Біосинтез дезоксирибонуклеотидів 


Мы поможем в написании ваших работ!



ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

Біосинтез дезоксирибонуклеотидів



Біосинтез РНК різних класів вимагає наявності пуринових (АТФ, ГТФ) та піримідинових (ЦТФ, УТФ) рибонуклеотидів, тоді як для біосинтезу генетичних ДНК необхідні дезоксирибонуклеотиди пуринового — дАТФ, дГТФ — та піримідинового — дЦТФ, дТТФ (ТТФ) ряду. Попередниками дезоксирибонуклеотидів у клітинах є рибонуклеотиди у формі нуклеозиддифосфатів (НДФ) (переважно) та нуклеозидтрифосфатів (НТФ). Механізм перетворення рибонуклеотидів на дезоксирибонуклеотиди Перетворення НДФ на відповідні дНДФ досягається шляхом відновлення гідроксильної групи при С-2' рибози з утворенням 2'-дезоксирибози. Доно-ром відновлювальних еквівалентів у цьому процесі є відновлений НАДФ (НАДФН + За розглянутим механізмом іде утворення пуринових дезоксирибонуклеотидів:

Інгібітори синтезу дТМФ як протипухлинні засоби Біосинтез нових молекул чотирьох дезоксирибонуклеозидтрифосфатів (дАТФ,дГТФ, дЦТФ та дТТФ), що необхідні для реплікації ДНК, практично не відбувається у фазі мітотичного (репродуктивного) спокою клітини (G0) і активується на стадіяхклітинного циклу, що передують мітозу (глава 20). У зв’язку з цим, хімічні сполуки, які блокують синтез de novo зазначених дНТФ, унеможливлюютьподвоєння (реплікацію) геномної ДНК та поділ клітин — концепція, що покладенав основу фармакологічної дії багатьох протипухлинних лікарських засобів.Саме за таким механізмом реалізується затримка поділу клітин злоякіснихпухлин, яка відбувається під впливом препаратів, що блокують синтез тимідилату дТМФ (рис. 19.5), а саме: 1) структурних аналогів

дУМФ, що здатні до взаємодії з тимідилатсинтазою, блокуючи її каталітичну дію за механізмом конкурентного інгібірування; прикладом такого механізму є ефект протипухлинних засобів антиметаболітної дії 5-Фторурацилу (аналога урацилу) та Фторафур (аналога уридину, що в організмі людини також утворює вільний 5-фторурацил) Після надходження в організм 5-фторурацил перетворюється на 5-фтордезоксиуридин5'-монофосфат (5-фтор-дУМФ), тобто безпосередній структур-

ний аналог дУМФ — субстра- ту тимідилатсинтази; сполучення 5-фтор-дУМФ з фер-

ментом протидіє зв’язуванню активного центру останнього із справжнім субстратом (дУМФ), що блокує утворення дТМФ; 2) похідних птерину Аміноптерину та Метотрексату, що, маючи подібність до частини молекули фолієвої кислоти,

діють у біохімічних реакціях як її структурні аналоги і, у зв’язку з цим, виступають як конкурентні інгібітори дигідрофолатредуктази; гальмування каталітичної дії цього ферменту протидіє регенерації Н4-фолату з Н2-фолату і, таким чином, порушує біосинтез дТМФ.

КАТАБОЛІЗМ НУКЛЕОТИДІВ

Джерелом вільних пуринових та піримідинових нуклеотидів є розщеплення власних нуклеїнових кислот гідролітичними ферментами ДНК-азами та РНК-азами та біосинтез нуклеотидів, що відбувається в тканинах. Вільні нуклеотиди, які не використовуються для синтезу нуклеїнових кислот, підлягають розщепленню з утворенням кінцевих продуктів азотистого (нуклеїнового) обміну. Розщеплення пуринових нуклеотидів

Розщеплення пуринових нуклеотидів (АМФ та ГМФ) включає реакції: – відщеплення фосфатної групи з утворенням нуклеозидів аденозину та гуанозину (фермент - 5 ' -нук-

леотидаза); – дезамінування (на рівні аденозину — фермент аденозиндезаміназа або на рівні гуаніну — фермент гуаніндезаміназа); – відщеплення від нуклеозидів пентозного залишку D-рибози (фермент нуклеозидаза) або пентозофосфату в цілому (ферменти — фосфорилази); – подальший катаболізм гіпоксантину (що утворився з АМФ) або ксантину (що утворився з ГМФ) з утворенням кінцевого продукту сечової кислоти (2,6,8-триоксипурину): Окислення гіпоксантину до ксантину та ксантину до сечової

кислоти каталізується ферментом ксантиноксидазою: Ксантиноксидаза — ФАД-за- лежний флавопротеїн, що містить у своєму складі також іони заліза та молібдену. В ксантионоксидазних реакціях як окисник використовується молекулярний кисень

О2, який відновлюється до перекису водню:

Спадкові порушення обміну сечової кислоти Сечова кислота є сполукою, погано розчинною у воді.Межа розчинності урату натрію — молекулярної форми, вякій сечова кислота знаходиться в плазмі крові, — складає7 мг/дл (70 мг/л), що є верхньою межею нормальної кон-центрації цієї сполуки в крові (30-70 мг/л). Вважають, що

біологічне значення наявності в організмі людини значної кількості уратів зумовлене їх високою антиоксидантною активністю як сполук, що знешкоджують цитотоксичні

хімічно активні радикали кисню (L. Stryer, 1995). Подагра Підтриманню розчинного стану уратів в організмі людини сприяє їх зв’язування з білками крові; разом з тим,

щонайменше збільшення вмісту сечової кислоти в крові — гіперурикемія — супроводжується випадінням у тканинах кристалів уратів, що клінічно проявляється розвитком подагри. Подагра — захворювання, основним проявом якого є розвиток важкого больового синдрому внаслідок відкладення кристалів уратів у порожнинах суглобів та розвитку процесу запалення. З метою зменшення гіперурикемії при подагрі запропоновано препарат Алопуринол, що за механізї мом дії є незворотним інгібітором ксантиноксидази; застосування препарату значно зменшує вміст сечової кислоти в крові, що сприяє полегшенню клінічних проявів захворювання.

Синдром Леша-Ніхана Ця хвороба є зчепленою з Х-хромосомою спадковою формою гіперурикемії,що розвивається у дитячому віці (у хлопчиків) і, крім симптомів, властивих дляподагри, проявляється також тяжкими нервово-психічними порушеннями.Біохімічною основою ензимопатії є генетичний дефект синтезу гіпоксантин-гуанінфосфорибозилтрансферази — ферменту, що забезпечує повторне використання в метаболічних реакціях вільних гіпоксантину та гуаніну (“шляхреутилізації”). Внаслідок дефіциту ферменту в організмі відбувається аномальненакопичення гіпоксантину та гуаніну, які, перетворюючись на сечову кислоту,спричиняють розвиток гіперурикемії. Розщеплення піримідинових нуклеотидів

Початкові етапи катаболізму піримідинових нуклеотидів, як і в разі пуринових

нуклеотидів, полягають у відщепленні рибозофосфату з подальшим окисленням піримідинів, що утворюються. Катаболізм азотистих основ (урацилу, цитозину, тиміну) полягає в розривіпіримідинових циклів з утворенням в якості продуктів похідних амінокислот —



Поделиться:


Последнее изменение этой страницы: 2017-01-24; просмотров: 428; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 34.201.19.151 (0.005 с.)