Гены, индуцируемы глюкозой и инсулином

Сахарный диабет тип I.

Диабет- это выделение какого- либо метаболита с мочой.

По распространенности занимает 3- место среди других заболеваний, после ССЗ и рака.

В мире насчитывается100 млн чел больных СД, и каждые 10-15 лет число больных СД удваивается. Наиболее подвержены риску к заболеванию СД малообеспеченные лица. проживающие в индустриально развитых странах.

Диабет 1 типа развивается в юношеском возрасте, иногда в детстве, и очень редко у взрослых. Протекает тяжелее, чем СД 2- типа. При отсутствии врачебного контроля- возможны острые осложнения. Встречается в 10 раз меньше, чем СД 2 типа.

Регуляция углеводного обмена осуществляется гормонами Инсулином и Глюкагоном. Эти же гормоны влияют на механизм депонирования и мобилизации гликогена, а также на метаболизм жиров.

Инсулин и Глюкагон это главные регуляторы изменений метаболизма при смене состояний пищеварения и голодания (абсорбтивное и постабсорбтивное состояния). Пищеварение длится 10-15 час в сутки, а расход энергии все 24 час.(снижен ночью). Поэтому часть энергии депонируется, для того, чтобы использоваться в постабсорбтивный период. Печень, жировая ткань и мышцы- главные органы, при этих изменениях. При 3х разовом питании, смена режимов происходит 3 раза в сутки. Но эта смена выражена нестойко,т.к. в течение дня промежутки между приемами пищи небольшие (5-6 ч) и постабсорбтивный период едва- едва успевает начаться, как наступает время очередного приема пищи. Типичное постабсорбтив. состояние – это утро перед завтраком, после 10 часового перерыва в еде. Немецкий ученый- Эммануил Кант считал разумным есть 1 раз/ сутки. За сутки запас гликогена в печени заканчивается и единственным источником остается глюкоза, синтезируемая в ГНГ. В этот период глюкоза потребляется. Нервными клетками, а другие клетки получают Энергию за счет окисления ЖК., и кетовых тел, синтезируемых в печени.. Эта модель считается как постабсорбтивная или рассматривается как кратковременное голодание.

Существуют два основных механизма переноса Гл в клетки-: активный транспорт, зависящий от градиента конц ионов Nа+, и облнегченная диффузия. Соответственно есть два типа рецепторов Дл Гл. Рецепторы, Зависимые от конц. Nа есть только в почках и кишечнике, они обеспечивают реабсорюцию Гл из почечных канальцев и всасывание ее из просвета кишечника против градиента конц. Рецепторы облегченной диффузии – есть во всех тканях.

В тканях человека есть 5 разных Глют.

ГЛЮТ 1- в плаценте, мозге, почках, толстой кишке, в бета Кл-ках островков Лангенгарса, меньше в жировой ткани и мышцах.

ГЛЮТ 2 преимущественно в печени, энтероцитах, в проксимальных тубулярных Кл-х почек, в бета Кл-х Лангенгарса.

ГЛЮТ 3 во многих тканях включая мозг, плаценту, почки.

ГЛЮТ 4 – единственный переносчик, регулируемый инсулином, сод-ся в мыщцая (скелетных и сердечной) и жировой (инсулинзав.ткани)

ГЛЮТ 5 – главный переносчик гл в базальном состоянии т.е. в отсутствии стимуляции Инсулина.

Основные энергоносители- это ГЛ и ЖК. Регуляцию метболизма Углеводов ИНС и Глюкогоном нельзя рассматривать по отдельности В крови постоянно присутствуют оба гормона, но их соотношение их меняется. Оба действуют на одни и те же мишени. Гликоген через путь RAS однгвременно активирует гликогенсин-зу и ингибирует гликогенфосфорилазу, глюкагон через цАМФ зависимые протеинкиназы ингибирует гликогенсинтазу и активирует гликогенфосфорилазу.. ИНс подавляет не базальную скоростьГНГ,а только скорость стимулированную глюкагоном.. Кроме того ИНс снижает секрецию и самого глюкагона.

ИНс образуется из препроинс в результате посттрансляционной модификации. Недавно было обнаружено, что С- пептид в физол. Конц. Стимулирует потребление гл. клетккми здорового человека и б-х СД втакой степени как и Инс.

Глюкоза- регулирует экспрессию гена ИНС, а также др. белков, участвующих в обмене основных энергоносителей. В печени, под.Ж. и жировых Кл. при потреблении углеводов, происходит транскрипция целого ряда генов, связанных с метаболизмом углеводов.

Инс участвует в регуляции таких клеточных процессов как метаболизм, трансмембранный перенос ионов, АмК,, Гл, синтез и распад белков, ИНС влияет на ядерные процессы- репликацию и транскрипцию, участвует в регуляции клеточной пролиферации, и дифференцировке, а также трансформации клеток.

Гиперинсулинизм

Фосфофрукто-

фруктокиназа АТФ киназа АТФ

фруктоза фруктозо1-фосфат фруктозо-1,6-дифосфат

Альдолаза В альдолаза А

Глицериновый диоксиацетон

Альдегид фосфат

АТФ

3-ФГА

Сорбитолдегидрогеназа

Обмен галактозы.

Галактоза входит в состав молочного сахара лактозы. В печени галактоза фосфорилируется галактокиназой с образованием галактозо-1-фосфата. Следующая реакция катализируется уридилтрансферазой, переносящей УДФ от УДФ-глюкозы на галактозо-1-фосфат. Наконец, УДФ-галактоза эпимеризуется (эпимераза) в УДФ-глюкозу, которая может превращаться в глюкозо-1-фосфат ферментом пирофосфорилазой.

галактокиназа АТФ

галактоза галактозо-1-фосфат УДФ-глюкоза

Уридилтрансфераза

Эпимераза

Гликогеновые болезни.

 

Гликогеновые болезни относятся к наследственным нарушениям обмена. Они делятся на две основных группы: 1. Гликогенозы – развиваются в результате недостаточной активности или отсутствия ферментов, ответственных за распад гликогена. 2. Агликогенозы – результат недостаточности ферментов синтеза гликогена.

Фосфоглюкомутаза

Глюкозо-1-фосфат

УДФ-глюкоза

гликогенсинтаза фосфорилаза (V тип - мышечная,

VI тип - печёночная)

Гликоген

ф-нт ветвле- γ-амилаза (лизосом) α(1→4)

ния α(1→6) (II тип)

(IV тип) ф-нт развет-

вления α(1→6) мальтаза (лизосом)

(III тип) мальтоза глюкоза

Гликоген

Рис. Особенности метаболизма гликогена

2 тип – отсутствие γ-амилазы. Отмечается генерализованное поражение всех органов.

3 тип – дефект фермента разветвления (амило-1,6-гликозидазы). В печени и мышцах накапливается гликоген, молекула которого имеет очень длинные боковые ветви, так как она не может быть расщеплена в местах ветвления.

4 тип – дефект фермента ветвления. Структура молекулы гликогена представлена очень короткими ветвями.

5 тип (болезнь Мак Ардля) и 6 тип (болезнь Герше) – недостаточность фосфорилазы. Структура гликогена при этом не нарушена. 5 типу гликогенозов относят дефект фосфорилазы мышц, 6-й – печени. Соответственно, клиническая симптоматика 5 типа характеризуется резкой мышечной слабостью (из-за отсутствия распада гликогена страдает энергетика мышцы), 6 типа – гепатомегалией и накоплением гликогена в лейкоцитах.

Имеются также и некоторые другие разновидности гликогенозов. Характерным для всех гликогенозов является гепатомегалия, мышечная слабость, гипогликемия натощак. Введение адреналина таким больным вызывает не гипергликемию, а гиперлактатацидемию. Жизнь таких больных укорачивается.

При агликогенозах в результате нарушения синтеза гликогена страдают энергетические ресурсы клетки.

 

5. Мукополисахаридозы.

Это врожденные заболевания человека, характеризующиеся избыточным накоплением и выделением олигосахаридных фрагментов протеогликанов, Встречается при недостатке одного или нескольких лизосомальных ферментов. Эти заболевания связаны с нарушением деградации дерматансульфата, либо гепарансульфата (или обоих), последние накапливаются внутри лизосом. Иногда фрагменты этих веществ после частичного расщепления гиалуронидазой находят в моче. Мукополисахаридозы могут быть диагностированы в период беременности при определения активности соответствующих ферментов в клетках амниотической жидкости.

 

Сахарный диабет тип I.

Диабет- это выделение какого- либо метаболита с мочой.

По распространенности занимает 3- место среди других заболеваний, после ССЗ и рака.

В мире насчитывается100 млн чел больных СД, и каждые 10-15 лет число больных СД удваивается. Наиболее подвержены риску к заболеванию СД малообеспеченные лица. проживающие в индустриально развитых странах.

Диабет 1 типа развивается в юношеском возрасте, иногда в детстве, и очень редко у взрослых. Протекает тяжелее, чем СД 2- типа. При отсутствии врачебного контроля- возможны острые осложнения. Встречается в 10 раз меньше, чем СД 2 типа.

Регуляция углеводного обмена осуществляется гормонами Инсулином и Глюкагоном. Эти же гормоны влияют на механизм депонирования и мобилизации гликогена, а также на метаболизм жиров.

Инсулин и Глюкагон это главные регуляторы изменений метаболизма при смене состояний пищеварения и голодания (абсорбтивное и постабсорбтивное состояния). Пищеварение длится 10-15 час в сутки, а расход энергии все 24 час.(снижен ночью). Поэтому часть энергии депонируется, для того, чтобы использоваться в постабсорбтивный период. Печень, жировая ткань и мышцы- главные органы, при этих изменениях. При 3х разовом питании, смена режимов происходит 3 раза в сутки. Но эта смена выражена нестойко,т.к. в течение дня промежутки между приемами пищи небольшие (5-6 ч) и постабсорбтивный период едва- едва успевает начаться, как наступает время очередного приема пищи. Типичное постабсорбтив. состояние – это утро перед завтраком, после 10 часового перерыва в еде. Немецкий ученый- Эммануил Кант считал разумным есть 1 раз/ сутки. За сутки запас гликогена в печени заканчивается и единственным источником остается глюкоза, синтезируемая в ГНГ. В этот период глюкоза потребляется. Нервными клетками, а другие клетки получают Энергию за счет окисления ЖК., и кетовых тел, синтезируемых в печени.. Эта модель считается как постабсорбтивная или рассматривается как кратковременное голодание.

Существуют два основных механизма переноса Гл в клетки-: активный транспорт, зависящий от градиента конц ионов Nа+, и облнегченная диффузия. Соответственно есть два типа рецепторов Дл Гл. Рецепторы, Зависимые от конц. Nа есть только в почках и кишечнике, они обеспечивают реабсорюцию Гл из почечных канальцев и всасывание ее из просвета кишечника против градиента конц. Рецепторы облегченной диффузии – есть во всех тканях.

В тканях человека есть 5 разных Глют.

ГЛЮТ 1- в плаценте, мозге, почках, толстой кишке, в бета Кл-ках островков Лангенгарса, меньше в жировой ткани и мышцах.

ГЛЮТ 2 преимущественно в печени, энтероцитах, в проксимальных тубулярных Кл-х почек, в бета Кл-х Лангенгарса.

ГЛЮТ 3 во многих тканях включая мозг, плаценту, почки.

ГЛЮТ 4 – единственный переносчик, регулируемый инсулином, сод-ся в мыщцая (скелетных и сердечной) и жировой (инсулинзав.ткани)

ГЛЮТ 5 – главный переносчик гл в базальном состоянии т.е. в отсутствии стимуляции Инсулина.

Основные энергоносители- это ГЛ и ЖК. Регуляцию метболизма Углеводов ИНС и Глюкогоном нельзя рассматривать по отдельности В крови постоянно присутствуют оба гормона, но их соотношение их меняется. Оба действуют на одни и те же мишени. Гликоген через путь RAS однгвременно активирует гликогенсин-зу и ингибирует гликогенфосфорилазу, глюкагон через цАМФ зависимые протеинкиназы ингибирует гликогенсинтазу и активирует гликогенфосфорилазу.. ИНс подавляет не базальную скоростьГНГ,а только скорость стимулированную глюкагоном.. Кроме того ИНс снижает секрецию и самого глюкагона.

ИНс образуется из препроинс в результате посттрансляционной модификации. Недавно было обнаружено, что С- пептид в физол. Конц. Стимулирует потребление гл. клетккми здорового человека и б-х СД втакой степени как и Инс.

Глюкоза- регулирует экспрессию гена ИНС, а также др. белков, участвующих в обмене основных энергоносителей. В печени, под.Ж. и жировых Кл. при потреблении углеводов, происходит транскрипция целого ряда генов, связанных с метаболизмом углеводов.

Инс участвует в регуляции таких клеточных процессов как метаболизм, трансмембранный перенос ионов, АмК,, Гл, синтез и распад белков, ИНС влияет на ядерные процессы- репликацию и транскрипцию, участвует в регуляции клеточной пролиферации, и дифференцировке, а также трансформации клеток.

Гены, индуцируемы глюкозой и инсулином

Продукт гена	Регулятор	Клетки
Глюкокиназа печени Пируваткиназа ГлицеральдегидфосфатДГ-за АТФ-цитрат-лиаза Ацетил-КоА карбоксилаза Пальмитилсинтетаза Глю-2 Инсулин	Инсулин Глюкоза Инсулин   «« Глюкоза «   «	Гепатоциты « Адипоциты   Гепатоциты Адипоциты «»» Бета- клетки ««

Действие Гл-зы может быть прямым, когда сама Г или ее метаболиты непосредственно взаимодействуют с аппаратом регуляции гена, или вторичным, обусловленным с влиянием Гл на секрецию Гормонов (Глюкагона и ИНС).

При стимуляции Глюкозой Инсулин быстро освобождается из секреторных гранул, а количество инсулиновой мРНК в клетке возрастает как результат активации транскрипции и стабилизации мРНК. Активация требует образования метаболитов глюкозы на стадии гликолиза. Синтез и секреция ИНС прочно не связаны между собой. Например при отсутствии ионов Са++ в среде, Гл-за не будет стимулировать секреции ИНС, хотя синтез гормона продолжается.

ГЛ. АмК(особенно АРГ и ЛИЗ), кетоновые тела и ЖК в физиолог. концентрациях стимулируют секрецию ИНС. ЛАКТАТ. ПТРУВАТ и ГЛИЦЕРИН такого влияния не оказывают.Но главным регулятором секреции остается ИНС. На рис. показано изменение конц. ИНС в крови человека после приема пищи.

Время полураспада ИНС в крови составляет 3-10 мин, а С-пептида-около 30 мин. Кровь при однократном прохождении через печень теряет около 60% ИНС. В почках задерживается до 40% ИНС, содержащегося в протекающей через почки крови, причем в клубочках он фильтруется, а затем как и др. белки (Альбумин, Нв) реабсорбируется и разрушается в клетках проксимальных канальцев нефрона.

Есть предположение, что секреция ИНС зависит не только от Гликолиза, но и от митохондр. процессов.. Существенное значение имеют анаплеротические реакции (восполняющие, компенсирующие): пируват-àЩУК, глутамат-----àальфа-кето ГЛУ. Эти реакции увеличивают количество компонентов цитратного цикла, а значит и его мощность. Секреция ИНС усиливается под влиянием некоторых АмК,.ЖК, кетоновых тел. Значит количество секретируемого ИНС прямо зависит от энергетической ценности пищи. Окисление основных энергоносителей в ЦТК быстро приводит к изменению соотношений АТФ/АДФ и NADH/NAD+ в клетке. Изменение концентрации этих веществ в свою очередь приводит к появлению вторичных вестников (ионов Са++. цАМФ, ДАГл, ИФ3)., которые включаются в процесс экзоцитоза инсулиновых гранул.

В жировых клетках активация ИФ3-киназы инсулином приводит к ингибированию липолиза. При стимуляции ИНС конц. цАМФ в адипоцитах снижается, но активируется фосфодиэстераза цАМФ. Инсулин активирует сигнальный путь RAS.

Белки Ras входят в суперсемейство малых GTF- связывающих белков Это небольшие белки(21000 масса и до 190 Амк), содержащие на С-концах гидрофобные фрагменты фарнезила или геранила. За счет такого гидрофобного конца белки Ras (р21) цепляются к внутренней поверхности плазматической мембраны. Эти белки ключаются в разнообразные клеточные процессы, включая везикулярный транспорт, функции шаперонов, пролиферацию.