Гипоальфа-липопротеинемия (гипоальфа-холестеролемия)

Ведущее клинико-лабораторное изменение – понижение уровня ЛПВП. Локализация генетического дефекта пока точно не установлена. Считают, что происходит дестабилизация этих частиц и их ускоренный катаболизм, но с другой стороны, возможен недостаточный синтез апопротеинов А-I и А-II (табл. 6) в печени и кишечнике.

Клинические проявления практически не изучены. Ряд исследователей придерживается концепции об «атерогенной» роли уменьшенной концентрации ЛПВП. По всей вероятности, справедлива позиция тех авторов, которые рассматривают в качестве фактора «атерогенности» сочетание сниженного количества ЛПВП и высоких цифр ЛПНП и ЛПОНП. Встречается в популяции от 3 до 8%.

Диагностические лабораторные критерии:

1. Плазма крови прозрачная.

2. Содержание ХС ЛПВП меньше нижней границы нормы (0,8 – 2,2 ммоль/л).

3. Величины общего ХС и ТАГ плазмы крови варьируют, не превышая нормальных значений.

4. При электрофорезе интенсивность фракции α-ЛП снижена; полосы β- и преβ-ЛП обычно нормальной окраски.

5. Аналитическое ультрацентрифугирование регистрирует малую концен-

трацию ЛПВП, вклад остальных фракций в пределах нормы.

Терапия не разработана.

Анальфа-липопротеинемия (Танжерская болезнь, morbus Tangier) встречается редко; впервые описана в семье, жившей на острове Танжер. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В популяции данная патология среди ДЛП встречается крайне редко.

Основной биохимический признак – в крови не регистрируются ЛПВП нормального состава, которые опосредованно влияют на процессы липолиза ЛП и способствуют удалению ХМ и ЛПОНП из крови. При их отсутствии происходит накопление ремнантов, обогащённых эфирами ХС (ЭХС), элиминация которых из крови осуществляется клетками РЭС. В связи с этим содержание ЭХС в миндалинах, селезёнке, лимфатических узлах у данной группы пациентов может возрастать в 25-150 раз по сравнению с нормой. Указанные органы увеличиваются в размерах. В крови выявляются гиперхолестеринемия, гипертриацилглицеролемия, резко снижается уровень ЛПВП, повышается активность ЛП-липазы, а количество свободного ХС увеличивается незначительно.

Механизмы резкого падения доли ЛПВП в плазме крови связаны с укорочением времени их катаболизма и распада апопротеинов А-I и А-II. У гетерозигот скорость деградации увеличивается в 2 раза, а у гомозигот – в 20 раз. Кроме этого, если в норме и у гетерозигот протеолиз указанных веществ протекает с одинаковой интенсивностью, то у гомозигот значительно быстрее разрушается апопротеин А-I. Часть его мицелл может поглощаться клетками РЭС в составе крупных ремнантов.

Характерным клиническим признаком заболевания, которое регистрируется в возрасте 5-6 лет, является наличие больших, ярко окрашенных (жёлто-оранжевого цвета) миндалин. Наблюдаются спленомегалия, лимфоаденопатия, неврологические расстройства, мышечная слабость, появление пенистых клеток в костном мозге. У гетерозигот недуг протекает мягче, со стёртой симптоматикой. Эти пациенты могут попадать в группу лиц с гипоальфа-липопротеинемией.

Диагностические лабораторные критерии:

1. Плазма крови прозрачная или слегка мутная.

2. Содержание ХС ЛПВП резко уменьшено (0,025 – 1,0 ммоль/л).

3. Величина общего ХС в плазме низкая; цифры ТАГ повышены.

4. При электрофорезе не обнаруживаются фракции α-ЛП; полоса β-ЛП шире и нередко выявляется полоса, расположенная между β- и преβ-ЛП, свидетельствующая о наличии патологических ЛПОНП, как и при III типе ГЛП.

5. Аналитическое ультрацентрифугирование не обнаруживает или реги-

стрирует ЛПВП в следовых количествах.

 

Глава 5. Наследственная патология азотистого обмена

Аминоацидопатии

 

Аминокислоты – продукты гидролиза пищевых белков в ЖКТ; всасываются ворсинками энтероцитов и по портальной системе попадают в печень. Оттуда их основная масса выходит в общий кровоток и доставляется в клетки, где вступает в различные реакции. В отличие от глюкозы и ВЖК, подавляющая часть которых используется как источники энергии, аминокислоты в основном служат кирпичиками в синтезе протеинов тканей. Однако небольшой процент этих соединений подвергается специфическим преобразованиям, в результате которых получаются вещества, необходимые организму.

Находясь в кровеносном русле и обладая низкой молекулярной массой, аминокислоты легко фильтруются в канальцах почек, но с помощью специальных систем активного транспорта частично реабсорбируются.

Отсюда в наследственной патологии данных структур можно выделить три механизма генетических повреждений:

1) дефект белков – переносчиков, ответственных за активный транспорт в тонком кишечнике (синдром Хартнупа) или в канальцах почек (цистинурия); выделяют следующие дефекты этого механизма для:

а) диаминомонокарбоновых кислот (цистина, орнитина, аргинина,

лизина);

б) моноаминодикарбоновых кислот (аспартата, глутамата);

в) нейтральных аминокислот (аланина, треонина и др.);

г) иминокислот (пролина, гидроксипролина), -

что может проявляться нарушениями экскреции или всасывания

близких по структуре аминокислот;

2) блок того или иного фермента специфического пути преобразования аминокислоты (гистидинемия);

3) дефект какого-либо энзима в общих путях метаболизма аминокислот (аргининемия).

 

Патология синтеза мочевины

Одной из реакций катаболизма аминокислот служит дезаминирование. Высвобождающийся при этом аммиак, легко растворяясь в воде цитозоля, преобразуется в гидроксид аммония – щёлочь, что грозит резким сдвигом рН (алкалозом) - одного из важнейших показателей гомеостаза. Чтобы этого не происходило, на защиту стабильности рН встают буферные системы – образуются соли аммония. Мало того, с целью нейтрализации используются α-кетокислоты, в первую очередь, α-кетоглутарат, который после взаимодействия с двумя молекулами NH₃ превращается в глутамин. Последний и соли аммония из клеток током крови доставляются в основном в гепатоциты, где и происходит окончательное обезвреживание аммиака – процесс известный как цикл Кребса – Гензеляйта (орнитиновый цикл). В настоящее время установлены дефекты всех ферментов синтеза мочевины (схема 5).

В большинстве случаев у таких больных отмечаются умственная отсталость, судороги, упорная рвота. Чем на более ранних стадиях тормозится синтез, тем тяжелее течение недуга и его прогноз. Диагноз ставится при регистрации блока соответствующего энзима (табл. 8).

Лечение разработано не до конца. Основной упор делается на диетотерапию: снижение потребления белковых источников, а также введение α-кетоаналогов незаменимых аминокислот, что уменьшает продукцию свободного аммиака; применяют аргинин, цитруллин, орнитин с целью связывания аминогрупп.

Аспартат

Цитруллин Аргининосукцинат

аргининосукцинатсинтаза

NH₄⁺,

Цитруллинемия

глутамат

Орнитинкарбомоил-

Трансфераза

Аммониемия II

Орнитин

 

2 АТФ Карбамоилфосфат Аргинин-