Інгібітори біосинтезу білків. Механізм дії антибіотиків

Припинення матричного біосинтезу білків призводить до загибелі клітини.

Інгібіторами біосинтезу білків можуть бути різноманітні речовини, у тому числі антибіотики, токсини, алкалоїди, антиметаболіти (аналоги) структурних одиниць нуклеїнових кислот та ін. Вони широко використовуються в біохімічних дослідженнях як інструменти для розкриття механізму окремих етапів біосинтезу білків, оскільки виявилося, що серед них можна підібрати такі, котрі вибірково гальмують специфічні фази білкового синтезу.

Антибіотики - речовини, які синтезуються мікроорганізмами, пліснявою, грибами, вищими рослинами, тканинами тварин в процесі їх життєдіяльності, а також одержані синтетичним шляхом. Їм властива бактеріостатична або бактерицидна дія. Антибіотики, які взаємодіють із ДНК, порушують її матричні функції та пригнічують реплікацію або транскрипцію, або обидва ці процеси. Протипухлинні антибіотики практично однаково взаємодіють із ДНК як пухлинних, так і нормальних клітин, оскільки вони не відрізняються вибірковістю дії.

Антибіотики, які пригнічують процес трансляції, взаємодіючи з білковими факторами і рибосомами, використовуються головним чином як протибактеріальні засоби. Вони відрізняються досить високою вибірковістю дії і часто порівняно малотоксичні для організму людини

Усі інгібітори матричного біосинтезу білка розподіляють за механізмом дії на: інгібітори реплікації, транскрипції, дозрівання (про-цесингу) і транспорту РНК, трансляції та ін.

1. Антибіотики а) інгібітори реплікації

Мітоміцин С -Утворює ковалентні зшивки між двома комплементарними ланцюгами ДНК, звідси - перешкоджає їх розходженню, гальмуючи процес реплікації (ДНК — ДНК). Виявляє антиканцерогенну дію, блокуючи ділення пухлинних клітин

б) інгібітори транскрипції

Актиноміцин Б Сполучаючись нековалентно з гуаніном ДНК між Г...Ц, гальмує синтез усіх РНК. Характеризується сильною протипухлинною й антибактеріальною дією. Використовується лише в біохімічних дослідженнях.

Рифаміцини-Пригнічують РНК-полімеразу на стадії ініціації процесу транскрипції. Протитуберкульозні, протибактеріальні та противірусні препарати. Найчутливіша до них бактеріальна РНК-полімераза. На макроорганізм ці антибіотики впливають несуттєво

в) інгібітори трансляції

Стрептоміцин,неоміцин,канаміцин-Сполучаються з одним із білкових факторів 308-субодиниці, порушуючи правильне зчитування мРНК, тобто спричиняють помилки в реалізації генетичного коду (змінюється рамка зчитування). Синтез білка при цьому припиняється або утворюється дефектний білок, нездатний функціонувати. Впливають на 708 рибосоми. Мають широкий спектр антибактеріальної активності.

Тетрациклін-Блокує сполучення мРНК і аміноацил-тРНК із 308-субчастинкою, тобто фазу ініціації й елонгації біосинтезу білка в рибосомах. Більш вибірково діє на 708 рибосоми прокаріотів і незначно - на рибосоми мітохондрій людини. Застосовують як антимікробний засіб.

Пеніцилін,циклосерин,поліміксин-Впливають на процес утворення бактеріальних мембран і на підтримку їхньої цілісності (гальмують синтез гек-сапептидів, які входять до складу клітинної стінки)

2. Алкалоїди

Вінкристин і він-бластин з барвінку рожевого-Гальмують процесинг і транспорт мРНК. Механізм їхньої дії недостатньо вивчений. Належать до цитостатичних речовин. Застосовуються як протипухлинні препарати.

3. Токсини, отрути

а-Аманітин -грибна отрута блідої поганки-Гальмує РНК-полімеразу II, яка бере участь у транскрипції мРНК еукаріотів.

4. Інтерферони

Інтерферон –противіруснийзасіб- Синтез інтерферонів індукується деякими компонентами вірусів. Інтерферон, у свою чергу, індукує синтез ферменту протеїнкінази, яка каталізує фосфорилювання фактора ініціації Ш-2, тому припиняється синтез білків у клітині, що призводить до її загибелі, але разом із нею знищуються й віруси. Інтерферон захищає від деяких вірусних хвороб і пригнічує ріст злоякісних пухлин.

5. Віруси

Віруси грипу, віспи, поліомієліту та ін.-Після проникнення віріонів у клітини відключається синтез РНК і білків клітини-хазяїна - її білоксинтезуючий апарат починає синтезувати вірусні нуклеїнові кислоти. Механізм пригнічення поки не з'ясований. Клітини хазяїна відмирають.

6. Антиметаболіти (аналоги) структурних одиниць нуклеїнових кислот

Фторурацил-Входить до складу групи антиметаболітів піриміди-ну. Протипухлинна активність визначається його перетворенням у ракових клітинах на 5-фтор-2-дезоксиуридин-5'-монофосфат, який виступає конкурентним інгібітором ферменту тимідинсинтетази, яка бере участь у синтезі ДНК.

6-Меркаптопурин-Є антиметаболітом пуринів. За будовою подібний до аденіну й гіпоксантину. Завдяки цьому 6-меркаптопу-рин активно втручається в пуриновий обмін і спричиняє порушення синтезу нуклеїнових кислот.

Регуляція біосинтезу білків

Стимуляція біосинтезу білків, яка супроводжується збільшенням їх кількості, має назву індукції, а гальмування синтезу білків - репресії. Можливо, у клітинах є речовини, які сигналізують про стан метаболізму в клітині або в організмі. Такими речовинами в прокаріотів можуть бути поживні речовини, які надходять у клітину, метаболіти й деякі внутрішньоклітинні регулятори (типу циклічних нуклеотидів). У багатоклітинних організмів, особливо складноорганізованих, крім автономних внутрішньоклітинних регуляторів, значне місце займають позаклітинні регулятори синтезу білків (наприклад, гормони).

Багато закономірностей живих організмів розкриваються під час вивчення механізмів регуляції біосинтезу білків. Наприклад, мікроорганізми дуже швидко пристосовуються до зміни умов існування. У вищих організмів є сувора координація послідовностей процесів росту, диференціації клітин та розвитку. Пристосованість, мінливість, спадковість, пухлинна трансформація та багато інших біологічних явищ можуть бути пояснені тільки з точки зору регуляції біосинтезу білків.

Розрізняють білки конститутивні та індуцибельні. Конститутивні білки, і в тому числі конститутивні ферменти, - це білки, які синтезуються клітиною в сталих кількостях зі сталою швидкістю незалежно від наявності інших субстратів. Рівень конститутивного синтезу залежить від швидкості синтезу мРНК, швидкості прикріплення до неї рибосом, зчитування матриці й терміну життя мРНК. Транскриптон, який відповідає за синтез конститутивного білка, не містить активно діючого оператора (див. нижче). До них належать і ферменти, які беруть участь у головних шляхах катаболізму, наприклад у гліколізі.

Білки, швидкість синтезу яких різко змінюється в залежності від різних умов, одержали назву адаптивних або індуцибельних. Кількість молекул індуцибельних білків варіюється в значних межах. Звичайно, індуцибельний фермент міститься в бактеріальній клітині лише в мізерних кількостях. Якщо ж у середовищі з'явиться значна кількість його субстрату, наприклад, при його додаванні в поживне середовище, особливо якщо цей субстрат являє собою єдине джерело енергії й вуглецю для клітин, то концентрація такого ферменту може швидко зрости в тисячу й більше разів. Іншим важливим типом зміни концентрації ферментів у бактеріальній клітині, протилежним за своїм проявом індукції, є репресія ферментів, тобто припинення їх синтезу в присутності кінцевих продуктів реакцій, які каталізуються цими ферментами.