Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Патология метаболизма холестерина
Метаболизм холестерина во многом определяется функционированием печени. В этом органе синтезируется основное количество липида, здесь же идёт образование апопротеинов, которые, комплексируясь со стероидом, транспортируют его в плазме крови. Учитывая участие многочисленных ферментов в генезе, можно предположить высокую вероятность возникновения различных наследственных патологий. В 1946 г. был описан синдром Смита-Лемми-Опица ( syndrome Smith-Lemmi-Opitz),развитие которого обусловлено мутацией гена 7-дегидрохолестерол-редуктазы - энзима, работающего на одной из стадий синтеза холестерина. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Выявлено 95 дефектов, в основном - мононуклеотидные замены в соответствующем транскриптоне. Частота в европейских популяциях 1:20 – 30 тысяч. Замедление образования данного липида сказывается, естественно, и на психическом, и на физическом развитии. Торможение последнего можно установить даже пренатально (до рождения). У новорождённых – микроцефалия, узкий лоб, деформация ушных раковин, косоглазие, птоз, короткий нос, расщелины мягкого и твёрдого нёба. Характерны аномалии конечностей: поли-, синдактилии, косолапость, вывих бедра; возможно выявление пороков развития почек, лёгких, сердца. Страдает психо-речевое развитие, низкий коэффициент интеллектуальности. Диагноз облегчается с помощью изучения метаболических нарушений: в плазме крови увеличено содержание 7-дегидрохолестерола, уменьшен уровень холестерола, регистрируется угнетение активности 7-дегидрохолестерол-редуктазы. Лечение до сих пор не разработано. В основном используется диетотерапия: введение холестеринсодержащих продуктов (яичных желтков, печени, сыра). Однако среди наследственной патологии обмена вышеуказанного стероида чаще встречаются заболевания, характерным признаком которых являются неадекватно высокие цифры его в крови. Семейная гиперхолестеринемия(syndrome Harbitz-Müller, hyperlipoproteinaemia typus II) (гл.4.3) – это генетически гетерогенная аутосомно-доминантная болезнь, клинически выражается в чрезвычайном накоплении холестерина в плазме крови, что обусловлено мутациями генов, кодирующих рецепторы ЛПНП или белка апоВ-100, взаимодействующего с данным стероидом. Идентифицировано 4 варианта повреждений, в результате которых могут нарушаться: 1) синтез (полное отсутствие рецептора); 2) транспорт (рецептор синтезируется, но не может перемещаться на поверхность клетки); 3) связывание (рецептор транспортируется к мембране, но не связывает ЛПНП); 4) кластеризация (объединение в группы) - рецептор связывает ЛПНП в клетке, но не происходит эндоцитоза.
Уже в детстве появляются ксантомы на коже, сухожилиях, в юности развиваются симптомы атероматозного поражения аорты, коронарных сосудов, ишемической болезни сердца. Чаще всего пациенты умирают в возрасте до 30 лет от острой сердечной недостаточности (подробнее гл.4.3). Основные принципы диагностики: результаты медико-генетического обследования, признаки атеросклероза в необычно раннем возрасте, увеличение в плазме крови содержания общего холестерина и его транспортных форм (ЛПНП). Лечение затруднено. Диета, лекарственные препараты неэффективны. Одно из радикальных средств – трансплантация печени. Делаются попытки использования генной инженерии. После гепатэктомии в выделенные клетки печени с помощью ретровирусного вектора вводят нормальный ген рецептора ЛПНП. Затем через воротную вену трансгенные гепатоциты отправляют к печени. Эффективность подобного лечения зависит от доли прижившихся клеток: если начнут функционировать около 30%, прогноз для жизни улучшается. Семейный дефицит лецитинхолестеролацилтрансферазы (ЛХАТ). В основе лежит блок вышеуказанного энзима, который осуществляет перенос ненасыщенной жирной кислоты от лецитина на свободный ХС с образованием ЭХС. Данный фермент регулирует содержание уровня ЭХС и ФХ в мембранах многих клеток. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Клинические симптомы включают тетраду признаков: гиперлипидемию, потемнение роговицы, анемию, протеинурию. Повреждение оболочки глаза связано с диссеминированными множественными инфильтратами во всех слоях стромы. Анемия нормохромная, в костном мозге обнаруживаются пенистые клетки. В моче определяются гиалиновые цилиндры. Нарушения эритропоэза и почечной функции обусловлены аккумуляцией свободного ХС в мембранах клеток костного мозга и гломерул.
Диагноз ставится на основании повышенных величин ТАГ и свободной формы ХС в сыворотке крови. Патогномоничным является чрезмерное уменьшение цифр ЭХС во всех классах ЛП. В крови наблюдается рост уровня фосфолипидов (ФЛ) за счёт фосфатидилхолина (ФХ). С целью предупреждения почечной недостаточности больным рекомендуют диету с низким содержанием жиров. Болезнь Вольмана см. гл. 4.2. Тезаурисмозы липидов Среди наследственных болезней накопления (тезаурисмозов) особая роль принадлежит нарушениям катаболизма сфинголипидов, входящих в состав плазмолемм клеток головного мозга и большинства остальных тканей (гл.7). В основе подобных соединений лежит аминоспирт – сфингозин, к гидроксильным и аминогруппам которого присоединены другие компоненты (ВЖК, моносахариды и их модификации, фосфаты). К производным сфингозина относят церамиды, ганглиозиды, цереброзиды, сфингомиелины и другие. Особенности структур, локализации отдельных сфинголипидов в мембранах, уровень соответствующего ферментного блока определяют разнообразие нозологических форм тезаурисмозов.
Сфинголипидозы Сфинголипидозы с поражением ЦНС можно разделить на две группы: 1) с преимущественным нарушением метаболизма миелина, содержащегося в белом веществе; 2) с повреждением, в основном, обмена цереброзидов серого вещества. Маркерным признаком сфинголипидозов следует считать неврологическую симптоматику: прогрессирующее слабоумие, вегетативные расстройства, поражение опорно-двигательного аппарата, кожи, сетчатки глаз. Продолжительность жизни больных резко снижена. Большинство тезаурисмозов могут иметь несколько вариантов, отличающихся по времени начала, клиническим проявлениям, тяжести течения. Фенотипическое разнообразие связывают с уровнем остаточной активности энзима, специфичностью его субстрата, распределением в тканях (табл.5). Все ганглиозидозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу, встречаются крайне редко. Их принято обозначать буквами латинского алфавита, где G – ганглиозид, m, d, t – количество остатков сиаловой кислоты (моно-, ди-, три-). Цифры в формуле означают число молекул гексозы: 1- тетра-, 2 – три -, 3 – дигексоза. ГанглиозидозGm(1)2 (syndrome Derry) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Причина – дефицит В и С изоферментов β-галактозидазы с последующим накоплением Gm1в головном мозге, что провоцирует глубокое слабоумие, слепоту, атаксию; обнаруживается аккумуляция данного ганглиозида и в других внутренних органах, причём одновременно растёт количество кератансульфата. Прогноз неблагоприятен. Летальный исход в 1-10 лет. Лечение из-за редкой встречаемости не разработано (табл. 5). Gm2 – ганглиозидозы включают по меньшей мере 7 форм в зависимости от мутаций в различных локусах генов, регулирующих активность гексозаминидаз A или B. Наиболее часто регистрируются у евреев-ашкенази. Продуктами накопления при этих недугах являются ганглиозиды Gm2, нейтральные гликосфинголипиды, глобазиды и олигосахариды, содержащие N-ацетилгалактозамин. Особенно токсичен при болезнях Занд-Хоффа и Тея-Сакса лизоганглиозид, который вероятно служит ингибитором протеинкиназы С, обеспечивающей с помощью фосфорилирования белков взаимосвязь между нейронами.
Тип I (болезнь Тея – Сакса, morbus Tay – Sachs) (табл.5) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, обычно заканчивающееся смертью в 2 – 3 года вследствие отёка головного мозга. Основные клинические признаки: мышечная гипотония, апатия, гиперакузия, задержка психомоторного развития, судороги, параличи, деменция, слепота, глухота. Характерны «кукольное лицо», макроцефалия, кахексия. В нервной ткани накапливается ганглиозид. Тип II (болезнь Занд-Хоффа, morbus Zand-Hoff) обусловлен полным блоком гексозаминидаз A и B (табл. 5). По клинике и тяжести течения сходен с болезнью Тея – Сакса, кроме того регистрируется увеличение почек, печени, селезёнки. Мозговая ткань страдает от избытка того же ганглиозида. Смерть в том же возрасте. Церамидный липидоз(липогрануломатоз, болезнь Фарбера, morbus Farber) (табл.5) – очень редкое заболевание с накоплением 2-х типов сфинголипидов: ганглиозида Gm3 и церамида вследствие блокады лизосомального фермента церамидазы. Наследование по аутосомно-рецессивному типу. Течение неуклонно прогрессирующее, с пиками летальности на 2 – 4-м или 6 – 12-м годах жизни. Клинические проявления включают врождённую хриплость голоса, затруднение глотания, задержку психофизического развития, появление сгибательных контрактур, приступы судорог, высыпание множества подкожных узлов, гепатоспленомегалию, лимфоаденопатию, поражение сердца и лёгких. В целях диагностики используют биоптаты тканей (печени, миокарда, селезёнки, лёгких), где обнаруживают избыток церамида и ганглиозида Gm3. Терапия не разработана. Другие варианты ганглиозидозов встречаются крайне редко. Эффективных способов лечения не разработано. Сфингомиелиноз (болезнь Ниманна – Пика, morbus Niemann – Pick) (табл.5) включает группу заболеваний, сопровождающихся накоплением сфингомиелина и продуктов его неполного распада в печени, селезёнке, лимфоузлах, головном мозге. Выделяют 4 типа данной патологии, причём для I и II характерно подавление активности сфингомиелиназы (фосфолипазыМ), а в других - это явление не регистрируется. Тип I - инфантильная форма, составляет 80% всех случаев, встречается преимущественно в еврейских семьях. Начинается в раннем возрасте с симптомов поражения ЖКТ (срыгивание, рвота), к 6 месяцам выявляются гепато-, спленомегалия, кожа принимает характерную буровато-тёмную окраску, прогрессирует слабоумие, утрачивается моторика, развиваются пневмонии, которые в основном и являются причиной смерти. Типы III и IV клинически сходны, первые симптомы обнаруживаются на 1 – 6 году жизни, летальный исход наступает в подростковом возрасте. Диагноз подтверждается обнаружением клеток Ниммана-Пика (крупных округлых бледных клеток с небольшим ядром) в пунктатах печени, селезёнки, костного мозга, лимфоузлов. Попытки лечения неэффективны, даже спленэктомия, пересадка костного мозга. Глюкозилцерамидный липидоз (болезнь Гоше, morbus Gausher) (табл. 5) (редкое наследственное заболевание, описано в 1882 году Филиппом Гоше) характеризуется нарушением обмена и накоплением в тканях глюкозилцерамида (глюкоцереброзида), что обусловлено снижением или отсутствием активности лизосомной глюкозилцерамид - β –D – глюкозидазы (глюкоцереброзидазы). Наследование по аутосомно-рецессивному типу. По течению выделяют три формы. Таблица 5
|
|||||||
Последнее изменение этой страницы: 2017-01-24; просмотров: 112; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.238.161.165 (0.029 с.) |