Несахарный диабет. Этиология и патогенез. Клиника. Диагностика и дифференциальная диагностика. Лечение.

Несахарный диабет – нейроэндокринное заболевание, обусловленное дефицитом антидиуретического гормона или нечувствительностью периферических тканей к нему, клинически проявляется нарушением водно-электролитного баланса.

Распространенность несахарного диабета: 0,5-0,7% эндокринных заболеваний, с одинаковой частотой встречается у женщин и у мужчин, наиболее часто - в 20-40 лет.

Этиология и патогенез

Заболевание вызывается недостаточностью (абсолютной или относительной) антидиуретического гормона (АДГ, или вазопрессина). АДГ активирует реабсорбцию воды в дистальных канальцах почечного нефрона, благодаря чему он получил название антидиуретического гормона. Недостаточность АДГ снижает реабсорбцию жидкости в почках и способствует выделению большого количества гипоосмолярной неконцентрированной мочи.

Центральный несахарный диабет (нейрогенный, гипоталамический) вызван абсолютным дефицитом антидиуретического гормона вследствие недостаточной его продукции гипоталамусом. Причиной центральных форм несахарного диабета могут быть воспалительные, дегенеративные, травматические, опухолевые и другие поражения различных участков гипоталамо-нейрогипофизарной системы (передние ядра гипоталамуса, супраоптико-гипофизарный тракт, задняя доля гипофиза), приводящие к недостаточной продукции вазопрессина. Истинному несахарному диабету могут предшествовать острые или хронические инфекции: грипп, менингоэнцефалит (диэнцефалит), ангина, скарлатина, коклюш, все виды тифов, септические состояния, туберкулез, сифилис, малярия, бруцелез, ревматизм. Грипп с его нейротропным влиянием встречается чаще других инфекций.

Заболевание может возникать после черепномозговой (случайной или хирургической) травмы, сильного психоэмоционального стресса, поражения электрическим током, переохлаждения, а также во время беременности, вскоре после родов или аборта. Причиной может быть и родовая травма ребенка.

Иногда несахарный диабет возникает на фоне первичной опухоли гипоталамо-гипофизарной системы (аденома, тератома, глиома, кранио-фарингиома, саркоидоз) или метастатического поражения при раке молочной железы, щитовидной железы, бронхов. Определенную роль могут играть гемобластозы: лейкоз, эритромиелоз, лимфогранулематоз.

Участились случаи аутоиммунного поражения гипоталамуса. Несахарный диабет нередко сочетается с другими эндокринными заболеваниями: гипофизарным нанизмом, акромегалией, гигантизмом, адипозо-генитальной дистрофией. Вместе с тем у значительного числа больных этиология заболевания остается неизвестной - идиопатический несахарный диабет наблюдается у 60-70% больных. Среди идиопатических форм доминируют генетические, или наследственные формы, при этом тип наследования может быть аутосомно-доминантным или рецессивным.

Периферический несахарный диабет (нефрогенный, почечный, вазопрессинрезистентный) обусловлен относительным дефицитом антидиуретического гормона - нечувствительностью рецепторов почечных канальцев к данному гормону вследствие генетической их патологии. Периферический несахарный диабет развивается на фоне нормальной продукции вазопрессина, причиной заболевания является резкое снижение чувствительности рецепторов почечных канальцев к гормону или инактивация вазопрессина в печени, почках, плаценте. Данный вариант несахарного диабета чаще наблюдается у детей.

Этиологическими факторами периферического несахарного диабета являются: анатомическая неполноценность почечного нефрона - врожденные уродства, кистозно-дегенеративные, инфекционно-воспалительные процессы (амилоидоз, саркоидоз, нефросклероз, поликистоз, гидронефроз), либо функциональные ферментные дефекты почечного нефрона.

Тяжелый истинный несахарный диабет с диурезом 40-50 л/сут может привести к присоединению нефрогенного несахарного диабета, особенно при использовании неочищенных иммуногенных препаратов (особенно адиурекрина). Образование аутоантилел к препарату вызывает аутоиммунное поражение рецепторов к АДГ, почечный эпителий теряет чувствительность к экзогенному вазопрессину и невозможно модулировать способность почек концентрировать мочу.

 

Клиническая картина

Начало заболевания может быть внезапным и постепенным. Постепенное развитие свойственно идиопатическим формам.

1. Нарушение водного гомеостаза. Полиурия до 3-15-40 и более л/сут, моча бесцветная, с низким удельным весом 1000-1005. У детей первым симптомом заболевания может быть энурез.

Полидипсия адекватна потери жидкости с мочой, мучительная жажда одинаково выраженная и днем, и ночью. Количество выпиваемой жидкости колеблется от 3 до 15 л, но иногда для насыщения требуется 20-40 и более литров воды. Ограничение жидкости больным не рекомендуется и даже опасно - может привести к развитию гиперосмолярного криза. Выраженность полиурии и полидипсии зависит от степени нейросекреторной недостаточности.

Симптомы дегидратации выявляются и при осмотре больного: кожа сухая, потливости не бывает даже тогда, когда потеря воды с мочой полностью компенсируется обильным приемом жидкости.

2. Астенический синдром. В связи с необходимостью частого приема жидкости, в том числе ночью, у больных возникает бессонница, повышенная раздражительность. Характерны психические и эмоциональные нарушения: головные боли, эмоциональная лабильность, психозы, снижение умственной активности.

Физическая астенизация проявляется исхуданием (очень редко наблюдается ожирение), дети отстают в росте, физическом и половом развитии.

3. Дисфункция желудочно-кишечного тракта. Снижение слюноотделение, интенсивный питьевой режим вызывает вторичное нарушение секреторной и кислотообразующей функции желудка - анорексия, симптомы гипоацидного гастрита. Перерастяжение желудка большим количеством выпиваемой воды вызывает опущение желудка. Нарушается транзит и формирование каловых масс - появляются упорные запоры, колит.

4. Дисфункция сердечно-сосудистой системы. При высокой полиурии с уменьшением объема циркулирующей плазмы формируется компенсаторная тахикардия, лабильность пульса, артериальная гипотония, нарушение терморегуляции.

Изменения внутренних органов не выражены - легкие, печень обычно не страдают.

5. Половая дисфункция. У женщин - нарушение менструальной функции, бесплодие. У мужчин - снижение либидо, потенции.

6. Дисфункция центральной нервной системы. При центральном несахарном диабете могут наблюдаться неврологические симптомы, связанные с повышением внутричерепного давления, сдавливанием некоторых отделов мозга. При внутричерепной опухоли возможны упорная головная боль, битемпоральная гемианопсия, паралич мышц глаза, отек дисков зрительных нервов, снижение зрения. Для ксантоматоза характерно поражение костей черепа.

Несахарный диабет у некоторых больных сочетается с сахарным. Это объясняется соседней локализацией центров гипоталамуса, регулирующих водный и углеводный обмены, и структурно-функциональной близостью нейронов гипоталамических ядер, продуцирующих вазопрессин и b-клеток поджелудочной железы.

Гиперосмолярный криз развивается при неадекватном восполнении потерянной с мочой жидкости. Появляются симптомы обезвоживания: резкая общая слабость, тошнота, рвота, понос, боли в животе, лихорадка, головные боли, судороги, психомоторное возбуждение, тахикардия, гипотония, коллапс. Во время дегидратации, несмотря на уменьшение объема циркулирующей крови и снижение клубочковой фильтрации, полиурия сохраняется, неизменной остается и гипоосмолярность мочи.

Характерны лабораторные признаки сгущения крови: повышение уровня натрия, гемоглобина, эритроцитов, остаточного азота, осмолярности крови.

Диагностика

Одновременное определение осмолярности плазмы и мочи дает достоверную информацию о нарушении водного гомеостаза, характерном для несахарного диабета.

Типична гипоосмолярность мочи (100-200 мосмоль/л). Осмолярность мочи измеряется непосредственно осмометром или рассчитывается по формуле.

Осмолярность мочи (мосмоль/л) = (Удельный вес мочи – 1000) х 33,3.

Выделяемая моча обесцвечена, не содержит никаких патологических элементов. Характера гипоизостенурия: снижение удельного веса мочи во всех порциях до 1000-1005.

Второй важнейший диагностический критерий – гиперосмолярность плазмы крови более 290 мосмоль/л. Осмолярность плазмы крови измеряется непосредственно осмометром или рассчитывается по формуле (все параметры сыворотки учитываются в ммоль/л).

Осмолярность плазмы (мосмоль/л) = 2 (Na сыв.+K сыв.) +Глюкоза сыв. +Мочевина сыв.

Гипернатриемия превышает 150 ммоль/л.

Диагностические пробы проводятся для дифференциальной диагностики с психогенной полидипсией.

1. Дегидратационный тест (проба с сухоедением)

Проба провокационная, проводится в условиях стационара, продолжительность не должна превышать 6-8 часов, в исключительных случаях 14 часов. Ежечасно собирается вся выделяемая моча (с точным определением объема и удельного веса) и взвешивается больной, определяется ЧСС и АД. Полностью запрещается употребление жидкости.

У здоровых или пациентов с психогенной полидипсией диурез снижается, осмолярность мочи увеличивается, чрезе 2-4 часа осмолярность мочи достигает величины осмолярности плазмы и продолжает увеличиваться до 800 мосмоль/л.

У больных несахарным диабетом ухудшается общее состояние, жажда становится мучительной, появляются симптомы обезвоживания, но количество выделяемой мочи, ее осмолярность и относительная плотность существенно не меняются. Осомолярность мочи остается низкой (50-200 мосмоль/л), а осмолярность крови увеличивается до опасных величин (более 290 мосмоль/л).

При потере веса на 2% от исходного или появлении признаков тяжелой дегидратации (рвота, головная боль, гипотония, тахикардия) проба должна быть прекращена немедленно.

2. Проба с внутривенным введением 2,5% раствора хлористого натрия

Больному натощак дают выпить воду из расчета 20 мл на 1 кг массы тела. Через 30 минут катетеризируют мочевой пузырь для получения проб мочи через каждые 15 минут независимо от наличия позывов на мочеиспускание. После стабилизация темпа диуреза внутривенно капельно в течение 45 минут вводят 2,5% раствор хлорида натрия – 0,2 мл на 1 кг массы тела, продолжая собирать 15-минутные порции мочи.

У здоровых или при психогенной полидипсии на фоне солевой нагрузки снижается диурез, повышается удельный вес мочи, осмолярность крови остается нормальной.

При несахарном диабете объем и концентрация мочи существенно не меняются, сохраняется гипоосмолярность мочи, при этом осмолярность крови значительно повышается.

3. Проба с препаратами вазопрессина (десмопрессином)

При введении подкожно 5 ЕД десмопрессина через 1 час у больных центральным несахарным диабетом улучшается общее состояние, снижается диурез, повышается удельный вес мочи, осмолярность мочи увеличивается более чем на 10% от исходной.

При психогенной полидипсии развивается водная интоксикация - головная боль, уменьшение диуреза. При нефрогенном несахарном диабете вазопрессин неэффективен.

С целью выяснения причины заболевания необходимо в первую очередь исследовать состояние гипоталамо-гипофизарной системы (детальное рентгенологическое, неврологическое и офтальмологическое исследование). При необходимости прибегают к компъютерной томографии. Решающее значение в диагностике могло бы иметь определение базального и стимулируемого уровня вазопрессина в плазме, однако это исследование малодоступно клинической практике.

Классификация

По патогенезу выделяют несахарный диабет:

· Истинный (первичный, идиопатический, семейный).

· Симптоматический (приобретенный).

По результатам дегитратационной пробы выделяют несколько типов центрального несахарного диабета.

1. Полное отсутствие секреции АДГ (незначительное повышение осмолярности мочи на фоне роста осмолярности плазмы).

2. Ступенееобразный рост секреции АДГ (ступенееобразное увеличение осмолярности мочи).

3. Запаздывание секреции АДГ в ответ на стимуляцию осморецепторов.

4. Сниженный секреторный ответ АДГ в ответ на стимуляцию осморецепторов.

Дифференциальный диагноз

Проводят с сахарным диабетом, психогенной полидипсией, хроническим диффузным гломерулонефритом в стадии компенсаторной полиурии, с гиперпаратиреозом и первичным альдостеронизмом.

При сахарном диабете полиурия редко достигает такого высокого уровня, как при несахарном диабете. Полиурия сочетается с глюкозурией и высокой относительной плотностью мочи, повышением гликемии. Затруднение возникает при сочетании сахарного и несахарного диабета. В этих случаях высокая полиурия остается после компенсации сахарного диабета и устранения глюкозурии.

Психогенная полидипсия ( идиопатическая или в связи с психическим заболеванием) характеризуется первичной жаждой. Она обусловлена функциональными или органическими нарушениями в центре жажды, приводящими к бесконтрольному приему большого количества жидкости. Ограничение приема жидкости и дегидратация, стимулирующая эндогенный вазопрессин у больных с психогенной полидипсией, в отличие от больных с несахарным диабетом, не нарушают общего состояния, количество выделяемой мочи соответственно уменьшается, а ее осмолярность и относительная плотность нормализуются. Прием диуретических средств при психогенной полидипсии сопровождается увеличением количества суточной мочи, при несахарном диабете наблюдается парадоксальный эффект - снижение диуреза.

Хроническое заболевание почек в стадии компенсаторной полиурии характеризуется сравнительно небольшим возрастанием количества суточной мочи (до 3-5 л), гипо- и изостенурией в пределах 1010-1012, протеинурией, наличием патологического мочевого осадка и других симптомов недостаточности почек.

Гиперпаратиреоз (болезнь Реклингхаузена) также может протекать с полиурией. Однако при данном заболевании не бывает столь выраженной полидипсии и такой низкой относительной плотности мочи. Типичными симптомами гиперпаратиреоза являются изменения скелета в виде остеопороза, повышение в крови уровня кальция и снижение содержания фосфора, мочекаменная болезнь.

Альдостеронизм (повышение минералокортикоидной функции коркового вещества надпочечников) сопровождается, кроме жажды и полиурии, другими типичными симптомами: слабостью мышц, судорогами, парестезиями, артериальной гипертензией, гипогликемией.

Лечение

Диета больных несахарным диабетом предусматривает ограничение соли, белков, исключение спиртных напитков. Назначается пища с большим количеством овощей, фруктов, молочных продуктов. Для уменьшения жажды рекомендуются лимоны, яблочные компоты, которые предпочтительнее употреблять в холодном виде.

Этиотропное лечение направлено на ликвидацию основной причины заболевания (если ее удается установить). При опухолях гипофиза или гипоталамуса - хирургическое вмешательство или лучевая терапия, введение радиоактивного иттрия, криодеструкция. При воспалительной природе заболевания - антибиотики, специфические противовоспалительные средства, дегидратация. При гемобластозах - терапия цитостатическими средствами.

Основным и весьма эффективным методом лечения несахарного диабета является патогенетическая заместительная терапия различными препаратами задней доли гипофиза.

Адиурекрин – препарат из порошкообразно измельченной высушенной задней доли гипофиза крупного рогатого скота, порошок вдыхают через нос. Через 20-30 минут после "понюшки" уменьшается жажда, позывы к мочеиспусканию становятся реже, относительная плотность мочи несколько повышается, но все же не достигает нормальных цифр. Антидиуретический эффект адиурекрина сохраняется 6-8 часов. "Понюшка" препарата вечером у большинства больных обеспечивает спокойный ночной сон. Начальная доза адиурекрина – 0,03 г, при неэффективности дозу увеличивают до 0,05 г на прием. При остром и хроническом воспалении слизистой оболочки носа или околоносовых пазух введение порошка через нос может быть неэффективным.

Адиуретин – синтетический аналог вазопрессина. Вводят интраназально по 1-4 капли 2-3 раза в день.

Десмопрессин – генно-инженерный аргини-вазопрессин, отличается высокой эффективностью. Десмопрессин вводят интраназально по 1-2 капли (по 10 мкг 1-2 раза в сутки) или принимают внутрь таблетки (100-200 мкг) 1-3 раза в день..

Когда интраназальное применение препаратов задней доли гипофиза оказывается невозможным или недостаточно эффективным (например, вследствие ринита), прибегают к инъекциям питуитрина, экстракта задней доли гипофиза. Питуитрин (вазопрессин с окситоцином) вводят подкожно по 1 мл (5 ЕД) 2-3 раза в день. Препарат оказывает выраженное антидиуретическое действие на протяжении 8-10 часов.

При передозировке вазопрессина и других препаратов антидиуретического действия могут развиться симптомы водной интоксикации: возбуждение, головная боль, спутанность сознания, судороги, боли в животе, понос, задержка жидкости, иногда кома. Эти явления связывают с набуханием мозга вследствие задержки жидкости.

Для симптоматического лечения несахарного диабета, особенно при гипоталамическом и нефрогенном несахарном диабете, используют некоторые мочегонные препараты тиазидной группы - гипотиазид по 100 мг в сутки. У больных несахарным диабетом гипотиазид оказывает парадоксальный эффект - снижает клубочковую фильтрацию и экскрецию натрия, количество выделяемой мочи снижается на 50-60%. При этом экскреция калия усиливается. Препарат эффективен не у всех больных.

Пероральный сахароснижающий препарат хлорпропамид также оказывается эффективным у ряда больных с несахарным диабетом, особенно при сочетании его с сахарным диабетом. Хлорпропамид назначают в суточной дозе 250 мг 2-3 раза в день. Механизм его антидиуретического действия полностью не выяснен, возможно, хлорпропамид потенцирует эффект эндогенного вазопрессина, повышает чувствительность рецепторов к гормону. Эффект появляется через 3-4 дня ежедневного приема. Во избежание гипогликемии и гипонатриемии во время применения хлорпропамида необходимо контролировать уровень глюкозы и натрия в крови.