Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов

Мононуклеотиды выполняют не только функции макроэргов (АТФ, ГТФ, ЦТФ, УТФ), служат вторичными посредниками (цАМФ, цГМФ), коферментами (ФМН), они являются мономерами в генезе полинуклеотидов (ДНК, РНК). В настоящее время считают, что специфический компонент мононуклеотида – пуриновое или пиримидиновое основание – в клетках организма человека имеет только эндогенное происхождение (синтез de novo). Правда, при определённых обстоятельствах (у эмбриона, в регенерирующих тканях, опухолях) возможно использование готовых оснований или нуклеозидов, получившихся при катаболизме полинуклеотидов («путь спасения»). Одним из ключевых ферментов последнего процесса служит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (ГГФРТ) (схема 10).

Если повреждается аминокислотная последовательность в цепи этого энзима, то резко нарушается метаболизм пуриновых нуклеотидов у плода. При этом характерно наследование по рецессивно-сцепленному с Х-хромосомой типу (синдром Лёша – Найхана, syndrome Lesch-Nyhan), поэтому болеют только лица мужского пола. У рождённых фенотипически здоровыми через несколько месяцев жизни возникает задержка физического развития, позднее присоединяются гиперрефлексия, судороги. Особенно опасно аутоагрессивное поведение: дети начинают кусать, жевать свои пальцы, губы, слизистую щёк, что приводит к увечьям. Коэффициент интеллектуальности не достигает 30.

Угнетение активности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы тормозит использование гуанина в реакциях синтеза нуклеотидов и он преобразуется в мочевую кислоту (схема 10). Для таких больных характерна гиперурикемия, провоцирующая подагрические отложения в суставах.

 

 

ДНК дГТФ дАТФ ДНК

 

РНК ГТФ Синтез de novo АТФ РНК

ГМФ Инозинмонофосфат АМФ

ГГФРТФ-аза

Синдром Лёша - Найхана

Гуанозин

ФРПФ Инозин Аденозин

Аденозин-

Гуанин дезаминаза

Недостаточность аденозиндезаминазы

Гипоксантин

 

КсантинДГ

Ксантинурия

Ксантин

КсантинДГ

Мочевая кислота

Моча

 

Схема 10. Обмен пуринов в норме и при патологии.

 

Для диагностики используют эритроциты или фибробласты, в них исследуют активность энзима; у больных синдромом Лёша – Найхана она отсутствует.

Попытки терапии не достаточно эффективны: с помощью диетотерапии (исключение из рациона продуктов, богатых нуклеотидами), препаратов, способствующих выведению мочевой кислоты, добиваются снижения гиперурикемии, выраженности подагрических артритов, но неврологическая симптоматика остаётся на прежнем уровне.

Описаны также блоки практически всех ферментов катаболизма пуринов, одним из которых является недостаточность аденозиндезаминазы (схема 10). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Очень редкое заболевание, представляет тяжёлую комбинированную иммунную недостаточность, для которой характерны нарушения и клеточного, и гуморального иммунитетов. Жизнь ребёнка сохраняется только с помощью специальных скафандров, отделяющих организм от внешних факторов среды.

Эта болезнь первая из наследственных, для терапии которой была использована генная инженерия: введён здоровый ген и у больного ребёнка исчезла необходимость находиться в стерильных условиях (гл. 9).

Ксантинурия (схема 10) - редкая наследственная патология, в основе которой лежит дефект ксантиндегидрогеназы печени и слизистой кишечника. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Количество непреобразованного в мочевую кислоту ксантина в крови увеличивается, больше его экскретируется почками. Но так как он ещё хуже, чем ураты растворим в воде, - с возрастом образуются ксантиновые камни, они рентген неконтрастны, что затрудняет диагностику. Заболевание протекает благоприятно. Больные иногда жалуются на боли в мышцах после физической нагрузки из-за отложения кристаллов ксантина.

Диагноз ставится на основании гипоурикемии, гиперксантинемии, ксантинурии, а также после изучения активности ксантиндегидрогеназы в биоптате тощей кишки пациента.

Лечение в основном симптоматическое. Гомозиготы должны ограничивать потребление пуринов, пить больше жидкости.

Оротацидурия

Что касается метаболизма пиримидиновых нуклеотидов, то в настоящее время известно лишь одно заболевание, причиной которого служит генетическое повреждение в синтезе УМФ.

В настоящее время установлено, что ключевые ферменты синтеза оротатфосфорибозилтрансфераза и оротидилмонофосфатдекарбоксилаза – два домена одной полипептидной цепи, мутации в которой обычно сопровождаются угнетением работы обоих энзимов. Встречается довольно редко.

Замедление синтеза пиримидиновых нуклеотидов провоцирует угнетение генеза РНК, ДНК, деление клеток, в первую очередь, снижается скорость гематопоэза. Отсюда кардинальный симптом – мегалобластическая анемия, хотя наблюдается и в целом задержка физического развития.

В постановке диагноза помогает обнаружение повышенных количеств оротовой кислоты в моче, а также сниженная активность дефектных ферментов в гепатоцитах, лейкоцитах, эритороцитах, фибробластах.

В терапии используют введение продуктов угнетённых реакций, в основном – уридина.