Изолированная недостаточность гормона роста

Благоприятное воздействие гипопитуитаризма на уже имеющиеся проявления диабета и его связь с изменением уровня гормона рос­та известны еще со времен классических исследований Хуссея. Тем не менее у больных с семейной изолированной недостаточ­ностью гормона роста очень часто наблюдается нарушение толе­рантности к глюкозе. Реакция инсулина у таких больных варьи­рует: отмечалась как гиперинсулинемия, так и гипоинсулинемия. Эти больные особенно интересны в теоретическом отношении из-за отсутствия у них клинических проявлений микроангиопатии и утолщения базальной мембраны капилляров, что отмечают при биопсии мышц [192Ь]. Эти данные были использованы как доказа­тельство патогенетической роли гормона роста в развитии диабе­тической микроангиопатии. Однако пока не ясно, является дефи­цит гормона роста у этих больных главным защитным фактором или отсутствие осложнений у них связано с умеренностью нару­шения глюкозотолерантности или генетическими особенностями, отличными от таковых при спонтанном диабете.

Множественная эндокринная недостаточность

У некоторых больных диабет может существовать с недостаточ­ностью надпочечников и/или гипотиреозом. Одновременная недо­статочность функции более чем одной эндокринной железы (не связанная с гипофизарной недостаточностью) называется синд­ромом Шмидта или множественной эндокринной недостаточностью. Для таких больных характерно присутствие в крови антител к островковым клеткам, равно, как и высокие титры антитиреоидных и антиадреналовых антител. Диабет в таких случаях обычно инсулинозависим; он может развиваться раньше или позже поражения других эндокринных желез и чаще встречается у женщин, чем у мужчин. В отличие от большинства больных с инсулинозависимым диабетом, у которых антитела к островковым клеткам исчезают в течение года после начала заболевания, у больных с множествен­ной эндокринной недостаточностью титр этих антител может оста­ваться повышенным постоянно [115]. Лечить таких больных ча­сто весьма трудно, поскольку выпадение у них эндогенной надпо­чечниковой функции предрасполагает к развитию выраженной инсулиновой гипогликемии, несмотря на заместительную глюко­кортикоидную терапию.

 

НАРУШЕНИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ГЛЮКОЗЕ ПРИ НЕЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Патогенез «стрессорной гипергликемии», связанной с такими ост­рыми заболеваниями, как сепсис или инфаркт миокарда, уже об­суждался. В таких условиях не следует проводить тесты на глюкозотолерантность (если они и показаны), пока не пройдет несколь­ко недель или месяцев после выхода больного из острого состояния. В отличие от этого при некоторых патологических состояниях ча­сто наблюдаются хронические нарушения толерантности к глюко­зе даже без острого ухудшения течения основного патологического процесса. При уремии на фоне гиперинсулинемии и легкой гипер­гликемии натощак отмечается высокая гипергликемия после еды. Основными патогенетическими факторами гипергликемии являют­ся резистентность к инсулину и гиперчувствительность к глюкаго­ну [280].

Нарушение толерантности к глюкозе часто обнаруживается и при циррозе печени, особенно если он сопровождается портальной гипертензией. В этих случаях отмечены гиперинсулинемия, а так­же гиперглюкагонемия. Снижение чувствительности печени к глю­кагону при циррозе свидетельствует о том, что инсулинорезистент­ность может играть более важную патогенетическую роль в нару­шении углеводного обмена [92].

 

 

Глава 11. ГИПОГЛИКЕМИЯ

Р. С. ШЕРВИН (R. S. SHERWIN), Ф. ФЕЛИГ (РН. FELIG)

ВВЕДЕНИЕ

В норме концентрация глюкозы в плазме в течение суток колеб­лется в относительно узких границах. У здоровых лиц, потребля­ющих смешанную пищу, уровень глюкозы в плазме в течение суток остается в пределах 600—1200 мг/л. Однако при патологи­ческих состояниях может произойти уменьшение содержания глю­козы в плазме, что часто представляет значительные трудности для диагностики и лечения. Гипогликемия может быть основным проявлением патологического процесса (у больных с инсулинпродуцирующими опухолями островковых клеток), служить сравни­тельно редким его признаком (при аддисоновой болезни) или кли­нически вообще не проявляться (при вирусном гепатите). Приз­наки и симптомы гипогликемии относительно неспецифичны и могут быть спутаны с другими органическими нарушениями (пер­вичные расстройства функций центральной нервной системы) или функциональными изменениями (состояние страха, неврозы). Проблему еще больше усложняет отсутствие единого мнения а отношении точной нижней границы нормы для концентрации глю­козы в плазме. Все эти неопределенности обычно заставляют врача,. когда речь идет о гипогликемии, чувствовать себя гораздо менее уверенным, чем когда речь идет о диагностике и лечении диабета.. Тем не менее имеется достаточно данных, позволяющих сформи­ровать строгий подход к диагностике и лечению гипогликемических состояний.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Гипогликемию легче определить в клинических понятиях, чем в точных количественных терминах. Она представляет собой сниже­ние содержания глюкозы в плазме до уровня, обусловливающего появление клинических симптомов, которые обычно исчезают после нормализации содержания глюкозы. Вызовет ли сниженное количество глюкозы в плазме симптом гипогликемии или нет, зависит от таких факторов, как: 1) пол больного; 2) быстрота сни­жения содержания глюкозы в плазме; 3) концентрация глюкозы в плазме, предшествующая снижению ее. Что касается половых различий, то у здоровой женщины уровень глюкозы в плазме при 72-часовом голодании оказывается на 100—150 мг/л ниже, чем в тех же условиях у здорового мужчины [1, 2]. Механизм половых различий точно не выяснен, хотя они могут быть связаны с мень­шим поступлением в кровь образующихся из белка предшествен­ников глюкозы (аланин) у женщин [3]. На роль быстроты сни­жения гликемии указывают данные о том, что у некоторых лиц постепенное снижение концентрации глюкозы в плазме до 400 мг/л после приема пищи не вызывает никаких симптомов [4]. В отличие от этого резкое снижение уровня глюкозы до того же уровня, вызываемое инсулином, почти всегда сопровождается клинической симптоматикой ¹.

Роль предшествующей концентрации глюкозы иллюстрируется наблюдениями, в которых острое снижение уровня глюкозы в плазме у больных диабетом с хронической гипергликемией может обусловливать симптомы и вторичный выброс контррегуляторных гормонов при уровне глюкозы в крови 900—1000 мг/л, что укла­дывается в пределы колебаний гликемии в норме [5]. В отличие от этого, если у здорового человека остро повысить уровень глю­козы в крови до 2000—3000 мг/л, а затем столь же остро снижать его, секреция контррегуляторных гормонов не наступает, пока уровень глюкозы в плазме не снизится до 500 мг/л или ниже [6].

Несмотря на все эти неопределенности, можно дать следующие определения гипогликемии, пригодные для практики: 1) у взрос­лых мужчин и женщин после ночного голодания уровень глюкозы в плазме ниже 600 мг/л; 2) у мужчин, голодавших в течение 72 ч, уровень глюкозы в плазме ниже 550 мг/л; 3) у женщин, голодав­ших в течение 72 ч, уровень глюкозы в плазме ниже 450 мг/л; 4) у мужчин и женщин, получивших внутрь нагрузку глюкозой в количестве 75—100 г, самый низкий уровень глюкозы в плазме не достигает 500 мг/л.

 

ПРИЗНАКИ И СИМПТОМЫ

Клинические проявления гипогликемии обусловлены двумя фак­торами: 1) дефицитом снабжения глюкозой головного мозга (нейрогликемия) и сопровождающим его снижением потребления моз­гом кислорода: 2) стимуляцией симпатоадреналовой системы, в результате чего усиливается секреция катехоламинов. Нейрогликопенические симптомы включают головную боль, невозможность сосредоточиться, утомляемость, помрачение сознания, неадекват­ное поведение, галлюцинации и, наконец, судороги и кому. Судо­роги могут быть как местными, так и генерализованными. Кроме того, могут возникать локальные нарушения функции центральной нервной системы, такие, как гемиплегия или афазия. Эти признаки чаще появляются у пожилых лиц с предшествующей патологией сосудов головного мозга и могут создавать впечатление острых нарушений мозгового кровообращения. Повторные длительные приступы гипогликемии могут лежать в основе хроническом мозгового синдрома со стойким снижением интеллекта.

 

Исключение составляют лица, голодавшие в течение очень длитель­ного времени (3 нед или более). В таких условиях утилизация кетоновых тел мозгом смягчает проявление симптоматики инсулиновой гипогликемии.

Симптомы, обусловленные стимуляцией симпатоадреналовой системы, включают сердцебиение, возбуждение, потливость, дрожь, чувство голода. Эти симптомы нередко формируют ранний симптомокомплекс, служащий предвестником надвигающегося присту­па гипогликемии, поскольку они, по всей вероятности, предшест­вуют нарушению функций коры головного мозга. Сам больной может «оборвать» приступ, приняв глюкозу. О значении этих симптомов наглядно свидетельствует положение больных с инсулинозависимым диабетом, у которых развилась нейропатия или которых лечат b-адреноблокаторами. У таких больных гипоглике­мия может прогрессировать до комы без предвестников, которые позволили бы больному оборвать приступ.

Главный нерешенный вопрос касается относительной роли сек­реции гормонов мозгового слоя надпочечников, с одной стороны, и активации симпатической нервной системы — с другой, в генезе развития симптомов гипогликемии и участии в контррегуляторной реакции на нее [7]. Нет сомнений в том, что резкое снижение уровня глюкозы в крови (при введении инсулина) или развитие внутриклеточной глюкопении (под действием конкурентных инги­биторов утилизации глюкозы, таких, как 2-дезоксиглюкоза) при­водит к быстрому повышению содержания в плазме адреналина и норадреналина, а также к усилению секреции гормона роста, кортизола и глюкагона [8] (рис. 11—1). Больше того, временная зависимость между повышением уровня этих гормонов и прекра­щением влияния инсулина на кинетику глюкозы указывает на то, что именно катехоламины оказывают главное контррегуляторное действие [8, 9]. Тем не менее у лиц, перенесших адреналэктомию [10], и больных с перерывом шейного отдела спинного мозга или перенесших тораколюмбальную симпатэктомию [10, 11] наблюда­ли восстановление уровня глюкозы в крови после инсулиновой гипогликемии. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что при острой гипогликемии усиливается как секреторная функция мозгового слоя надпочечников, так и активность симпа­тической нервной системы; оба механизма принимают участие в восстановлении уровня сахара в крови.

Симптомы гипогликемии независимо от механизма их разви­тия отличаются эпизодическим характером. Хотя они могут неод­нократно повторяться, продолжаются они, как правило, в течение нескольких минут или часов, а не дней или недель. Эта относительная кратковременность объясняется тем, что гипогликемия должна очень быстро завершиться одним из трех исходов: 1) уро­вень глюкозы в плазме спонтанно восстановится до нормы в силу «срабатывания» контррегуляторных механизмов; 2) прием пищи приведет к нормализации содержания глюкозы в плазме; 3) если не произойдет ни того, ни другого, то концентрация глюкозы в плазме достигнет уровня, который вызывает обморочное состоя­ние, паралич или кому. У больных, предъявляющих жалобы на утомляемость, слабость или невозможность сосредоточиться, про­должающиеся в течение дней, недель или месяцев без четких эпизодических приступов ухудшения состояния, гипогликемия или ее участие в патогенезе перечисленных симптомов малове­роятны.

 

 

Рис. 11 — 1. Реакция контррегуляторных гормонов на инсулиновую гипогликемию. Инфузия инсулина обусловила снижение уровня глюкозы в-плазме до 500—550 мг/л (на рисунке не показано) и вызвала увеличение концентрации в плазме адреналина, норадреналина, глюкагона, кортизола и гормона роста. Звездочками обозначены первые временные точки, в ко­торых концентрация гормона в плазме значимо превысила исходный уро­вень (по Sacca et al., J. Clin. Invest, 1979, 63, 849).

 

 

Вторая важная особенность симптомов гипогликемии касается реакции на прием содержащих глюкозу пищевых продуктов или напитков. Субъективное улучшение состояния, связанное с приемом глюкозы, не является спе­цифическим признаком гипогликемии. Прием глю­козы может облегчать проявление многих симптомов, характерных для тревожных состояний по механизму действия плацебо (см. ниже). Если в ходе обследования у больного появятся соответст­вующие симптомы, врач должен взять пробу крови для определе­ния содержания глюкозы в крови до попытки снять появившиеся симптомы введением глюкозы.

Сравнительно часто у коматозных или находящихся в тяжелом ступоре больных с гипогликемией обнаруживается гипотермия [12]. Это особенно характерно для больных с алкогольной гипо­гликемией. Хотя гипотермия и служит полезным диагностическим признаком при обследовании коматозного больного, она также не специфична для гипогликемии, поскольку может развиться и при.лекарственных отравлениях (особенно барбитуратами), переох­лаждении и микседематозной коме.

СИНДРОМ НЕГИПОГЛИКЕМИИ

В последние годы все больше возрастает тенденция к самодиаг­ностике возможной гипогликемии. Отчасти это объясняется обилием информации в популярных журналах и книгах, предназна­ченных для непрофессионалов, в которых подчеркивается «часто­та и важность» гипогликемии, выступающей в качестве причины разнообразных симптомов — от снижения физической или умст­венной работоспособности до нарушения сексуальной потенции. Классический совет студентам-медикам постоянно помнить о ги­погликемии как о возможной причине нервно-психических расстройств в настоящее время следует сформулировать иначе: нуж­но остерегаться ошибочного диагноза гипогликемии у больных, предъявляющих разнообразные жалобы [13]. Характерный при­мер синдрома «негипогликемии» отмечается у лиц, предъявляю­щих жалобы на чувство тревоги, утомляемость, головную боль, головокружение, сердцебиение и слабость, которые могут быть и эпизодическими, но часто сохраняются в течение дней и недель. Такие больные обычно говорят о том, что частота приступов уменьшается, а общее самочувствие улучшается при резком огра­ничении углеводов в диете. С другой стороны, уже начавшийся приступ им якобы удается «купировать» приемом большого коли­чества углеводов. Отсутствие гипогликемии (синдром негипогли­кемии) у таких больных устанавливают путем тщательного сбора анамнеза, чтобы выяснить, имеют ли симптомы эпизодический ха­рактер, а затем путем выявления нормальной реакции уровня глюкозы в крови при голодании и/или после введения глюкозы или приема пищи. Полученные данные врач должен подробно объяс­нить больному, подчеркнув, что симптомы, указывающие на воз­можную гипогликемию, могут обусловливаться другими причинами (например, депрессией, тревожным состоянием) и что купирование симптомов приемом сахара или профилактика приступов диетиче­скими ограничениями могут отражать эффект плацебо. Затем сле­дует сосредоточить усилия на выяснении психологических или органических факторов, определяющих жалобы больного. О важ­ности правильного диагноза и вскрытии причин субъективных симптомов свидетельствует тот факт, что самодиагностика гипогликемии может довести больного до такого состояния, что он отказывается питаться в ресторанах, чтобы по ошибке не съесть даже небольшое количество углеводов, или ездить в автомобиле, чтобы не потерять возможности немедленно принять сахар, когда у него появятся соответствующие симптомы. Такие больные тре­буют самого пристального внимания со стороны врача, чтобы не-дать нм превратиться в «инвалидов диеты».

КЛАССИФИКАЦИЯ

Различные попытки классифицировать гипогликемию, исходя и» ее патогенетических механизмов (т. е. нарушения продукции глю­козы или ее утилизации) часто оказывались безуспешными из-за множественности причин, которые могут принимать участие в раз­витии конкретных патологических состояний. Для клиницистов более полезна классификация, основанная на характеристике ус­ловий, в которых развивается гипогликемия. С этих позиций можно выделить три основные вида гипогликемии: натощак, после еды и индуцированная гипогликемия (табл. 11—1). При гипогликемии натощак наиболее резкое снижение уровня глюкозы в плазме развивается при воздержании от пищи; таким образом, не нуж­но принимать пищу, чтобы вызвать приступ. В отличие от этого при гипогликемии после еды голодание не сопровождается чрез­мерным снижением уровня глюкозы, тогда как после приема пищи (обычно через 2—5 ч) развивается гипогликемия. При индуциро­ванной гипогликемии снижение уровня глюкозы в плазме опреде­ляется введением лекарственных средств (например, инсулина) или приемом с пищей веществ, обладающих токсическими свой­ствами (например, алкоголя, незрелых плодов Blighia sapida).

 

Таблица 11—1. Основные виды гипогликемии и некоторые часто встречающиеся примеры их

Гипогликемия натощак

Инсулинпродуцирующая опухоль островковых клеток

Гипогликемия новорожденных с кетозом Гипогликемия после еды

Спонтанная реактивная гипогликемия

Ранние стадии сахарного диабета Индуцированная гипогликемия

Алкогольная гипогликемия

Передозировка инсулина

 

 

ГИПОГЛИКЕМИЯ НАТОЩАК

Гипогликемия натощак характеризуется неэффективностью под­держания нормального гомеостаза глюкозы в условиях воздержа­ния от пищи. При таких состояниях не требуется приема пиши, ни введения каких-либо лекарственных веществ или токсинов, чтобы вызвать гипогликемию. Патофизиологию, диагностику и ле­чение таких расстройств легче всего представить при сопоставле­нии с реакцией на голод у здоровых лиц.

ГОЛОДАНИЕ ЗДОРОВЫХ ЛИЦ

В норме человек принимает пищу с перерывами, которые варьиру­ют от 2 до 14 ч. Иногда, однако, либо в силу добровольного отказа ют пищи, либо из-за какого-то привходящего заболевания, либо, наконец, из-за отсутствия пищи людям приходится голодать в те­чение более длительного времени. Метаболическая реакция на голодание объединяет в себе гормональные и субстратные измене­ния, направленные на: 1) сохранение продукции глюкозы (глико­генолиз и глюконеогенез) на уровне, покрывающем потребности тканей, облигатно зависимых от нее, особенно мозга; 2) увеличе­ние мобилизации главных энергетических запасов (жир); 3) умень­шение расходования белков организма. Нормальную реакцию на голодание можно рассматривать как непрерывный процесс, кото­рый удается подразделить на три фазы: состояние натощак (6— 12 ч после приема пищи), кратковременное голодание (в течение 12—72 ч) и длительное голодание (2 нед и более) [14].

После ночного голодания (состояние натощак) печень усилен­но продуцирует глюкозу, которая потребляется в основном мозгом. Скорость кругооборота глюкозы у взрослого человека в этом со­стоянии составляет 2—3 мг/кг в минуту. Продукция глюкозы пе­ченью определяется гликогенолизом (который обеспечивает 75% выхода глюкозы) и глюконеогенезом (за счет которого продуциру­ются остальные 25%). Основными субстратами, используемыми печенью для глюконеогенеза, служат продукты гликолиза — лак­тат и пируват, аминокислоты, особенно аланин, и глицерин.

В состоянии натощак глюкоза в организме человека потребля­ется почти исключительно мозгом. Небольшие количества ее по­требляются также форменными элементами крови. Совершенно иная ситуация характерна для инсулиночувствительных тканей, таких, как мышцы и жировая ткань, которые практически не по­требляют глюкозу при голодании, длящемся 12 ч и более.

Главным гормональным сигналом, обеспечивающим плавный переход от состояния сытости к состоянию натощак без развития гипогликемии служит снижение уровня инсулина в плазме. Если через 1—3 ч после еды уровень его повышается до 30— 100 мкЕД/мл, то в состоянии натощак он снижается до 10— 20 мкЕД/мл. Именно эта исходная (а не после еды) концентрация инсулина является условием стимуляции процессов гликогенолиза и глюконеогенеза, обеспечивающей такую продукцию глюкозы печенью, которая соответствует сохраняющимся потребностям моз­га. Кроме того, уменьшение концентрации инсулина до исходной служит сигналом для прекращения потребления глюкозы инсулиночувствительными мышечной и жировой тканями.

Если голодание продолжается более 12—14 ч, то включаются дополнительные механизмы сохранения эугликемии. Поскольку после ночного голодания запасы гликогена в печени составляют всего 70—90 г, а мозг утилизирует глюкозу со скоростью 125 г/сут, то при 24—48-часовом голодании печеночные запасы гликогена должны оказаться исчерпанными. В связи с этим поддержание печеночной продукции глюкозы и эугликемии требует прогрессив­ного нарастания глюконеогенеза в печени. Этот процесс в свою оче­редь зависит от мобилизации аланина и других аминокислот из мышечных запасов белка. Поглощение и превращение аланина в глюкозу в печени прогрессивно нарастает по мере увеличения дли­тельности голодания более 12 ч. Кроме того, увеличивается и моби­лизация жирных кислот из жировой ткани (т. е. стимулируется липолиз), что обеспечивает энергетическим материалом печень и мышцы. Помимо этого окисление жирных кислот в печени приво­дит к кетогенезу и прогрессивному повышению уровня b-оксибутирата и ацетоацетата в крови. Главным гормональным сигналом, обусловливающим увеличение мобилизации аминокислот, стимуля­цию глюконеогенеза, липолиза и кетогенеза при длительности голодания более 12—14 ч, служит дальнейшее уменьшение кон­центрации инсулина в плазме ниже 10 мкЕД/мл. В генезе глюконеогенной реакции принимают участие также повышение содержа­ния глюкагона в плазме и сохранение исходного уровня кортизола и гормона роста. Что касается механизма уменьшения кон­центрации инсулина в плазме, то главным стимулом для этого слу­жит небольшое (на 150—200 мг/л) снижение содержания в ней глюкозы, которое обычно характеризует 24—72-часовое голодание. Однако отрицательный калорический баланс может и сам по себе обусловливать уменьшение секреции инсулина. Об этом свидетель­ствуют наблюдения, в которых инфузия небольших количеств глю­козы голодающим людям предотвращала снижение уровня сахара в крови, но не препятствовала развитию гипоинсулинемии [15]. Общие субстратно-гормональные нарушения, наблюдаемые при 14—72-часовом голодании, суммированы на рис. 11—2.

Если голодание продолжается в течение нескольких дней или недель, то включаются гомеостатические механизмы не только поддержания эугликемии, но и сохранения белковых запасов орга-

 

Рис. 11—2. Гормональные и субстратные изменения, поддерживающие-эугликемию (и предотвращающие гипогликемию) у здоровых лиц при голодании. Главным гормональным сдвигом является снижение уровня инсу­лина в плазме, что приводит к усилению продукции глюкозы и снижению ее утилизации. Уменьшение содержания инсулина в плазме в свою очередь обусловливается небольшим снижением уровня глюкозы в ней (на 50— 100 мг/л) и/или самим по себе уменьшением поступления калорий. низма. Значение последних механизмов иллюстрируется тем фак­том, что смерть при голодании является следствием расходования от 1/3 до 1/2 белковой массы тела, что обусловливает слабость дыха­тельной мускулатуры, ателектазы, пневмонию и сепсис. Поскольку белок служит единственным источником неуглеводных предшест­венников глюконеогенеза (печень млекопитающих не может пре­вращать в глюкозу жирные кислоты), снижение распада белка неминуемо приводит к уменьшению интенсивности глюконеогене­за. Несмотря на снижение продукции глюкозы, эугликемия и удов­летворение потребностей мозга в энергетических субстратах сохра­няются потому, что при очень длительном голодании мозг окисля­ет в качестве альтернативного субстрата кетоновые тела [16]. Важ­нейшей детерминантой утилизации кетоновых тел мозгом является концентрация этих соединений в артериальной крови. Точный уро­вень кетокислот и продолжительность голодания, при которых на­чинается утилизация кетоновых тел мозгом, неизвестны, но ата продолжительность наверное превышает 3 сут и, вероятно, меньше 14 сут.