Распознавание регуляторных лигандов клетками-мишенями

Дифференцировка различных органов и систем придает им «узнавательную» (рецепторную) функцию по отношению к каждому классу влияющих на них гормонов и способность специфически реагировать после того, как рецептор связал соответствующий гормон. Рецепторы, отличающие отдельные гормоны от других химических соединений, во всех известных случаях являются белками, хотя могут содержать и другие химические вещества (например, углеводы) (см. главу 4). Эти рецепторы предполо­жительно эволюционировали тем же путем, что и другие регуля­торные белки. Рецепторы связывают активные гормоны опреде­ленного класса (обычно такая связь характеризуется высоким сродством). Некоторые гормоны связываются рецепторами, при­сутствующими лишь в весьма ограниченном числе тканей; рецеп­торы к другим гормонам представлены очень широко [4] (см. главу 4). Например, рецепторы адренокортикотропина (АКТГ) содержатся в ткани надпочечников, а в клетках других типов их крайне мало. В то же время рецепторы инсулина и глюкокорти­коидов представлены в клетках большинства типов. Таким обра­зом, рецепторы представляют собой лишь одну из детерминант реакции ткани на гормон. Должны существовать и пострецептор­ные механизмы; Связывание гормона с рецептором побуждает клетки, располагающие такими пострецепторными элементами, реагировать конкретным образом. Типы клеток столь дифферен­цировались, что реакция одной ткани (или одного типа клеток этой ткани) на данный гормон может отличаться от реакции других клеток или тканей. Такая дифференцировка предполагает, очевидно, различие клеточных факторов, локализующихся ди­стальнее рецепторов, которые в различных тканях-мишенях для гормонов данного класса, по-видимому, одинаковы.

ЭВОЛЮЦИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

С момента появления многоклеточных организмов клетки нача­ли выделять белки и другие лиганды, которые могли бы влиять на другие клетки. Во многих обстоятельствах оказывается доста­точной связь между близко расположенными клетками. Однако с появлением более сложных форм жизни возникла необходимость в большем разнообразии видов связи, которая осуществляется те­перь специализированными клетками нервной и эндокринной си­стем; эти клетки посылают регуляторные сигналы, достигающие более отдаленных участков тела.

Центральная нервная система (ЦНС) появилась в ходе эво­люции как средоточие механизмов регуляции и координации функций организма. По мере её развития многие процессы по­пали под регуляцию, осуществляемую непосредственным контак­том нерва с клеткой. На более ранних этапах эволюции (у бес­позвоночных) существует прямая связь ЦНС со всеми перифе­рическими клетками, и нейромедиаторы или посредники могут выделяться в ближайшее окружение клетки-мишени [8]. Этот механизм сохранился и у более высоко организованных организ­мов как автономная нервная система, но по мере усложнения и развития видов он оказался уже недостаточным для обеспечения возможности выживания.

По мере того как способ непосредственного контакта нерва с клеткой становился все более непрактичным, возникла очевидная необходимость в следующем этапе усложнения: секреции регу­ляторных молекул, предназначенных действовать в более отда­ленных местах. Первым процессом такого рода явилась прямая нейросекреция гормонов из ЦНС или из специализированных эф­фекторов, развившихся в виде выростов нервных окончаний. Пер­вый из этих механизмов представлен непосредственным высво­бождением нейросекреторных гранул из нервных клеток у бес­позвоночных (см. Schaarer [8]), а последний — клетками задней доли гипофиза, из которой выделяется вазопрессин, и клетками мозгового слоя надпочечников, секретирующими адреналин. Од­новременно клетки, происходящие из нервного гребешка и обла­дающие нейросекреторными элементами, мигрировали в другие области организма, как правило, к передней и средней кишке и их выпячиваниям, превращаясь в ЦНС-подобные клетки, секре­тирующие те же самые нейромедиаторы или пептиды [9, 10]. Это объясняет присутствие соматостатина, вазоактивного интестиналь­ного пептида (ВИП), нейротензина, субстанции Р и др. в кишеч­нике и поджелудочной железе, присутствие содержащих нейро­секреторные гранулы клеток Кульчицкого в бронхах, а также параэндокринную локализацию клеток, способных поглощать и декарбоксилировать предшественники аминов (APUD-система) [9] (см. главу 6). Это может лежать и в основе возникновения гормонально-активных опухолей легких, кишечника и поджелу­дочной железы.

Вероятная необходимость в создании более высоких концен­траций многих гормонов в определенных местах [например, кор­тизола для регуляции активности фенилэтиламин-М-метилтрансферазы (ФЭМТ) в мозговом слое надпочечника, тестостерона для регуляции сперматогенеза в яичках и эстрогенов для образова­ния желтого тела, инсулина и глюкагона для регуляции пече­ночной продукции глюкозы] могла обусловить локализацию сек­ретирующих их желез в областях, отдаленных от ЦНС. Развились дополнительные средства регуляции уже самих этих желез, вклю­чающие образование органов, продуцирующих промежуточные гормоны, которые могли бы локализоваться вблизи ЦНС и более легко контролироваться ею. Так, передняя доля гипофиза разви­лась в непосредственной близости к ЦНС, что позволяет ее гор­мональной секреции находиться под контролем рилизинг-гормонов, синтезируемых мозгом (см. главу 6).

Поскольку ЦНС развивалась как гормонопродуцирующая си­стема, тот факт, что в ней сохраняется эксперссия генов некото­рых гормонов, наблюдаемая преимущественно в эндокринных же­лезах, локализованных вне ЦНС (например, генов, кодирующих синтез общего предшественника АКТГ и b-эндорфина, СТГ и ре­нина), может и не вызывать удивления (см. главы 6 и 7). Кроме того, сохранение вне мишеней эффектов гипофизарных гормонов (например, острого инсулинотропного и липолитического эффек­тов АКТГ) (см. главу 7), которые у человека, по-видимому, не имеют физиологического значения, может отражать роль этих гормонов на более ранней стадии филогенеза, в период их веро­ятной секреции непосредственно ЦНС.

В процессе эволюции происходили и два других процесса, способствующих интеграции эндокринной системы. Во-первых, по­явились воротные венозные системы (печеночная и гипофизар­ная), что позволило локализовать действие гормонов в соответствии с концентрацией и специфичностью тканевых рецепторов. Во-вторых, была обеспечена различная степень восприимчивости гормонов к разрушению в плазме, что играет важную роль в ограничении продолжительности их действия. Гормоны, секре­тируемые в воротные системы, обычно имеют короткий период полужизни в плазме; это создает возможность быстрой и эффек­тивной элиминации гормона в условиях избыточного поступления в системную циркуляцию неиспользованных в органах-мишенях их количеств.

Хотя существуют и расхождения, но процесс онтогенетическо­го развития в некоторых чертах повторяет филогенез в плане миграции ткани нервного гребешка в другие области организма а динамики роли ЦНС и эндокринных желез в интеграции ре­акций на изменения окружающей среды (например, реакция ТТГ на снижение окружающей температуры, что происходит, в част­ности, при родах, исчезает после первого года жизни) (см. гла­ву 7). Основные различия между двумя процессами обусловлены, вероятно, практическим отсутствием изменений окружающей сре­ды в период онтогенеза.