Введение. Система иммуногенеза

Около 170 лет назад один знакомый вам молодой человек сочинил удивительную сказку. В этой сказке злой гений шварцвальдского леса голландец Михель пригласил к себе угольщика Петера и показал ему стеклянные банки, в которых находились человеческие сердца.

− Чьи же это сердца? – спросил Петер

− Это сердца жителей нашего города, − ответил Михель.

− Это же находится у них в груди? – изумился Петер.

− У них в груди бьются каменные сердца, − сказал Михель.

Наверное, это было первое упоминание о пересадке органов. (Впрочем, нет. В детстве вы наверняка читали или слышали о приключениях Ричарда Львиное Сердце.) Молодого человека, написавшего сказку, звали Вильгельм Гауфф. Он был великим сказочником, хотя его сердце остановилось, когда ему исполнилось 25 лет. Прошло несколько лет и Пушкин написал:

 

И он мне грудь рассек мечом,

И сердце трепетное вынул,

И угль, пылающим огнем,

Во грудь отверстую водвинул.

 

Идея пересадки органов давным-давно висела в воздухе. Связано это с тем, что когда «Бог» создавал человека, он не предусмотрел необходимость приложить к нему запасные части. А запасные части бывают ой как нужны! Основные причины смертности детей в возрасте от 6 до 14 лет является травматизм. Дети погибают от повреждения различных органов, несовместимых с жизнью. Но ведь поврежденные органы можно было бы заменить! Более половины людей старше 40 лет погибают от нарушения функций сердечно-сосудистой системы. Но ведь сердце это же насос, который вполне можно заменить!

Забавный эпизод описан Корнеем Чуковским в книге «От трех до пяти». Внучка наблюдает, как бабушка, готовясь ко сну, вынимает изо рта вставную челюсть и кладет ее в стакан с водой. У внучки глаза расширяются, она подходит к бабушке и просит: «А теперь, бабушка, выними глазки…» Ребенок думает, что организм можно разобрать на составные части.

Увы, запасных органов у нас нет. Между тем известно, что из 100 тысяч населения около пятидесяти нуждаются в пересадке органов. Для Хабаровска это около трехсот человек. Без пересадки нужных органов эти люди погибнут.

В 1945 г. в Москве один крупный руководитель попал в аварию. У него была размозжена почка. Хирург удалил ее буквально по кусочкам. Однако уже после срочной операции выяснилось, что у пострадавшего вследствие аномалии развития эта почка была единственной! Что было делать? Не забывайте, что это были сталинские времена… хирург пошел на операцию отчаяния. Он отдал для пересадки пострадавшему свою почку. Технически операция прошла блестяще. Однако прошло несколько недель и пересаженная почка была отторгнута организмом пострадавшего. Почему? Да потому, что в то время еще не были известны законы приживления чужеродных трансплантатов. Хирургия развивалась весьма успешно. Хирург мог пересадить что угодно, куда угодно. Но оказалось, что проблема пересадки органов – это проблема не столько хирургическая, сколько иммунологическая.

Не случайно первая успешная пересадка сердца была произведена только в 1967 г., когда благодаря успехам иммунологии стали вырисовываться законы приживления чужеродных трансплантатов.

Между прочим, на экзамене я спросил у студентов, кто первый пересадил сердце. Это ведь важная веха в истории медицины. Один студент ответил, что Клод Бернар, другой, что Бернард Шоу! Хотелось бы, чтобы наши ученики знали, что первую успешную пересадку сердца провел 3 декабря 1967 г. в городе Кейптауне (ЮАР) Кристиан Бернард. Хотя к такой операции были готовы многие хирурги. Достаточно сказать, что через 3 дня после первой операции успешную пересадку произвел американский хирург Адриан Кантровиц, а вскоре многие десятки операций выполнили Дентон Кули, Норман Шамуэй и другие.

В нашей стране тоже были готовы к трансплантации сердца. В ночь с 4 на 5 ноября 1968 г. пересадку сердца произвел известный хирург А. А. Вишневский. Правда, больной был очень тяжелым, и не вина хирурга, что выходить его не удалось. Вообще смертность после таких операций на первых этапах была очень высокой. Это привело к тому, что уже через 5 лет после первой пересадки сердца английский парламент принял постановление, запрещающее такие операции. В нашей стране активность хирургов также сдерживалась тогдашним министром здравоохранения академиком В. В. Петровским, который считал, что операция по пересадке сердца еще не вышла из стадии эксперимента.

Однако джинна уже выпустили из бутылки и загнать его туда уже было не возможно. Да, это были эксперименты на людях. Но проводились они по жизненным показаниям. История знает немало подобных примеров, принесших человечеству великую пользу. Ведь вакцинировал же Дженнер людей против оспы, еще не зная к каким последствиям это может привести. Ведь спас же Пастер жизнь юноше, искусанному бешеной собакой, сделав ему прививку против бешенства, не смотря на то, что методика таких прививок еще не была отработана.

Несмотря на запреты, количество операций по пересадке органов лавинообразно нарастало. В Росси, например, только один В. Шумаков провел более 60 пересадок сердца. Смертность после таких операций прогрессивно снижалась, а продолжительность жизни реципиентов увеличивалась. Аббат Витриа, например, прожил с чужим сердцем 19 лет, пережив своего спасителя-хирурга, который скончался от недостаточности сердца. Аббат при этом перестал верить в Бога, преклоняясь перед делами рук человеческих.

Успехи трансплантологии были бы невозможны без достижений иммунологии. С другой стороны, активность хирургов в значительной мере способствовала развитию новой иммунологии.

Старая иммунология берет свое начало с 1881 г., когда Луи Пастер разработал прививки против бешенства. С позиций старой иммунологии иммунитет – это невосприимчивость к заразным болезням. Так считали 63 года. В 1944 г. Питер Медовар обнаружил, что отторжение чужеродного кожного трансплантата является иммунологическим феноменом. Так родилась новая иммунология.

Исследования показали, что существует три системы иммунитета: наследственная (конституциональная), фагоцитарная и лимфоидная системы. Конституциональный иммунитет – это состояние устойчивости к патогенному действию микробов (и ксенобиотиков), обусловленное молекулярными особенностями строения организма. Система наследственного иммунитета является общебиологическим принципом антимикробной защиты. Она свойственна и растениям и животным. На протяжении миллионов лет борьбы с инфекцией генофонд живых организмов обогатился детерминантами неуязвимости ко многим инфекциям и ядовитым веществам. Есть люди, например, не заболевающие гриппом (несмотря на отсутствие антител к вирусу), когда 80% окружающих болеют. В период эпидемий оспы заболевала только часть населения. В основе наследственного иммунитета лежит неуязвимость клеточных структур организма (в частности, барьеров), что показано даже в культуре тканей. Взаимодействие между микробами и клетками или внеклеточными структурами возможно только при наличии химического сродства. Отсутствие комплементарности молекул в мембранных структурах обуславливает иммунитет.

Фагоцитарная система иммунитета у растений отсутствует. Она свойственна только животным организмам, в том числе и простейшим. Это показал И. И. Мечников более ста лет тому назад. Фагоцитарный и барьерный механизмы относятся к неспецифическим факторам иммунитета. Они обеспечивают резистентность – способность организма сопротивляться любой агрессии. Различают «профессиональные» (моноциты, макрофаги тканей) и «непрофессиональные» (гранулоциты − микрофаги) фагоциты. «Профессиональные» фагоциты (А-клетки) объединяются в систему фагоцитирующих мононуклеаров (СФМ). У многочисленных популяций А- клеток много функций. В «мирное время» они очищают организм от всего чужеродного. Купферовские клетки, например, одними из первых взаимодействуют с ксенобиотиками, поглощаемыми из кишечника, альвеолярные макрофаги поглощают вдыхаемые патогенны. В условиях «войны» с микроорганизмами А-клетки рекрутируют иммуноциты, презентируя им микробные антигены и стимулируя их выделением биологически активных веществ (в частности, ИЛ-1). Кстати, по количеству выделяемых БАВ А-клетки могут соперничать даже с гепатоцитами.

Специфический фактор защиты представлен системой иммуногенеза. Эта система, свойственная только позвоночным, обеспечивает иммунитет в узком смысле этого слова. Хотя между фагоцитарной системой и системой иммуногенеза существует настолько тесное взаимодействие, что разделять специфические и неспецифические факторы иммунитета можно только условно.

Морфологической основой системы иммуногенеза является лимфоидная ткань. Этот диффузный орган иммунитета весом 1,5-2,0кг (как вес печени)содержит около 10¹² клеток (как и головной мозг). Более трехсот лет тому назад были описаны эритроциты, более 200 лет – лейкоциты, более 100 лет – лимфоциты, но только около 35 лет тому назад были открыты функции лимфоцитов, и лишь в 1969г. было предложено разделить лимфоидную ткань на Т- и В-системы.

Из курса иммунологии вы знаете, что система иммуногенеза имеет центральные органы (для Т-системы – вилочковая железа (академия иммунитета), для В-системы у человека – костный мозг и лимфоидные скопления желудочно-кишечного тракта), клетки-регуляторы (Т-хелперы, Т- и В- супрессоры, Т- амплифайеры, клетки памяти) и клетки эффекторы (Т- киллеры, плазматические клетки). Основная задача иммунитета – отличить свое от чужого (я – не я). Предшественником иммунной системы был механизм распознавания других особей вида у ранних многоклеточных. Механизм развился, чтобы предотвратить слияние клеток и поддержать генетическое разнообразие в результате накопления мутаций или обеспечить распространение вида на большей территории с целью уменьшения конкуренции за источники пищи. Т-клеточный иммунитет первоначально возник для борьбы с внутриклеточными инфекционными агентами. Для уничтожения этих организмов необходимо найти клетки, в которых они обитают, и либо разрушить эти клетки (так действуют цитотоксические Т- лимфоциты), либо активировать их (путем высвобождения лимфокинов из Т- хелперов), чтобы они были способны разрушать паразитов внутри себя. Чтобы добиться этого, иммунная система должна опознать чужеродный антиген, экспрессированный на поверхности инфицированной клетки, причем чужеродный антиген и белок клеточной поверхности должны быть распознаны одновременно. Таким образом, основная функция Т-системы состоит в том, чтобы обнаружить и, по возможности, уничтожить не свойственные организму структуры, а также дать сигнал В-системе к выработке защитных антител.

Антигенная стимуляция В-клеток при их взаимодействии с антиген-презентирующими (представляющими) А- клетками и Т- хелперами приводит к пролиферации и созреванию В- клеток. Пролиферация приводит к образованию В-клеток памяти, а созревание – достижению последней стадии дифференцировки – образованию плазматических клеток. Плазматические клетки синтезируют и секретируют несколько тысяч молекул иммуноглобулинов в 1сек. Они редко делятся и живут в среднем 2-3 дня. В- клетки памяти живут долго и обеспечивают быстрый синтез антител при повторном действии антигена. Антитело представляет собой слепок, маску чужеродного антигена, сконструированную из своего собственного белкового материала, который можно хранить без вреда, пока снова не появится незваный гость. Более того, к антителу, принявшему зеркальный облик чужака, вырабатывается антиантител, которое является уже точной копией чужеродного антигена. Это тренирует систему иммуногенеза и позволяет следить за состоянием внешней и внутренней среды в целом.

Это тем более важно, что функции системы иммуногенеза не ограничиваются борьбой с инфекцией. Это полифункциональная система. Под иммунитетом в настоящее время понимают способность организма сохранять антигенный и химический гомеостаз. Одинаковый антигенный состав имеют только однояйцевые близнецы. Все остальные люди представляют собой антигенную индивидуальность. Может ли у человека вырасти баранья голова? Ну, в отдельных случаях, к сожалению, «бывает». Но в принципе − нет! Почему? Потому что как только в организме появятся бараньи (чужеродные) белки, они сразу же будут уничтожены СМФ и системой иммуногенеза. Более того, в организме легко образуется антитела против чужеродных химических веществ неантигенной природы, даже против таких веществ, с которыми никогда ни один живой организм не встречался. Это обусловлено тем, что чужеродные химические вещества в организме связываются с белками. При этом структура белков неизбежно изменяется. На комплекс химическое вещество + белок вырабатываются антитела, задача которых состоит в том, чтобы связать и нейтрализовать чужеродное химическое вещество (гаптен). Это открыл в начале ХХ века основоположник иммунохимии дважды лауреат Нобелевской премии Карл Ландштайнер.

Важной задачей системы иммуногенеза является профилактика старения организма. Многие исследователи считают, что старение – это «трагедия ошибок». В организме насчитывается около 10¹³ клеток. Часть из них неизбежно подвергается мутациям. Считается, что частота мутаций составляет 1:10⁶, т. е. клеток-мутантов в организме около 10млн. (10¹³:10⁶ = 10⁷). Увеличение количества мутантов (изменников, не подвергающихся регуляторным влияниям) нарушает слаженную работу органов и систем. Может быть, в этом и состоит суть старения. Известно, что с мутантами борется Т-система иммуногенеза. К сожалению, с возрастом вилочковая железа, где происходит обучение Т-клеток отличать свое от чужого, свои нормальные клетки от мутантов, атрофируется. Если у новорожденного масса тимуса составляет 0,5% от массы тела, то у пожилого человека – всего 0,005%. Кто же будет бороться с мутантами? А что если у новорожденного резецировать половину вилочковой железы, законсервировать ее в жидком азоте и потом, когда этот человек состарится, пересадить ему эту половину? Может быть, он проживет еще одну жизнь? Но ведь тимус можно разрезать и на три части…

Не менее важной задачей системы иммуногенеза является борьба с развитием опухолей. Ведь опухолевые клетки – это же мутанты. Известно, что использование препаратов, подавляющих систему иммуногенеза (иммунодепресантов), увеличивает частоту развития опухолей в тысячи раз. Не случайно опухоли чаще всего развиваются в пожилом возрасте, когда вилочковая железа уже в значительной мере атрофирована.

Борьба с инфекционными заболеваниями остается приоритетной задачей системы иммуногенеза. Об этом пишут даже поэты:

 

Шпион-микроб, как тать в нощи,

В меня тайком проник.

Теперь его ищи-свищи.

Он мал, а я велик.

Матер был враг, хитер и смел,

Но я ношу в себе

Когорту смелых антител,

Мой личный КГБ

 

Известно, что на поверхности нашего тела обитает около 15 триллионов микроорганизмов. Это почти в три тысячи раз больше, чем население нашей планеты. Тем не менее инфекционное заболевание в жизни каждого из нас является не более чем эпизодом. Конечно, благодаря достижениям медицинской науки врачи оказывают существенную помощь системе иммуногенеза. В XIV веке, к примеру, каждый пятый житель Европы погиб от чумы. В период первой мировой войны 20 млн. человек погибли от «испанки» (так называли эпидемический грипп). Теперь такого нет. Несколько лет тому назад была полностью побеждена черная оспа. Однако инфекция не сдается. В истекшем году 300 млн. человек на планете болели малярией. Оживился туберкулез. По прогнозам в текущем десятилетии от туберкулеза погибнет около 30 млн. человек. Появляются новые, ранее неизвестные болезни. Свыше 40 млн. человек на планете являются носителями вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Исследования показали, что система иммуногенеза наделена пластической функцией. Вилочковая железа участвует в формировании эндокринных функций гипоталамуса и через систему рилизинг-факторорв – в становлении оси гипоталамус-гипофиз. По видимому, тимусзависимое программирование нейроэндокринных функций гипоталамуса завершается в момент перехода от эмбрионального периода к внеутробной жизни. Поэтому удаление вилочковой железы у новорожденных животных (мышей, крыс) до завершения формирования эндокринной программы в гипоталамусе ведет к развитию тяжелого вастинг-синдрома.

Однако, и это еще не все. Оказалось, что система иммуногенеза обладает еще и регуляторной функцией. Если внутривенно ввести стволовые клетки костного мозга мышке, получившей смертельную дозу ионизирующего облучения, то в ее селезенке вырастают видимые на глаз колонии, причем 60% этих колоний оказываются эритроцитарными, 30% - миелоидными и 5% - мегакариоцитарными (остальные 5% трудноразличимы). Если при этом животных инфицировать, то возбужденная микроорганизмами система иммуногенеза предписывает почти всем своим стволовым клеткам развиваться в миелоцитарном направлении, и формула60:30:5 изменяется на 0:90:5. чем не сигнал: «Лейкоциты, к оружию!». После тимусэктомии, напротив, формула изменяется на 90:5:3, и создается избыток эритроцитов.

Но и это еще не все. У системы иммуногенеза описана еще трофическая функция. Т-лимфоциты рассматривают, как депо белка. В стрессовых ситуациях под влиянием глюкокортикоидов они разрушаются, и из осколков их молекул образуется некий «метаболический пул», который может реутилизироваться тканями. Из глюкогенных аминокислот Т-лимфоцитов синтезируются в печени углеводы, что повышает энергетический потенциал организма. Это лежит в основе повышения неспецифической устойчивости при общем адаптационном синдроме.

Но и это еще не все! Недавно была обнаружена строительная функция лимфоцитов. Оказалось, что Т-лимфоциты стимулируют размножение клеток поврежденного органа и тем саамы ускоряют восстановление его массы и функций. И напротив – у неонатально тимэктомированных животных репаративная регенерация оказываентся заторможенной.

Обилие функций у лимфоидной системы позволяет ее наряду с нервной и эндокринной системами возвести в ранг регулирующей системы организма. Кстати, между системой иммуногенеза и центральной нервной системой много общего: клетки обеих систем могут получать и передавать сигналы, которые возбуждают или подавляют их деятельность, обе системы обучаются в процессе жизни, обе систем накапливают память, имеют сходное количество клеток, влияют на неспецифическую реактивность. Правда, в отличие от ЦНС «профессиональная» задача системы иммуногенеза – обеспечить специфическую реактивность. И тут следует подчеркнуть, что в отличие от неспецифической реактивности общей иммунологической реактивности не существуют. Это понятие должно быть заменено положением о конкретности иммунного ответа. Установлено, что способность реагировать на какой-либо конкретный антиген, а также высота иммунного ответа генетически закодированы. Один и тот же организм может быть иммунологически высокореагирующим на один антиген и низкореагирующим на другой. Эти особенности иммунного ответа проявляются в течение всей жизни. Об этом важно знать, чтобы с научно обоснованных позиций подойти в реорганизации привививочного дела. В настоящее время врач работает, как «слон в посудной лавке»: всех детей вакцинирует стереотипно. Между тем одному ребенку достаточно однократной прививки, а другому необходима трехкратная. Для некоторых генотипов повторные иммунизации оказываются вредными – перенапряжение системы иммуногенеза может привести к нарушению выработки антител.

Система иммуногенеза вообще сейчас переживает трудное время. Продолжительность жизни людей в цивилизованных странах увеличивается. А ведь с возрастом вилочковая железа подвергается атрофии. Но дело не только в этом. Огромное количество лекарств вводится парентерально, то есть противоестественными путями. Разве это могла предвидеть эволюция? Больше того: хирурги научились пересаживать чужеродные органы. Для системы иммуногенеза это вообще катастрофа! И система нередко не выдерживает…