Л. П. Никитина, А. Ц. Гомбоева,

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ЧИТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ

 

Л.П. НИКИТИНА, А.Ц. ГОМБОЕВА,

Н.В. СОЛОВЬЕВА

ПАТОХИМИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

ЧИТА-2008

УДК 612.015

 

 

Никитина Л.П., Гомбоева А.Ц., Соловьева Н.В. Патохимия наслед-ственных болезней: Учебное пособие. – Чита, 2008. – 134 с.

 

 

Учебное пособие составлено в соответствии с учебной программой по биологической химии для студентов медицинских вузов.

В настоящем пособии излагаются биохимические механизмы повреж-дений обменных процессов и клинический аспект патологических состояний.

Предназначена для студентов лечебного, педиатрического факультетов медицинских вузов.

Рецензенты: заведующая кафедрой госпитальной педиатрии ЧГМА, профес-сор, д.м.н. И.Н. Гаймоленко,

доцент кафедры педиатрии лечебного и стоматологического факультетов ЧГМА, к.м.н. Н.М. Щербак.

 

Коллектив авторов, 2008

ЧГМА, 2008

ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений..............................................
Предисловие....................................................
Введение.......................................................
Глава 1. Наследственные болезни, классификация, номенклатура, причины........................................................
Глава 2. Генетический аппарат митохондрий, патология................
Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена.............
3.1.	Моносахаридозы.......................................
3.2.	Непереносимость дисахаридов............................
3.3.	Молекулярная патология полисахаридов...................
	3.3.1. Гликогенозы......................................
	3.3.2. Мукополисахаридозы..............................
	3.3.3. Гликопротеинозы.................................
Глава 4.	Генные болезни липидов................................
4.1.	Патология метаболизма холестерина......................
4.2.	Тезаурисмозы липидов..................................
	4.2.1. Сфинголипидозы..................................
	4.2.2. Болезнь Рефсума..................................
	4.2.3. Болезни накопления холестерина....................
4.3.	Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии.......
Глава 5.	Наследственная патология азотистого обмена...............
5.1.	Аминоацидопатии......................................
	5.1.1. Патология синтеза мочевины........................
	5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина....
	5.1.3. Гистидинемия....................................
	5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана............
	5.1.5. Патологические варианты в преобразовании серосодер-жащих аминокислот....................................
5.2.	Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов...........
5.3.	Альтерации в синтезе и распаде гема....................
	5.3.1. Порфирии........................................
	5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии...............
5.4.	Наследственные дефекты протеинов крови................
	5.4.1. Белки плазмы крови после мутаций..................
	5.4.2. Гемоглобинопатии................................
Глава 6.	Нарушения функционирования биологически активных ве-ществ после генных мутаций.............................
6.1.	Эндогенные первичные гиповитаминозы...................
6.2.	Наследственные болезни эндокринной системы.............
6.3.	Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптонах.......................................
Глава 7.	Наследственные болезни различных систем организма.......
7.1.	Миопатии.............................................
7.2.	Генная патология соединительной ткани...................
7.3.	Наследственные нейропатии.............................
Глава 8.	Особенности наследственной патологии органоидов.........
8.1.	Болезни пероксисом....................................
8.2.	Лизосомные болезни накопления.........................
8.3.	Генные дефекты рецепторов.............................
Глава 9.	Принципы диагностики, профилактики, лечения наследствен-ных болезней..........................................
Предметный указатель...........................................
Справочник использованных терминов..............................
Приложение. Биохимические показатели крови здоровых младенцев.....
Литература......................................................

 

 

Список сокращений

АРЗ – антирадикальная защита

АТФ – аденозинтрифосфат

АФК – активная форма кислорода

ВЖК – высшие жирные кислоты

ГАГ – гликозаминогликан(ы)

ГПЛ – гиперлипопротеинемия

ГТФ – гуанозинтрифосфат

ДГ – дегидрогеназа

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ДОФА – диоксифенилаланин

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЗПМР – задержка психомоторного развития

ИБС – ишемическая болезнь сердца

КА – катехоламин(ы)

КоА – коэнзим ацилирования

ЛБН – лизосомные болезни накопления

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ЛП – липопротеин(ы)

ЛПЛ – липопротеинлипаза

ЛПНП – липопротеин(ы) низкой плотности

ЛПОНП – липопротеин(ы) очень низкой плотности

ЛХАТ – лецитинхолестеринацилтрансфераза

МВ – муковисцидоз

мДНК – митохондриальная ДНК

МПС – мукополисахарид(ы)

НАД⁺ -никотинамидадениндинуклеотид окисленный

ПВК – пировиноградная кислота

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

РЭС – ретикулоэндотелиальная система

СОД – супероксиддисмутаза

СРО – свободнорадикальное окисление

ТАГ – триацилглицерол

ТГФК – тетрагидрофолиевая кислота

ТТГ – тиротропный гормон

УДФГ – уридиндифосфоглюкуронат

УМФ – уридинмонофосфат

УТФ – уридинтрифосфат

УФО – ультрафиолетовое облучение

ФАФС – фосфоаденозилфосфосульфат

ФЛ – фосфолипид(ы)

ФП – фосфопиридоксаль

ФХ – фосфатидилхолин

ХМ – хиломикрон(ы)

ХС – холестерин

ЦНС – центральная нервная система

ЦСЖ – церебрально-спинномозговая жидкость

ЦТК – цикл трикарбоновых кислот

ЦТФ – цитидинтрифосфат

ЭТЦ – электронно-транспортная цепь

ЭХС – эфиры холестерина

IQ – коэффициент интеллектуальности

 

«Без физиологии и химии врач будет бесцельно барахтаться

на одном месте и никогда не сможет создать сколько-нибудь

правильную концепцию болезни»

Уильям Ослер, 1895

 

ПРЕДИСЛОВИЕ

Настоящее учебное пособие создано на кафедре биологической химии с курсом клинической биохимии. Целью данного издания является углубление знаний по одному из разделов медицинской биохимии – генетической патологии.

Государственный образовательный стандарт предусматривает изучение данных вопросов. У студентов 2-го курса формируются исходные сведения о биохимических функциях жизненно важных соединений и регуляции отдельных звеньев метаболизма. Студенты старших курсов углубляют свои знания по молекулярным основам процессов жизнедеятельности.

Биохимия и особенно молекулярная биология относятся к тем отраслям естественных наук, в которых накопление новых данных происходит особенно быстро. Поэтому оперативное создание руководств по этим дисциплинам имеет принципиально важное значение.

К настоящему времени показано, что большинство недугов связано с поломками в молекуле ДНК, приводящими к нарушениям функционирования метаболических путей. К сожалению, при постановке диагноза и проведении терапевтических мероприятий врачи не всегда уделяют должное внимание основным причинам, лежащим в основе возникновения болезни. Это происходит, по-видимому, вследствие недостаточной связи в изучении биохимии и последующих клинических дисциплин. Данное учебное пособие постарается восполнить этот пробел.

В работе изложены современные представления о биохимических нарушениях при ряде патологических состояний и болезнях. Большое внимание уделено повреждениям метаболизма липидов, аминокислот, углеводов, БАВ, минерального обмена. Освещены основные подходы к диагностике и лечению этой группы заболеваний, перспективные направления их совершенствования. Использование достижений современной патобиохимии не только позволит врачам установить причинно-следственные связи в возникновении тех или иных страданий, но вооружит их знаниями для совершенствования методов лабораторной диагностики и оценки эффективности терапевтических мероприятий.

Аспиранты, научные сотрудники и преподаватели самых разных биологических и медицинских специальностей также могут использовать настоящее издание в качестве учебного и справочного материала.

Учебное пособие составлено сотрудниками кафедры биохимии ЧГМА: профессором Л.П.Никитиной и доцентами к.б.н. А.Ц.Гомбоевой и к.м.н. Н.В.Соловьевой.

 

Введение

 

Как заметил в 19-ом веке один философ-мыслитель: «Жизнь есть способ существования белковых тел, главным и существенным моментом которого является обмен веществ». Отсюда все повреждения в структуре протеинов имеют особое значение в развитии патологических состояний.

Порядок аминокислот в белках строго запрограммирован в генах. Если в них под действием каких-либо факторов (мутагенов) меняется последовательность нуклеотидов, то это может 1) изменить порядок аминокислот в цепи полипептида, что скажется на его функционировании; 2) возникнуть вместо смыслового кодона бессмысленный, что приведет к прерыванию генеза; или 3) не сказаться на аминокислотной последовательности в протеине вследствие вырожденности кода и поэтому обнаружиться случайно.

В зависимости от степени выраженности и протяженности повреждений генетического материала различают хромосомные и генные заболевания. В основе первых лежат аномалии в количестве и структуре хромосом (дупликации, делеции, транслокации и т.д.). Выделяют геномные, когда клетки содержат необычное число этих органоидов (триплоидии), моно-, трисомии (синдромы Дауна, Клейнфельтера и т.д.).

В настоящем пособии представлена характеристика только генных заболеваний; к ним относят патологические состояния, причинами которых являются повреждения в гене (моногенные). При полигенных нарушениях наследуется лишь предрасположенность, например, к сахарному диабету, ожирению, атеросклерозу, различным формам рака.

К настоящему времени накоплен огромный материал по биохимической характеристике многих наследственных болезней, из которой видно, что лица, ими страдающие, могут попасть в поле зрения клиницистов различных профилей, перед которыми встанет трудная задача постановки диагноза и успешного лечения.

Следовательно, использование достижений медицинской генетики позволит вначале студенту, а позднее врачу понимать механизмы индивидуального течения недуга и выбирать соответствующие методы терапии. На основе медико-генетических знаний будущий медик приобретет навыки диагностики, умение направлять пациентов, членов их семей на медико-генетическое консультирование для прогноза наследственной патологии.

 

 

Номенклатура, причины

 

В настоящее время описано около 6000 нозологических единиц моногенных заболеваний, число которых постоянно увеличивается. Их выявляют у 4,2-4,6% новорожденных, в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится до 10%. Следует заметить, благодаря успехам медицинской науки последних лет растет процент распознавания генетически обусловленной патологии в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности. По данным ученых, в развитых странах генные мутации обусловливают: 80% умственной отсталости, 70% врожденной слепоты, 50% врожденной глухоты, 40-50% спонтанных абортов и выкидышей, 20-30% младенческой смертности (рис. 1, 2, 3).

Сведения, накопленные о генах человека, позволяют выделить группы по функциям их продуктов:

1) ферменты; 2) модуляторы функ-ций протеинов; 3) рецепторы;

4) белки внутриклеточного матрикса;

5) подобные структуры внеклеточ-ного матрикса; 6) трансмембранные переносчики; 7) протеины мембранных каналов; 8) гормоны; 9) экстраклеточные переносчики; 10) иммуноглобулины; 11) факторы, регулирующие транскрипцию (рис. 1, 2, 3).

Наибольшее число составляют транскриптоны, кодирующие энзимы (больше 30%), а генов-модуляторов белковых функций (они стабилизируют, структурируют, активируют полипептиды) в 2 раза меньше. Безусловно, есть еще гены с неизвестным пока действием.

Среди факторов провоцирующих повреждения в генетическом материале, можно выделить:

1) физические (радиация, рентгеновские, ультрафиолетовые, инфракрасные, ультразвуковые и другие виды излучений; чрезмерно низкая или высокая температура);

2) химические (нитраты, нитриты, соли тяжелых металлов, продукты переработки нефти, ароматические углеводороды, анилиновые красители, цитостатики, иммунодепрессанты, свободные радикалы, пестициды, гербициды и др.);

3) биологические (вирусы кори, краснухи, гриппа; антигены – токсины бактерий, простейших).

Остается до сих пор невыясненным, почему один и тот же мутаген может спровоцировать воз-никновение дефектов в разных генах, локали-зованных в митохонд-риальной или ядерной ДНК. При этом молекулярные изменения во фрагментах полинуклеотидов приводят или к синтезу аномального продукта, или к снижению скорости его образования.

По влиянию на орга-низм среди генных мутаций выделяют:

а) летальные – прово-цируют внутриутробную гибель плода или смерть в младенчестве;

б) полулетальные – снижают жизнеспособность индивидуума, обусловливая раннюю смерть;

в) нейтральные – существенно не влияют на продолжительность жизни;

д) благоприятные – обеспечивают организму новые полезные свойства.

По типу молекулярных изменений различают: делеции – утрата сегмента ДНК протяженностью от одного нуклеотида до гена; дупликации – удвоение или дублирование фрагмента ДНК; инверсии – поворот на 180° участка ДНК размерами от двух нуклеотидов до нескольких генов; инсерции – вставка одного или многих нуклеотидов; нарушение сплайсинга – ошибки в вычленении интронов.

Множественность метаболических путей, функций белков в организме, некоторая ограниченность наших представлений о них затрудняют разработку обоснованных классификаций и номенклатуры ДНК. В зависимости от протяженности ее повреждений различают генные, хромосомные заболевания. Первые передаются по наследству, а другие вообще не наследуются. Дефекты генов могут быть одиночные (моногенные) или множественные (полигенные), для которых характерна наследственная предраспо-ложенность (атеросклероз, сахарный диабет, гиперто-ническая болезнь, варианты злокачественных новообразо-ваний). Отличительными осо-бенностями точечных моноген-ных мутаций являются:

1) они приводят к изменениям генетической информации;

2) могут передаваться от поколения к поколению (наследственные болезни). Их частота варьирует в широком диапазоне (табл.1).

Несмотря на описание многочисленных подобных патологий, до сих пор отсутствуют обоснованно разработанные их номенклатура и класссификация. Первые из открытых наследственных бо-лезней называли по имени или авторов (синдром Жильбера), или

 

Таблица 1

Патология мДНК

Поскольку митохондрии находятся в центре энергетического обмена клетки, любое нарушение в них может негативно сказаться на функциях организма. Исходя из вышеописанных сведений, логично считать, что мДНК является более ранимой при окислительном стрессе и мутациях, чем ядерный аналог. Частота мутаций первой во много (5-20) раз превышает таковые в хромосомной ДНК. В результате дыхательные комплексы, содержащие субъединицы, кодируемые мутантным полинуклеотидом, функционально неполноценны, что повышает утечку электронов и продукцию АФК, отсюда провоцируется окислительное повреждение митохондрий.

Митохондриальные болезни – это мультисистемные заболевания, причиной которых являются нарушения функций митохондрий, вызванные мутациями в митохондриальной или ядерной ДНК. В последней закодированы сведения о белках комплексов I – III ЭТЦ, о пируватдегидрогеназе, о цитохромоксидазе. Эти патологические состояния из-за множества неспецифических симптомов плохо диагностируются и практически не лечатся. Главные митохондриопатии (табл. 2) включают нейродегенеративные синдромы (болезни Альцгеймера и Паркинсона, morbusAlzheimer, morbusParkinson), офтальмоплегии (синдром Кернса-Сейра, syndrome Cairns), аномалии скелетной мускулатуры (синдромы Барта, Лейга, syndrome Bart, syndrome Leigh), несенсорную глухоту и т.д.

Таблица 2

Непереносимость дисахаридов

Пищевые углеводы служат основными источниками дисахаридов (лактозы, сахарозы, мальтозы, трегалозы). Попадая с продуктами питания в желудочно-кишечный тракт, дисахариды подвергаются гидролизу с помощью ферментов, обладающих абсолютной специфичностью (схема 3):

Непереносимость лактозы

 

Лактоза _{Лактаза} глюкоза + галактоза

Непереносимость мальтозы

 

Мальтоза _{Мальтаза} глюкоза + глюкоза

 

 

Сахароза _{Сахараза} глюкоза + фруктоза

 

Схема 3. Переваривание дисахаридов в норме и патологии.

 

Продукты распада (глюкоза, фруктоза, галактоза) всасываются и используются организмом для различных целей.

В настоящее время описаны мутации генов, ответственных за синтез всех трёх ферментов гидролиза дисахаридов. Наследование осуществляется по аутосомно-доминантному типу. Частота различна: заболевания, при которых нарушен обмен сахарозы или мальтозы, регистрируются у 0,2 % населения. Дефект гена, обеспечивающего синтез лактазы (β-галактозидазы), встречается широко у восточных народов (80-100%), среди афроамериканцев (70-75%).

У европейцев частота зигот 5-10%. Высказывается гипотеза: молоком питаются лишь дети млекопитающих, поэтому в более позднем возрасте необходимость в энзиме, разрушающем лактозу, отсутствует. У народов, исторически занимающихся молочным скотоводством, фактически искусственно поддерживается активность лактазы, что и позволяет взрослому употреблять молоко и молочные продукты без ущерба в пищеварении.

Подавление активности одного из вышеперечисленных ферментов приводит к накоплению дисахарида в полости кишечника, что способствует росту осмотического давления, отсюда снижается скорость всасывания воды, возникает диарея.

Под влиянием кишечной микрофлоры неразрушившийся углевод подвергается брожению, образующиеся газы вызывают метеоризм, стимулируют перистальтику кишечника (кишечные колики).

Основные симптомы этих заболеваний – расстройства пищеварения.

Наблюдательный врач легко поставит диагноз, сравнив время развития диспепсии и время употребления соответствующего продукта – источника дисахарида.

Лечения практически не требуется, кроме диеты, исключающей из рациона, например, молоко и молочные продукты.

 

Мукополисахаридозы

К болезням накопления принадлежат и мукополисахаридозы – группа наследственных заболеваний (табл. 4), вызванных избыточным отложением гликозоаминогликанов (ГАГ): гепаран-, дерматан-, кератан-, хондроитин-4(6)-сульфатов в соединительной ткани. Известно 7 основных типов мукополисахаридозов, каждый из которых обусловлен дефицитом специфической лизосомальной гидролазы, участвующей в последовательном расщеплении одного из ГАГ.

Как известно, ГАГ — гетерополисахариды, мономерами которых могут служить моносахариды, их аминопроизводные, подкисленные ацетатами, сульфатами, уроновыми кислотами. Обычно данные биополимеры, связываются с белками, образуя протеогликаны – важнейшие компоненты основного вещества соединительной ткани.

Замедление их своевременного гидролиза приводит к накоплению данных соединений, что провоцирует уже в течение первых трех лет жизни нарушение функционирования соответствующих органов и тканей: задержку роста, карликовость, развитие кифоза, сколиоза, веслообразных ребер, укорочение трубчатых костей, тугоподвижность суставов, увеличение черепа. Страдает ЦНС: замедление психического развития, часто возникают судороги, атаксия, глухота, дефекты зрения. Для больных детей характерны грубые черты лица (гаргоилизм), возможно возникновение пороков сердца, гепато-, спленомегалии.

Диагностике помогают — обнаружение глюкозаминогликанурии (100-200 мг/сут), определение активности специфических ферментов гидролиза в лейкоцитах, культуре фибробластов кожи; хорошо проводить пренатальную верификацию в амниотической жидкости. Обычно же медики ограничиваются анализом совокупности клинических проявлений, типичной рентгенологической картиной, гистологическими и лабораторными данными.

Классическим вариантом мукополисахаридоза является синдром Пфаундлера-Хюрлера (morbus Pfaundler-Hurler ) (табл. 4). У таких больных в печени, селезенке, хрящевой и других видах соединительной ткани откладываются легко растворимые в воде ГАГ (дерматан-, гепарансульфаты) из-за блока a-идуронидазы. Особенно опасно накопление подобных гетерополисахаридов в мягкой мозговой оболочке, оно провоцирует развитие гидроцефалии. Клиническая картина: большая голова, запавшая переносица, гипертрихоз, гипертелоризм, лопатообразные зубы, большой язык, толстые губы, нос, щеки, короткая шея (гаргоилизм), рост до 120 см, деформация костей, кифоз, клешневидные руки, спланхномегалия, кариес, тугоподвижность суставов. В моче регистрируются гепарансульфаты, что помогает диагностике. При этом заболевании в процесс вовлекается практически любая ткань, повсюду распространены вакуолизированные клетки, содержащие лизосомы, переполненные ГАГ. Коллаген гиалинизируется, что приводит к деформации суставов, их тугоподвижности, сдавлению периферических нервов.

Как правило, дети умирают в возрасте 10-16 лет при явлениях гидроцефалии и от поражений сердца. Вследствие избыточной концентрации ГАГ в межуточном веществе и клетках стромы деформируются аортальный, реже митральный клапаны сердца, в интиме сосудов усиливается старение коллагена с параллельным сужением их просвета.

II тип синдром Хантера (syndrome Hunter) такжепохожпо клинике на мукополисахаридоз I типа, но симптомы выражены слабее, появляются позднее, продолжительность жизни больше. Наследование сцеплено с Х-хро- мосомой, рецессивное. Снижена активность L-идуронсульфатсульфатазы, что характеризуется накоплением гепаран - и дерматансульфатов, их

 

Таблица 4

Гликопротеинозы

Гликопротеинозы - наследственные заболевания, в основе которых лежат нарушения в распаде гликопротеидов (гл. 8.2). Последние являются сложными белками, моносахаридные компоненты которых могут быть представлены нейраминовой кислотой, галактозой, L-фукозой и L-рамнозой и др.

L-фукоза входит в состав ряда сывороточных альбуминов. Её отщепление от белковой части осуществляется с помощью лизосомального фермента α -L-фукозидазы.

Генетический дефект этого энзима приводит к накоплению в различных органах и тканях фукозосодержащих гликозамингликанов, гликолипидов и олигосахаридов, что провоцирует развитие тяжелого нейровисцерального заболевания фукозидоза, наследуемого по аутосомно-рецессивному типу.

Клинические проявления характеризуются нарушением функций центральной нервной системы, слабоумием, резким понижением мышечного тонуса, судорогами, параллельно развиваются симптомы повреждения опорно-двигательного аппарата, включая деформацию позвоночника, изменения костей черепно-лицевого скелета (гл. 8.2).

 

 

Тезаурисмозы липидов

Среди наследственных болезней накопления (тезаурисмозов) особая роль принадлежит нарушениям катаболизма сфинголипидов, входящих в состав плазмолемм клеток головного мозга и большинства остальных тканей (гл.7). В основе подобных соединений лежит аминоспирт – сфингозин, к гидроксильным и аминогруппам которого присоединены другие компоненты (ВЖК, моносахариды и их модификации, фосфаты).

К производным сфингозина относят церамиды, ганглиозиды, цереброзиды, сфингомиелины и другие. Особенности структур, локализации отдельных сфинголипидов в мембранах, уровень соответствующего ферментного блока определяют разнообразие нозологических форм тезаурисмозов.

 

Сфинголипидозы

Сфинголипидозы с поражением ЦНС можно разделить на две группы:

1) с преимущественным нарушением метаболизма миелина, содержащегося в белом веществе;

2) с повреждением, в основном, обмена цереброзидов серого вещества.

Маркерным признаком сфинголипидозов следует считать неврологическую симптоматику: прогрессирующее слабоумие, вегетативные расстройства, поражение опорно-двигательного аппарата, кожи, сетчатки глаз. Продолжительность жизни больных резко снижена. Большинство тезаурисмозов могут иметь несколько вариантов, отличающихся по времени начала, клиническим проявлениям, тяжести течения. Фенотипическое разнообразие связывают с уровнем остаточной активности энзима, специфичностью его субстрата, распределением в тканях (табл.5).

Все ганглиозидозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу, встречаются крайне редко. Их принято обозначать буквами латинского алфавита, где G – ганглиозид, m, d, t – количество остатков сиаловой кислоты (моно-, ди-, три-). Цифры в формуле означают число молекул гексозы: 1- тетра-, 2 – три -, 3 – дигексоза.

ГанглиозидозGm(1)2 (syndrome Derry) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Причина – дефицит В и С изоферментов β-галактозидазы с последующим накоплением Gm1в головном мозге, что провоцирует глубокое слабоумие, слепоту, атаксию; обнаруживается аккумуляция данного ганглиозида и в других внутренних органах, причём одновременно растёт количество кератансульфата. Прогноз неблагоприятен. Летальный исход в 1-10 лет. Лечение из-за редкой встречаемости не разработано (табл. 5).

Gm2 – ганглиозидозы включают по меньшей мере 7 форм в зависимости от мутаций в различных локусах генов, регулирующих активность гексозаминидаз A или B. Наиболее часто регистрируются у евреев-ашкенази.

Продуктами накопления при этих недугах являются ганглиозиды Gm2, нейтральные гликосфинголипиды, глобазиды и олигосахариды, содержащие N-ацетилгалактозамин. Особенно токсичен при болезнях Занд-Хоффа и Тея-Сакса лизоганглиозид, который вероятно служит ингибитором протеинкиназы С, обеспечивающей с помощью фосфорилирования белков взаимосвязь между нейронами.

Тип I (болезнь Тея – Сакса, morbus Tay – Sachs) (табл.5) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, обычно заканчивающееся смертью в 2 – 3 года вследствие отёка головного мозга. Основные клинические признаки: мышечная гипотония, апатия, гиперакузия, задержка психомоторного развития, судороги, параличи, деменция, слепота, глухота. Характерны «кукольное лицо», макроцефалия, кахексия. В нервной ткани накапливается ганглиозид.

Тип II (болезнь Занд-Хоффа, morbus Zand-Hoff) обусловлен полным блоком гексозаминидаз A и B (табл. 5). По клинике и тяжести течения сходен с болезнью Тея – Сакса, кроме того регистрируется увеличение почек, печени, селезёнки. Мозговая ткань страдает от избытка того же ганглиозида. Смерть в том же возрасте.

Церамидный липидоз(липогрануломатоз, болезнь Фарбера, morbus Farber) (табл.5) – очень редкое заболевание с накоплением 2-х типов сфинголипидов: ганглиозида Gm3 и церамида вследствие блокады лизосомального фермента церамидазы. Наследование по аутосомно-рецессивному типу.

Течение неуклонно прогрессирующее, с пиками летальности на 2 – 4-м или 6 – 12-м годах жизни. Клинические проявления включают врождённую хриплость голоса, затруднение глотания, задержку психофизического развития, появление сгибательных контрактур, приступы судорог, высыпание множества подкожных узлов, гепатоспленомегалию, лимфоаденопатию, поражение сердца и лёгких.

В целях диагностики используют биоптаты тканей (печени, миокарда, селезёнки, лёгких), где обнаруживают избыток церамида и ганглиозида Gm₃. Терапия не разработана. Другие варианты ганглиозидозов встречаются крайне редко. Эффективных способов лечения не разработано.

Сфингомиелиноз (болезнь Ниманна – Пика, morbus Niemann – Pick) (табл.5) включает группу заболеваний, сопровождающихся накоплением сфингомиелина и продуктов его неполного распада в печени, селезёнке, лимфоузлах, головном мозге. Выделяют 4 типа данной патологии, причём для I и II характерно подавление активности сфингомиелиназы (фосфолипазыМ), а в других - это явление не регистрируется.

Тип I - инфантильная форма, составляет 80% всех случаев, встречается преимущественно в еврейских семьях. Начинается в раннем возрасте с симптомов поражения ЖКТ (срыгивание, рвота), к 6 месяцам выявляются гепато-, спленомегалия, кожа принимает характерную буровато-тёмную окраску, прогрессирует слабоумие, утрачивается моторика, развиваются пневмонии, которые в основном и являются причиной смерти.

Типы III и IV клинически сходны, первые симптомы обнаруживаются на 1 – 6 году жизни, летальный исход наступает в подростковом возрасте.

Диагноз подтверждается обнаружением клеток Ниммана-Пика (крупных округлых бледных клеток с небольшим ядром) в пунктатах печени, селезёнки, костного мозга, лимфоузлов. Попытки лечения неэффективны, даже спленэктомия, пересадка костного мозга.

Глюкозилцерамидный липидоз (болезнь Гоше, morbus Gausher) (табл. 5) (редкое наследственное заболевание, описано в 1882 году Филиппом Гоше) характеризуется нарушением обмена и накоплением в тканях глюкозилцерамида (глюкоцереброзида), что обусловлено снижением или отсутствием активности лизосомной глюкозилцерамид - β –D – глюкозидазы (глюкоцереброзидазы). Наследование по аутосомно-рецессивному типу. По течению выделяют три формы.

Таблица 5

Болезнь Рефсума

Болезнь Рефсума (morbus Refsum) взрослых (табл. 5)– пероксисомная болезнь накопления фитановой кислоты, наследуется по аутосомно-рецессивному типу (гл. 8.1). Полное отсутствие активности α-гидроксилазы фитановой кислоты из группы жирных кислот приводит к значительному повышению её содержания в крови, накоплению в тканях. Этот тезаурисмоз уникален: аккумулируется соединение лишь экзогенного происхождения, что делает прогноз благоприятным при исключении из рациона его источников: хлорофиллсодержащих продуктов и мяса жвачных животных.

Клинические проявления: пигментный ретинит, гемералопия, птоз, атаксия, глухота, миоз, ихтиоз, периферическая нейропатия, гепатомегалия, остеопороз, стеаторея, снижение IQ. Заболевание проявляется к 50 годам.

Но другая клиническая форма, которая развивается у новорождённых, носит злокачественный характер. У пациентов регистрируются значительные нарушения со стороны пищеварительной системы, гепатомегалия, гипохолестеринемия. Ребёнка необходимо кормить через зонд. Начиная с 6 месяцев, прогрессируют симптомы поражения психомоторного развития. Продолжительность жизни не превышает 2-х лет. В биоптатах печени обнаруживается инфильтрация нейтральными липидами. Лечение не разработано.

 

Дисальфа-липопротеинемии

Аминоацидопатии

 

Аминокислоты – продукты гидролиза пищевых белков в ЖКТ; всасываются ворсинками энтероцитов и по портальной системе попадают в печень. Оттуда их основная масса выходит в общий кровоток и доставляется в клетки, где вступает в различные реакции. В отличие от глюкозы и ВЖК, подавляющая часть которых используется как источники энергии, аминокислоты в основном служат кирпичиками в синтезе протеинов тканей. Однако небольшой процент этих соединений подвергается специфическим преобразованиям, в результате которых получаются вещества, необходимые организму.

Находясь в кровеносном русле и обладая низкой молекулярной массой, аминокислоты легко фильтруются в канальцах почек, но с помощью специальных систем активного транспорта частично реабсорбируются.

Отсюда в наследственной патологии данных структур можно выделить три механизма генетических повреждений:

1) дефект белков – переносчиков, ответственных за активный транспорт в тонком кишечнике (синдром Хартнупа) или в канальцах почек (цистинурия); выделяют следующие дефекты этого механизма для:

а) диаминомонокарбоновых кислот (цистина, орнитина, аргинина,

лизина);

б) моноаминодикарбоновых кислот (аспартата, глутамата);

в) нейтральных аминокислот (аланина, треонина и др.);

г) иминокислот (пролина, гидроксипролина), -

что может проявляться нарушениями экскреции или всасывания

близких по структуре аминокислот;

2) блок того или иного фермента специфического пути преобразования аминокислоты (гистидинемия);

3) дефект какого-либо энзима в общих путях метаболизма аминокислот (аргининемия).