Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Стероидный гормон синтез животное человек
Глава 4. Гестагенные гормоны История
Название «гестагенные» гормоны происходит от латинского слова — gestatio, т. е. беременность, поэтому в более ранних исследованиях гестагенные гормоны назывались гормонами беременности. Гестагенные гормоны были выделены в результате исследования функций желтого тела (Corpus luteum), периодически образующегося после овуляции и развивающегося после оплодотворения. Как показал Френкель в 1902 г., удаление желтого тела у беременных животных приводит к выкидышу плода. Исследованиями Окинчица, Леба и других авторов показано, что главной функцией желтого тела является подготовка слизистой оболочки матки к имплантации оплодотворенного яйца и поддержания дальнейшего развития зародыша. Однако только через 20 лет Корнеру и Аллену (1932) удалось экспериментально доказать, что желтое тело производит гормон, необходимый для поддержания беременности. Гормон этот также тормозит овуляцию и подвижность матки, сенсибилизирует последнюю к восприятию зародыша и способствует имплантации яйцеклетки. Помимо этого, гормон оказывает влияние и на развитие молочных желез. Выделение гормона желтого тела в чистом виде оказалось возможным лишь после разработки биологических тестов, позволивших определять лутоидмую активность. По Клаубергу, неполовозрелым крольчихам в течение 8 дней вводят ежедневно по 10 МЕ (мышиных единиц) эстрогенного гормона, затем в течение 5 дней вводят подкожно гестагенный гормон. Наименьшее количество вещества, вызывающее в слизистой оболочке матки изменения, подобные наблюдаемым в начале беременности, цазывается кроличьей единицей (КЕ). Эстрогенные гормоны уже в весьма небольших количествах (0,1 мкг) подавляют лутоидное действие гормона желтого тела, названного прогестероном. Поэтому экстракты перед испытанием обрабатывают 30%-ным раствором едкого натра для отделения эстрогенных (фенольных) гормонов. По международному соглашению, 1 ME гормона желтого тела соответствует 1 мг стандартного кристаллического прогестерона. Впервые прогестерон (II) выделен Бутенандтом в 1934 г. из желтого тела свиней (спустя 6 лет после открытия эстрона). Строение его было выведено на основании аналитических и спектральных данных, подтвержденных частичным синтезом из прегненолона (I); сам прегненолон получен при окислении 3-ацетата 5,6-дибромхолестерина:
Ввиду малых выходов (1—3%) этот способ не получил практического использования. Более пригодным оказалось получение прогестерона (II) из неомыляемой части масла соевых бобов — стигмастерина (III), путем окислительного расщепления последнего через прегненолон (I):
При бромировании стигмастерина образуется с присоединением брома к 5—6 двойной связи дибромид стигмастерина (IV), который при озонировании превращают в озонид (V), а при последующей обработке цинком и уксусной кислотой в 3β-оксибиснорхоленовую кислоту (VI): После этерификации кислоты (VI) с помощью диазометана в метиловый эфир (VII) последний с помощью магний-бромфенила превращают в третичный карбинол (VIII).
При кипячении его с ледяной уксусной кислотой и перегонке в высоком вакууме происходит дегидратация и образуется дважды непредельный спирт (IX), изолированный в виде ацетата. Озонированием его переводят в прегненолон и затем окислением в прогестерон:
Описаны многочисленные синтезы прогестерона из прегненолона с применением различных окислителей (перманганата калия, перекиси водорода, хромового ангидрида) дегидрирующих веществ — металлических акцепторов водорода Сu, Ag, Аu, Рt, Рd, Ni, Zn), а также кетонов, альдегидов, ненасыщенных соединений, например, коричной, фумаровой кислот, хинолина. Хорошие выхода получают при окислении по Оппенауэру с применением третичного бутилата алюминия. Окисление прегненолона может быть проведено и микробиологически с помощью Rhizopus nigricans, как это показано Мамоли (1938). При использовании в качестве исходного продукта 3(β)-ацетокси-Δ5- этиохоленовой кислоты (X) ее превращают с помощью тионилхлорида в хлорангидрид (XI), который восстанавливают в альдегид (XII) и затем через 3-окси-17-метил-магний-йод гидролизуют при охлаждении разбавленной серной кислотой. При перекристаллизации из смеси ацетон-вода получают чистый прегнендиол-3,20 (XIII), который окисляют хромовой кислотой в ледяной уксусной кислоте обычным путем в прегненолон (I):
Н.Н. Суворовым (1956) показано, что прогестерон может быть получен из соласодина-агликона стероидных алкалоидов, получаемого из растения паслен птичий (Solanum aviculare Forst) по схеме. Дальнейшее превращение Δ5,16-прегнадиенол-3-она-20 (III) в прогестерон (II), связано с гидрированием, гидролизом ацетильной группы и реакцией Оппенауэра:
Прогестерон
Progesteronum. Прогестерон. 4-прегнен-3,20-дион. С21Н30О2. М = 314,47.
Синонимы: Lutocyclin, Progestin, Progeston, Proluton и др. Прогестерон — белый кристаллический порошок, т. пл. 127—129°, удельный показатель поглощения 515 (0,001, 95%-ный спирт при к = 241 ммк), не растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, хлороформе, мало растворим в растительных маслах. Спиртовой раствор в присутствии щелочи и м-динитробензола окрашивается в красно-фиолетовый цвет, раствор его в смеси концентрированной уксусной кислоты и 88%-ной фосфорной дает интенсивную желтую флуоресценцию (реакция Боскотта). Являясь кетоном, образует оксим, т. пл. 240°, и 2,4-динитрофенилгидразон. Количественное определение прогестерона производят весовым путем, в виде 2,4-динитрофенилгидразона, получаемого кипячением препарата с реагентом в спиртовом растворе. После кипячения его с концентрированной соляной кислотой осадок отфильтровывают, промывают 0,5 н. раствором соляной кислоты, спиртом и высушивают при 100° до постоянного веса. Вес осадка, умноженный на 0,466, соответствует количеству прогестерона. Содержание прогестерона в препарате должно быть не менее 98,5%. Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, в защищенном от света месте. Высшая разовая доза—0,01 г, суточная — 0,01 г. Применяют при патологических процессах, связанных с недостаточностью желтого тела: при дисфункциональных маточных кровотечениях, функциональной и анатомической недостаточности половых органов, болезненных менструациях, привычном и угрожающем выкидыше, бесплодии. Вводят в виде масляных растворов внутримышечно или подкожно по 0,01 г (2 мл 0,5-ного раствора в масле). Выпускают в ампулах по 1 мл. По своему строению прогестерон отличается от андрогенных гормонов наличием при С17 боковой цепи; такие соединения относятся к группе прегнана. Так как андрогены получаются легче и с лучшими выходами, нежели производные прегнана, то последние обычно получают из производных андростана. В 1936 г. Бутанандт, а также Ружичка с помощью гриньяровского синтеза получили впервые 17-этилтестостерон; этот продукт оказался слабым эстрогеном и неактивным в отношении теста Клауберга. Более важными оказались производные ацетилена и, в частности, 17-этинил тестостерон, строения:
названный прегнином.
Прегнин
Praegninum. Aethisteronum. Прегнин. 17-α-этинилтестостерон. Δ4-17-этиниландростен-3-он-17-ол. С21Н28О2. М = 312,46
Прегнин — белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха, т. пл. 268—274°, не растворим в воде, мало растворим в спирте и ацетоне, хлороформе и в пиридине. С гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии ацетата натрия в среде метилового спирта образует оксим, который, после перекристаллизации из 70%-ного метилового спирта, плавится при 226—232°. Раствор в концентрированной серной кислоте при разбавлении водой и прибавлении хлороформа окрашивает последний в красный цвет.
Чистоту препарата определяют по отсутствию примесей (сульфатная зола не должна превышать 0,1%, а потеря в весе при высушивании до постоянного веса при 100° —0,5%). Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, в сухом месте, защищенном от действия света. Высшая разовая доза — 0,015 г, суточная —0,05 г. Применяют по 2 таблетки (по 5 мг) 3 раза в день; он в 5—6 раз менее активен, нежели прогестерон. Особенностью прегнина является его свойство сохранять активность и оказывать терапевтическое действие при приеме внутрь, особенно сублингвально. При гидрировании двойной связи прегнина или замене карбонильной группы гидроксильной активность утрачивается, но при расширении пятичленного цикла D до шестичленного — D-гомопрогестерон обнаруживает почти такую же активность, как и прогестерон. Синтез D-гомопрогестерона представляет собой точное повторение синтеза прогестерона из 3-ацетата Дегидроэпиандростерона-17. При действии на последний (I) синильной кислоты получен оксинитрил (II), который восстановлением литийалюминийгидридом превращен в оксиамин (III) и при обработке азотистой кислотой в гомодегидроэпиандростерон (IV). С помощью реакции Оппенауэра и др. (IV) Превращается в D-гомопрогестерон (V):
Превращение III в IV под влиянием азотистой кислоты является известной перегруппировкой Демьянова. Не только замена пятичленного цикла на шестичленный, но и удаление С19-метильной группы не изменяет гормональных свойств; активность молекулы повышается и 19-норпрогестерон (VI) в 7—8 раз активнее прогестерона. При синтезе 19-норпрогестерона исходят из метилового эфира эстрона (VII) и боковую цепь образуют аналогично предыдущему. Действием реактива Гриньяра на нитрил (VIII), образующийся в результате дегидратации оксинитрила (II), получают после гидрирования кетон (IX). При восстановлении ароматического кольца (Л) литием в жидком аммиаке восстанавливается и карбонильная группа (IX), но гидролиз образовавшегося винилового эфира (X) приводит к α,β-непредельному кетону (XI), который при окислении хромовым ангидридом переходит в 19-норпрогестерон (VI):
Исходя из метилового эфира эстрона, был получен по нижеприведенной схеме 19-норпрегнин (норлутин), оказавшийся в 3—4 раза активнее прегнина с транс-сочленением колец В/С и С/D:
В 1957 г. Эренштейн в США получил 19-норпрогестерон с цис-сочленением колец С/D и α-положением боковой цепи (-СОСН3) строения:
Его активность оказалась в 8 раз выше активности прогестерона. Этот факт заслуживает внимания, так как ранее принималось, что стероиды с цис-сочленением колец С/D являются неактивными. Для получения 19-норпрогестерона ацетат строфантидина (I) окислялся перманганатом калия в щелочной среде и образовавшаяся за счет «лактонного» кольца с одной стороны и альдегидной группы с другой кетокислота (II) самопроизвольно замыкалась в лактон (III). При обработке последнего перекисью водорода, в присутствии щелочи, боковая цепь окислялась до карбоксильной группы, причем под влиянием щелочи происходила инверсия у С17, в результате чего получилась кислота (IV). При действии хлористого водорода на (IV) наступала дегидратация с образованием V, а при последующем гидрировании получалась кислота с цис-сочленением колец С и D (VI). При нагревании до 200° удалялись ангулярные — ОН группа при С14 и СООН — группа при С10 и образовывалась непредельная при Q—С10 ацетоксикислота (VII). Действием оксалилхлорида на (VII) получался хлорангидрид (VIII), который с диметилкадмием превращался в оксикетон (IX) и затем по Оппенауэру в 19-норпрогестерон (X):
Из аналогов прегнина, содержащего при С6 и С21 метильные группы, следует отметить полученный В. Петровым (Англия). Действием ацетиленида лития в жидком аммиаке на 3-ацетат дегидроэпиандростерона-17 (I) синтезирован 3,17-диол (II), гидроксильные группы которого защищались дигидропираном и дигидропиранилдиол (III) обрабатывался последовательно бутиллитием и йодистым метилом, что после гидролиза привело к пропинилдиолу (IV). Окислением диола (IV) по Оппенауэру синтезирован соответствующий кетон (V) и из него этиленкеталь (VI). При действии на кеталь (VI) надфталевой кислоты получена соответствующая окись (VII), которая с магнийбромметилом, с разрывом окисного кольца, превращена в гликоль (VIII). Кислым гидролизом гликоль (VIII) превращен в кетодиол (IX) и действием едкого натра в пиридине — в кетон (X). При действии на кетон (X) хлористого водорода образуется эпимер, переходящий в α-метилпроизводное (XI), оказавшееся в 12 раз активнее прегнина:
|
||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2017-01-26; просмотров: 268; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.145.77.114 (0.027 с.) |