же. как и секреция гонадолиберина, имеет импульсный характер. Соотношение уровней ЛГ и ФСГ в крови зависит от частоты выбросов гонадолиберина. Уровни ЛГ и ФСГ регулируются не только гонадолиберином. По принципу отрицательной обратной связи секреция ЛГ подавляется тестостероном, дигидротестостероном и эстрадиолом, а секреция ФСГ- ингибином.

В. Яички

Тестостерон

а. Метаболизм (см. также рис. 22.1)

1) В митохондриях клеток Лейдига холестерин превращается в прегненолон. В цитозоле из прегненолона образуется тестостерон. Синтез тестостерона включает несколько этапов. Секреция тестостерона контролируется ЛГ и имеет импульсный характер: выбросы тестостерона из клеток Лейдига происходят каждые 60—90 мин. За сутки секретируется около 7 мг тестостерона. Тестостерон инактивируется в печени и выводится главным образом с мочой в виде 17-кетостероидов (андростерона и этиохоланолона).

2) Свободный тестостерон и тестостерон, связанный с сывороточным альбумином, легко проникают в клетки-мишени. Внутри клеток тестостерон может превращаться в дигидротестостерон и эстрадиол. Превращение тестостерона в дигидротестостерон происходит как в яичках, так и вне яичек с участием Зальфа-редуктазы. Основное количество дигидротестостерона (около 300 мкг/сут) образуется в предстательной железе. Физиологическая активность тестостерона и дигидротестостерона различна. Например, дигидротестостерон стимулирует пролиферацию клеток предстательной железы гораздо сильнее, чем тестостерон. Поэтому для лечения гиперплазии и новообразований предстательной железы используют ингибиторы 5альфа-редуктазы. Эстрадиол синтезируется из тестостерона с участием ароматазы. У взрослого мужчины за сутки образуется около 40 мкг эстрадиола, из них 10 мкг- в яичках и 30 мкг — вне яичек.

3) Недавно были открыты новые особенности регуляции метаболизма тестостерона в яичках. В опытах на крысах показали, что 20альфа-гидроксистероиддегидрогеназа конкурирует с 17альфа-гидроксилазой за общий субстрат— 17-гидроксипрогестерон. 17альфа-гидроксилаза превращает 17-гидроксипрогестерон в предшественник тестостерона — андростендиои, тогда как 20альфа-гидроксистероиддегидрогеназа превращает 17-гидроксипрогестерон в 17альфа-гидрокси, 20альфа-дигидропрогестерон. Это вещество в дальнейшем не превращается в андрогены. Таким образом, повышение активности 20альфа-гидроксистероиддегидрогеназы может блокировать продукцию тестостерона. Выяснилось также, что восстановленные по С-21 5альфа-стероиды (в том

числе дигидротестостерон и 5альфа-прегнан-3,20-дион) ингибируют Пальфа-гидроксилазу. Это означает, что повышение активности эальфа-редуктазы может блокировать образование андростендиона и, следовательно, тестостерона.

Б. Транспорт

1) Большая часть тестостерона в сыворотке связана с глобулином, связывающим половые гормоны, и с альбумином. Доля свободного тестостерона составляет 1—3%, а доля тестостерона, связанного с альбумином, около 40% общего количества тестостерона в сыворотке. В клетки-мишени может проникать только свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. Таким образом, примерно половина циркулирующего тестостерона доступна для клеток-мишеней.

2) Глобулин, связывающий половые гормоны, образуется преимущественно в печени. Тестостерон подавляет, а эстрогены стимулируют синтез этого глобулина, поэтому его уровень зависит от отношения эстрадиол/тестостерон в сыворотке.

3) Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, изменяется при многих
заболеваниях. Например, при алкогольном циррозе печени его уровень повышается.
Механизм этого повышения следующий: из-за прямою токсического действия алкоголя
на яички секреция тестостерона снижается. В то же время в надпочечниках продолжается
секреция андростендиона. Из-за повреждения печени андростендион не выводится из
организма в виде 17-кетостероидов, а превращается в эстрогены в разных тканях. Падение
уровня тестостерона и повышение уровня эстрогенов стимулирует синтез глобулина,
связывающего половые гормоны. В результате количество тестостерона, доступного для
клеток-мишеней (т. е. свободного и связанного с альбумином), еще больше снижается. Из-
за дефицита физиологически активного тестостерона у больных развивается гинекомастия
и даже атрофия яичек. При этом общее содержание тестостерона в сыворотке остается
близким к норме (за счет избытка глобулина, связывающего половые гормоны). Поэтому
при обследовании больных с алкогольным циррозом и гинекомастией обязательно надо
определять как общий, так и свободный тестостерон.

На синтез глобулина, связывающего половые гормоны, действуют также Т3 и Т4 При гипотиреозе уровень этого глобулина падает, а при тиреотоксикозе возрастает. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, зависит от веса и количества жировой клетчатки и снижается при акромегалии и ожирении.

в. Механизм действия (см. рис. 23.2)

1) Рецепторы андрогенов принадлежат к семейству внутриклеточных рецепторов (лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции). К этому же семейству относятся рецепторы других стероидных гормонов, рецепторы Тз и Т₄ и рецепторы 1,25(ОН)2Dз. Все эти рецепторы локализуются в цитоплазме и включают гормонсвязывающий домен, ДНК-связывающий домен и домен, активирующий транскрипцию гена-мишени.

2) Рецептор андрогенов— это гликопротеид, содержащий 910 аминокислот. Ген рецептора андрогенов расположен на Х-хромосоме и состоит из 100 000 нуклеотидов. Рецептор андрогенов способен связывать как тестостерон, так и другие андрогены. Аффинность связывания максимальна для дигидротеетостерона, несколько ниже — для тестостерона и минимальна — для Зальфа-андростендиола. Антагонисты андрогенов (например, ципротерон) нарушают связывание тестостерона и дигидротеетостерона с рецептором и потому используются для лечения заболеваний, вызванных избытком андрогенов.

3) При связывании гормона с соответствующим доменом происходит активация рецептора. Активированный рецептор перемещается в ядро и присоединяется к определенной последовательности гена-мишени (эту последовательность называют гормон-чувствительным элементом гена). Затем рецептор активирует транскрипцию гена-мишени, и в результате образуется специфический белок.

2. Андрогенсвязывающнй белок. Этот гликопротеид синтезируется в клетках Сертоли. Стимулятором синтеза служит ФСГ. По первичной структуре

андрогенсвязывающий белок идентичен глобулину, связывающему половые гормоны, но отличается от него углеводными остатками. Кроме того, глобулин, связывающий половые гормоны, образуется преимущественно в печени и выбрасывается в кровь, а андрогенсвязывающий белок поступает из клеток Сертоли непосредственно в половые клетки и в просвет извитых семенных канальцев. Концентрация андрогенсвязывающего белка максимальна в головке придатка яичка. Функции андрогенсвязывающего белка;

а. Трансмембранный и внутриклеточный транспорт андрогенов в половых клетках;
стимуляция созревания сперматоцитов II порядка.

б. Депонирование андрогенов в извитых семенных канальцах.

в. Транспорт андрогенов из извитых семенных канальцев в сеть яичка и придаток
яичка.

Регуляция сперматогенеза

а. Главные регуляторы сперматогенеза — это ЛГ. тестостерон и ФСГ. ЛГ стимулирует
секрецию тестостерона в клетках Лейдига. тестостерон действует непосредственно на
половые клетки, а ФСГ контролирует конечный этап сперматогенеза.

б. Тестостерон необходим для индукции сперматогенеза в пубертатном периоде и его
поддержания в зрелом возрасте. Тестостерон стимулирует размножение сперматогониев и
мейоз сперматоцитов. Даже незначительное нарушение ритма секреции тестостерона или
малейший дефицит тестостерона могут привести к торможению сперматогенеза и даже к
бесплодию. Лечить заболевания, вызванные дефицитом тестостерона, очень трудно.
Например, заместительная терапия андрогенами у больных вторичным гипогонадизмом
не индуцирует сперматогенез. Во-первых, экзогенные андрогены подавляют остаточную
секрецию ЛГ. Во-вторых, допустимые дозы препаратов для в/м введения и накожного
применения не позволяют создать нужную концентрацию тестостерона в яичках.

в. Напротив, лечение вторичного гипогонадизма человеческим ХГ стимулирует
синтез тестостерона в яичках и индуцирует сперматогенез. Однако при лечении тяжелого
вторичного гипогонадизма одним ХГ сперматогенез останавливается на стадии
образования сперматид. Чтобы добиться созревания сперматозоидов, назначают ФСГ.
Сам по себе ФСГ не индуцирует сперматогенез, но если ФСГ вводят после ХГ,
образуются зрелые сперматозоиды в количестве, достаточном для оплодотворения.
Отсюда следует, что ФСГ необходим для образования зрелых сперматозоидов из
сперматид.

Роль ФСГ в поддержании сперматогенеза неясна. У больных с тяжелым вторичным гипогонадизмом, прошедших курс лечения ХГ и ФСГ, удается поддерживать сперматогенез только с помощью ХГ. При умеренном дефиците гонадотропных гормонов сначала назначают ФСГ, а затем используют только ХГ, после чего число сперматозоидов в эякуляте становится почти нормальным.

4. Роль яичек в регуляции секреции ЛГ и ФСГ
а. Андрогены и эстрогены

1) Эстрадиол в физиологических дозах снижает уровни ФСГ и ЛГ в сыворотке.
Одновременно уменьшается амплитуда выбросов ЛГ, но их частота не меняется. Роль
тестостерона более сложна, поскольку он одновременно является и андрогеном, и
предшественником эстрогенов. Однако показано, что «чистый» андрогенный эффект
тестостерона заключается в снижении частоты выбросов ЛГ.

Точно не установлено, как влияет эстрадиол. образующийся из тестостерона, на секрецию ЛГ и ФСГ. Например, у мужчин введение тестостерона после приема селективных ингибиторов ароматазы не изменяет параметры секреции ЛГ и ФСГ. Секреция ЛГ и ФСГ не изменяется и после введения тестостерона на фоне приема кломифена— конкурентного блокатора рецепторов эстрогенов.

2) Действие тестостерона и дигидротестостерона на гипоталамо-гипофнзарную
систему. Так же как и в других тканях, в аденогинофизе, гипоталамусе, гиппокампе и
миндалевидном теле тестостерон превращается в дигидротестостерон с участием 5альфа-

редуктазы. Первоначально считалось, что оба андрогена в равной степени способны блокировать секрецию гонадолиберина в гипоталамусе и ЛГ в аденогипофизе. В таком случае блокирующий эффект тестостерона должен был бы снижаться при введении ингибиторов 5альфа-редуктазы. Однако оказалось, что эти ингибиторы почти не влияют на блокирующий эффект тестостерона. На этом основании заключили, что главным блокатором секреции гонадолиберина и ЛГ является именно тестостерон, а не дигидротестостерон.

б. Ингибин и активин. Эксперимента горы давно установили, что после повреждения извитых семенных канальцев повышаются только уровни ФСГ (но не ЛГ). Чтобы объяснить этот феномен, R. МсСullagh в начале 40-х годов предположил, что клетки извитых семенных канальцев образуют ингибин пептид, который избирательно подавляет секрецию ФСГ. Действие, сходное с действием этого гипотетического пептида, оказывали жидкая часть спермы, жидкость сети яичка, водные экстракты тканей яичка и культуральная жидкость, в которой выращивали клетки Сертоли. Позже ингибин был выделен, и его источником оказались клетки Сертоли. Было доказано, что ингибин является мощным блокатором секреции ФСГ. Затем установили, что клетки Сертоли секретируют пептид, стимулирующий секрецию ФСГ — активин.

5. Взаимоотношения между клетками Сертоли, клетками Лейдига и половыми
клетками. Многочисленные эксперименты in vivo и in vitro показали, что в яичках
существует сложная система паракрииной регуляции.

а. Клетки Сертоли секретируют целый ряд пептидов, действующих на клетки Лейдига.

1) Ингибин. активин и ИФР-1 усиливают экспрессию рецепторов ЛГ на клетках Лейдига и тем самым активируют стероидогенез. Стимулятором синтеза ингибина, активина и ИФР-1 в клетках Сертоли является ХГ.

2) Трансформирующие факторы роста альфа и бета подавляют стероидогенез в клетках Лейдига. В то же время образование трансформирующих факторов роста в клетках Сертоли тормозится ФСГ.

6. Сперматогонии стимулируют синтез ингибина и подавляют синтез эстрадиола в
клетках Сертоли. Сперматоциты II порядка и снерматиды усиливают действие ФСГ на
клетки Сертоли. Механизмы взаимодействий половых клеток с клетками Сертоли пока не
выяснены.

Болезни половой системы

III. Гипогонадизм. Это патологическое состояние, обусловленное дефицитом или нарушениями действия тестостерона. Дефицит тестостерона может быть вызван дисфункцией яичек (первичный гипогонадизм) либо дисфункцией гипоталамуса или гипофиза (вторичный гипогонадизм). Нарушения действия тестостерона вызваны резистентностью тканей-мишеней к этому гормону или к дигидротестостерону. Гипогонадизм у мужчин называют также тестикулярной недостаточностью.

А. Клиническая картина зависит от возраста, в котором впервые возник дефицит тестостерона.

1. Дефицит тестостерона во внутриутробном периоде. Наружные мужские половые органы формируются в первые 16нед эмбриогенеза (см. гл. 22, п. 1.А.З). Если дефицит тестостерона или резистентность тканей-мишеней к андрогенам возникают до или во время этой стадии, то у новорожденного обнаруживаются наружные половые органы промежуточного типа. Их строение зависит от степени дефицита андрогенов и варьирует от гипоспадии до нормальных наружных женских половых органов и укороченного влагалища. Если секреция андрогенов или их действие нарушается после окончания половой дифференцировки. то у новорожденного имеется микропения. В частности, микропения развивается при врожденном изолированном дефиците гонадотропных гормонов (например, при синдроме Кальмана).

2. Дефицит тестостерона в препубертатном и пубертатном возрасте вызывает
задержку полового развития или евнухоидизм. Из-за отсутствия тестостерона и его

производного эстрадиола закрытие зпифизарных зон роста запаздывает. Поэтому

трубчатые кости продолжают расти, и телосложение становится евнухоидным (размах рук как минимум на 8 см превышает рост).

3. Дефицит тестостерона после пубертатного периода

а. Половое развитие у таких больных не было нарушено, поэтому телосложение и
голос у них нормальные. В то же время больные жалуются на снижение полового
влечения, импотенцию и бесплодие. Как правило, оволосение андрогензависимых зон
(лица, лобка и подмышечных впадин) скудное, мышечная масса снижена, яички
маленькие и мягкие. Иногда отмечается гинекомастия, обусловленная увеличением
отношения эстрадиол/тестостерон в сыворотке.

б. При оценке роста волос в андрогензависимых зонах надо учитывать
наследственность и расовую принадлежность больного. Некоторые белые мужчины
бреются несколько раз в день, а негры, азиаты и американские индейцы — 1 раз в 3 дня.
Кроме того, у негров, азиатов и индейцев даже в норме оволосение на теле ограничено
только подмышечными областями, лобком и областью грудины. У белых оволосение
может распространяться на всю грудь, спину и поясницу. Если у белого мужчины волосы
на груди отсутствуют, а лобковое оволосение скудное или по женскому типу, следует
заподозрить тяжелый длительный дефицит андрогенов. При умеренном дефиците
андрогенов больной начинает реже бриться, а оволосение на теле нарушается не так явно.
Полезно попросить больного сравнить рост волос у себя и у кого-либо из родственников-
мужчин. Таким образом можно выявить наследственную природу нарушений оволосения.

Б. Принципы обследования

1. Лабораторная диагностика

а. Прежде всего определяют уровень общего тестостерона в сыворотке (норма 260—
1100нг%). Так как секреция тестостерона имеет импульсный характер, лучше всего
измерить концентрацию гормона в смеси трех образцов плазмы, взятых с интервалом
примерно 20—30 мин. Определяют также уровень глобулина, связывающего половые
гормоны. Если уровень общего тестостерона снижен, а уровень глобулина, связывающего
половые гормоны, нормальный, диагноз гипогонадизма считают подтвержденным и
переходят к выяснению причины патологии.

б. Если имеются клинические проявления гипогонадизма, но уровень общего или
свободного тестостерона нормальный, следует заподозрить резистентность к
андрогеиам. Если содержание общего тестостерона снижено, но клинических проявлений
гипогонадизма нет, вероятен врожденный или приобретенный дефицит глобулина,
связывающего половые гормоны. Дефицит глобулина, связывающего половые
гормоны, наблюдается, например, при тяжелом ожирении. В таких случаях уровень
общего тестостерона снижен, а уровни свободною и связанного с альбумином
тестостерона нормальные.

2. Дифференциальная диагностика вторичного гипогонадизма и
конституциональной задержки полового развитая. Такая задача нередко возникает при
обследовании подростков и молодых мужчин с клиническими и биохимическими
признаками вторичного гипогонадизма. Для правильного диагноза необходимо тщательно
собрать анамнез.

а. Вторичный гипогонадизм, обусловленный гипопитуитаризмом, проявляется в
препубертатном возрасте и обычно сопровождается задержкой роста, вторичной
надпочечниковой недостаточностью либо вторичным гипотиреозом.

б. Вторичный гипогонадизм. обусловленный иными причинами, проявляется только в
пубертатном возрасте как задержка полового развитая,

в. У взрослых больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов
базальные уровни ЛГ. ФСТ и тестостерона и секреторная реакция аденогипофиза на

гонадолиберин намного ниже возрастной нормы и соответствуют нормам для препубертатного периода. Однако такие же нарушения наблюдаются и у подростков и молодых мужчин с конституциональной задержкой полового развития. Поэтому различить изолированный дефицит гонадотропных гормонов и конституциональную задержку полового развития нелегко. Приходится учитывать множество клинических и лабораторных показателей и длительно наблюдать больного.

1) Постепенное увеличение яичек и наступление адренархе говорят о том, что задержка полового развития имела конституциональный характер.

2) Изолированный дефицит гонадотропных гормонов как отдельное заболевание встречается очень редко и примерно в половине случаев наследуется аутосомно-рецессивно. Гораздо чаще изолированный дефицит гонадотропных гормонов сочетается с другими аномалиями развития: голопрозэнцефалией. микропенией и крипторхизмом. Самый распространенный вариант врожденного изолированного дефицита гонадотропных гормонов — синдром Кальмана. Этот синдром наследуется Х-сцепленно, рецессивно либо аутосомио-доминантно. Его основные клинические проявления: гипогонадизм, аносмия или гипосмия, дефекты лица по средней линии.

3) Нужно внимательно изучить данные о скорости роста и физическом развитии больного. При конституциональной задержке полового развития скорость роста в препубертатиом возрасте снижена. При изолированном дефиците гонадотропных гормонов скорость роста в препубертатиом возрасте нормальная; в пубертатном возрасте она также в пределах нормы либо слегка снижена. У взрослых больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов нередко отмечается высокорослость в сочетании с евнухоидизмом.

4) Ценные сведения может дать высокочувствительный твердофазный
иммунофлюоресцентный анализ уровня ЛГ в сыворотке. Для оценки результатов
необходимо располагать данными об уровнях ЛГ при конституциональной задержке
полового развития и при изолированном дефиците гонадотропных гормонов (эти данные
должны быть накоплены в каждой лаборатории).

5) Импульсный характер секреции ЛГ в ночные часы свидетельствует о начале
полового развития.

6) При изолированном дефиците гонадотропных гормонов уровень
дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке соответствует возрастной норме. При
конституциональной задержке полового развития уровень дегидроэпиандростерона
сульфата снижен.

7) При конституциональной задержке полового развития костный возраст отстает от
паспортного.

В. Установление причины гипогонадизма. Классификация гипогонадизма приведена в табл. 23.1. Лабораторные показатели, характерные для разных форм гипогонадизма, перечислены в табл. 23.2.

1. Первичный (гипергоиадотропный) гиногоиадизм (первичная тестикулярная недостаточность). Характерные биохимические признаки: низкий уровень тестостерона в сыворотке и повышенные уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке. Дефицит тестостерона обычно сочетается с поражением извитых семенных канальцев, что приводит к азооспермии и бесплодию.

2. Вторичный (гипогонадотропный) гип огонадизм (вторичная тестикулярная недостаточность)

а. Характерные биохимические признаки: низкий уровень тестостерона в сыворотке и
пониженные уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке.

б. Гипогонадизм в сочетании с аносмией или несахарным диабетом указывает на
патологию гипоталамуса, а в сочетании с дефектами полей зрения — на патологию
гипофиза.

в. Нередкая причина вторичного гипогонадизма — гиперпролактинемия. Чтобы
исключить пролактиному, у всех больных с вторичным гипогонадизмом определяют
уровень пролактина в сыворотке.

г. Для уточнения диагноза проводят КТ или МРТ гипоталамо-гипофизарной области.

д. Современные иммуноферментные и иммунофлюоресцентные диагностические

наборы позволяют обнаруживать малейшие количества ЛГ и ФСГ. Однако иногда даже с

помощью таких наборов не удается подтвердить дефицит ЛГ и ФСГ. В таких случаях прибегают к стимуляционным пробам.

1) Проба с кломифеном позволяет оценить резерв ЛГ и ФСГ. Кломифена цитрат
(конкурентный блокатор рецепторов андрогенов) назначают внутрь в дозе 100 мг/сут в
течение 7—10сут. У здоровых мужчин кломифен блокирует тормозящее действие
андрогенов на гипоталамус и тем самым разрывает петлю отрицательной обратной связи.
В результате уровни ЛГ и ФСГ значительно повышаются. У больных вторичным
гипогонадизмом реакция на кломифен отсутствует, либо уровни ЛГ и ФСГ повышаются
менее чем в 2 раза.

2) Проба с гонадолиберииом (однократное в/в или п/квведение 100 мкг гонадорелина)
не позволяет отличить патологию гипоталамуса от патологии аденогипофиза, так как и в
том, и в другом случае уровень ЛГ после стимуляции не повышается либо повышается
незначительно. Поэтому для дифференциального диагноза используют пробу с
многократным введением гонадолиберина. На протяжении 7 сут вводят гонадорелин
в/в струйно в дозе 100 мкг 1 раз в сутки. После последней инфузин определяют уровень
ЛГ. Если гипогонадизм обусловлен патологией аденогипофиза, уровень ЛГ не
увеличивается. Если имеется патология гипоталамуса, то уровень ЛГ значительно
повышается.

е. Схема дифференциального диагноза вторичного гипогонадизма представлена на
рис. 23.3.

Противоопухолевая терапия

1) Эстрогены, применяемые для лечения рака предстательной железы и рака
молочной железы (диэтилстильбэстрол, этинилэстрадиол), подавляют секрецию ЛГ и
ФСГ. Самый частый побочный эффект эстрогенов- гинекомастия.

2) Аналоги гонадолнберина при длительном применении подавляют импульсную
секрецию гонадотропных гормонов и тестостерона. В отличие от эстрогенов, аналоги
гонадолнберина не вызывают гинекомастию.

Е. Лечение гипогонадизма

Тактика

а. Если установлено, что гипогонадизм приобретенный, и предполагается, что
нарушения функции яичек или гипоталамо-гипофизарной системы обратимы, надо
попытаться устранить причину гипогонадизма. Например, при первичном гипогонадизме.
вызванном спиронолактоном или кетоконазолом. эти препараты отменяют. При
вторичном гипогонадизме, вызванном пролактиномой, назначают бромокринтин.

б. Если этиологическое лечение невозможно или безуспешно, начинают
заместительную терапию андрогенами, гонадотропными гормонами или гонадорелином.
Выбор лекарственных средств и режима терапии определяется целями лечения.

в. Андрогены назначают, чтобы восстановить половое влечение и потенцию,
нормализовать рост волос и увеличить мышечную массу у больных с приобретенным
гипогонадизмом и вызвать вирилизацию у больных с врожденным гипогонадизмом.
Андрогены применяют как при первичном, так и при вторичном гипогонадизме. Надо
помнить, что заместительная терапия андрогенами не стимулирует сперматогенез.

г. Если требуется лечение бесплодия у больного с вторичным гипогонадизмом.
назначают гонадотропные гормоны (ХГ и менотропин) или гонадорелин в импульсном
режиме.

д. Бесплодие у больных с первичным гипогонадизмом в подавляющем большинстве
случаев неизлечимо.

2. Особенности ведения больных с первичным гипогонадизмом

а. Приобретенный первичный гипогонадизм во многих случаях развивается постепенно и его симптомы нарастают медленно. Больные жалуются на снижение или

утрату полового влечения и потенции, приливы, депрессию и утомляемость. Они замечают, что стали менее работоспособны, напористы, энергичны. Многие из этих проявлений характерны не только для гипогонадизма, поэтому для подтверждения диагноза необходимо измерить уровни тестостерона в сыворотке и ЛГ в сыворотке.

б. Диагностика и оценка эффективности терапии врожденного первичного гипогонадизма и первичного гипогонадизма. развившегося в препубертатном или пубертатном периоде, затруднены тем. что ощущения больных основаны только на их собственном опыте. Уровень тестостерона у таких больных всегда был сниженным и половая функция никогда не была нормальной. Поэтому такие больные при первом обследовании могут не предъявлять жалоб на ослабление полового влечения и потенции, а после лечения не умеют правильно оценить его результаты.

3. Особенности ведения пожилых больных. После 40 лет уровень свободного
тестостерона в сыворотке начинает постепенно снижаться, что обусловлено уменьшением
числа клеток Лейдига. Параллельно замедляется сперматогенез. У многих мужчин старше
70 лет значительное снижение уровня тестостерона сопровождается повышением уровней
ЛГ и ФСГ, что указывает на тестикуляриую недостаточность. Иногда уровни ЛГ и ФСГ не
соответствуют сниженному уровню тестостерона, что свидетельствует о нарушении
секреции гонадолиберина. Считается, что тестикулярная недостаточность и гипофункция
гипоталамуса у пожилых мужчин - это нормальное явление, характерное для процесса
старения.

Дефицит андрогенов приводит к старческому остеопорозу. Кроме того, из-за повышения уровней ЛГ и ФСГ усиливается превращение тестостерона в эстрадиол в периферических тканях. Отношение эстрадиол/тестостерон в сыворотке увеличивается, и в результате развивается гинекомастия. Остеопороз и гинекомастия, а также снижение полового влечения и потенции могут быть показаниями к заместительной терапии андрогенами у пожилых больных. Поскольку такое лечение повышает риск аденомы и рака предстательной железы и ухудшает состояние сердечно-сосудистой системы, мы рекомендуем назначать андрогены только тем больным, у которых исключены рак предстательной железы и обструктивные заболевания мочевых путей.

IV. Мужское бесплодие

А. Общие сведения. ВОЗ определяет мужское бесплодие как неспособность мужчины зачать ребенка на протяжении 1 года регулярной половой жизни без контрацепции. Есть и другое определение: мужское бесплодие это неспособность к оплодотворению независимо от возможности совершения половою акта. В США среди супружеских нар. желающих, иметь детей, примерно 15% бесплодны. В 30—40% случаев причина бесплодия— нарушение половой функции у мужчины. Это означает, что бесплодием страдает примерно 6% женатых мужчин. Чаще всего причиной мужского бесплодия оказываются нарушения сперматогенеза (изолированные или обусловленные гипогонадизмом). Другие распространенные причины мужского бесплодия: импотенция, нарушения эякуляции, обструктивная азооспермия, варикоцеле.

Б. Обследование (см. рис. 23.4) начинают с легального расспроса обоих партнеров и сбора анамнеза. Если импотенция и женское бесплодие исключены, переходят к лабораторным исследованиям.

1. Анализ спермы. Стандартная методика анализа спермы утверждена ВОЗ в 1992 г. Сперму получают путем мастурбации после трех и более дней полового воздержания. Сперму собирают в чистую сухую емкость и во время транспортировки в лабораторию хранят при температуре тела. Желательно провести анализ в течение часа с момента эякуляции. Поскольку у одного и того же мужчины состав спермы изменчив, рекомендуется исследовать 3 6 образцов с 10-дневными интервалами. Оценивают следующие показатели:

а. Коагуляция и разжижение. В норме сразу после эякуляции сперма коагулирует, а
через 3—5 мин разжижается.

б. Вязкость. На вязкость спермы влияют ферменты предстательной железы и
семенных пузырьков. В норме сперма должна свободно вытекать из емкости.

в. Объем эякулята зависит от длительности полового воздержания и обычно
составляет 2—5 мл.

г. рН спермы должен быть в пределах 7- 8. Снижение рН указывает на обструкцию
семявыносящих протоков или примесь мочи в образце. Сдвиг рН в щелочную сторону
наблюдается при заболеваниях предстательной и бульбоуретральных желез.

д. Число сперматозоидов. Каплю спермы (после ее разжижения) помещают в камеру
для счета клеток крови. С помощью фазово-контрастного микроскопа подсчитывают
число сперматозоидов. Нормальное содержание сперматозоидов— не менее 20млн/мл.
Снижение числа сперматозоидов называют олигозооспермией. При умеренной
олигозооспермии (10—20 млн/мл) зачатие возможно, если не нарушена подвижность и
морфология сперматозоидов. Полное отсутствие сперматозоидов называют
азооспермией.

е. Подвижность сперматозоидов. Каплю спермы исследуют под микроскопом через
2 ч после эякуляции и оценивают подвижность сперматозоидов. Пользуются шкалой от

0 до 4, где 0 означает отсутствие подвижных сперматозоидов, 1 - минимальную

подвижность, 2 — от слабой до умеренной, 3 — хорошую и 4 — высокую подвижность (поступательное движение). Оценка по такой шкале субъективна и не слишком надежна, поэтому в специализированных лабораториях применяют компьютерные системы анализа спермы. По данным большинства лабораторий, у здоровых мужчин подвижны не менее