Г. Нарушения метаболизма галактозы 


Мы поможем в написании ваших работ!



ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

Г. Нарушения метаболизма галактозы



Обмен галактозы особенно интересен в связи с наследственным заболеванием - галактоземией.

Галактоземия возникает при нарушении обмена галактозы, обусловленном наследственным дефектом любого из трёх ферментов, включающих галактозу в метаболизм глюкозы (табл. 7-6).

Галактоземия, вызванная недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ), наиболее хорошо изучена. Это заболевание проявляется очень рано, и особенно опасно для детей, так как основным источником углеводов для них служит материнское молоко, содержащее лактозу. Ранние симптомы дефекта ГАЛТ: рвота, диарея, дегидратация, уменьшение массы тела, желтуха. Они появляются вскоре после рождения, как только ребёнок начинает получать молоко. В крови, моче и тканях повышается концентрация галактозы и галактозо-1-фосфата. В тканях глаза (в хрусталике) галактоза восстанавливается альдоредуктазой с образованием галактитола (дульцита). В этой реакции в качестве донора водорода используется

NADPH. Восстановление галактозы происходит и в ходе нормального метаболизма, но протекает с небольшой скоростью. При галактоземии галактитол накапливается в стекловидном теле и связывает большое количество воды. Вследствие этого нарушается баланс электролитов, а чрезмерная гидратация хрусталика приводит к развитию катаракты, которая наблюдается уже через несколько дней после рождения.

Тяжёлые последствия дефекта ГАЛТ наблюдают в печени. Это связано с накоплением галактозо-1-фосфата и его токсическим действием на гепатоциты. В результате возникают нарушения функции печени: гепатомегалия, жировая дистрофия. В почках таких больных также повышена концентрация галактитола и галактозо-1-фосфата, что влияет на их функции. Отмечают нарушения в клетках полушарий головного мозга и мозжечка, в тяжёлых случаях - отёк мозга, задержку умственного развития, возможен летальный исход.

Для галактоземии, вызванной дефектом галактокиназы, тоже характерна катаракта, но при этом заболевании, в отличие от дефекта ГАЛТ, не отмечают нарушений функций печени, почек, мозга. Наиболее тяжёлые последствия снижения активности ГАЛТ связывают с влиянием галактозо-1-фосфата на активность других ферментов, участвующих в углеводном

Таблица 7-6. Нарушения обмена галактозы

Дефектный фермент (частота) Блокируемая реакция Клинические проявления и лабораторные данные
Галактокиназа (1:500 000) Галактоза + АТФ → Галактозо-1-фосфат + АДФ Галактоземия, галактозурия, катаракта. Активность фермента в эритроцитах нормальная.
Галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза (1:40000) Галактозо-1-фосфат + УДФ-глюкоза → УДФ-галактоза + Глюкозо-1-фосфат Галактоземия, галактозурия, галактозо-1-фосфатемия, катаракта. Тенденция к гипогликемии, ком­пенсаторная мобилизация жиров, цирроз печени, нарушения функции почек. Гепатомегалия, задержка психического развития. Активность фермента в эритроцитах снижена.
Уридилфосфат-4-эпимераза (1:1000000) УДФ-глюкоза ↔ УДФ-галактоза Галактоземия, галактозурия. Тяжёлых клинических проявлений нет. Описаны единичные случаи заболевания.

Таблица 7-7. Некоторые варианты генетического дефекта ГАЛТ

Изменения в структуре ГАЛТ Проявления
Асн→Асп Признак Дюарта. У гетерозигот при этом варианте активность фермента составляет 75% от нормальной. Гомозиготный фенотип Дюарта обычно связан с 50% потерей активности. Пациенты с синдромом Дюарта могут быть здоровыми, несмотря на структурную аномалию ГАЛТ.
Глн→Арг Проявляется как тяжёлая галактоземия. Причина - мутация типа замены нуклеотида 591 в гене фермента. Активность ГАЛТ составляет 10% от нормы. Эта форма встречается в 70% случаев заболевания галактоземией среди европеоидов, частота - 1:338 886.
Сер→Лей Заболевание описано у чернокожих пациентов и названо «чёрный признак». Галактоземия проявляется как результат недостаточной активности ГАЛТ в печени и эритроцитах. Активность ГАЛТ в печени составляет 10% от нормы. Тем не менее отмечалась утилизация некоторого количества галактозы, что объяснялось развитием альтернативного пути. Причина - мутация типа замены 1 158-го нуклеотида в гене фермента.
Арг→Три Тяжёлая форма галактоземии. Причина - миссенс-мутация нуклеотида 1025 в гене фермента. Активность ГАЛТ отсутствует.
Лиз→Асн Широко распространённая мутация при галактоземии.

обмене (фосфоглюкомутазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).

Известно несколько форм галактоземии, причиной которой является недостаточность ГАЛТ (табл. 7-7).

Некоторые дефекты в строении ГАЛТ приводят лишь к частичной потере активности фермента. Поскольку в норме ГАЛТ присутствует в организме в избытке, то снижение его активности до 50%, а иногда и ниже может клинически не проявляться.

При диагностике галактоземии исследуют мочу на содержание галактозы, собранную после нескольких кормлений молоком. При обнаружении у ребёнка катаракты его обследуют на недостаточность галактокиназы и ГАЛТ. Наличие галактозы в моче при отсутствии нарушений функции печени указывает на дефект галактокиназы. При обследовании проведение теста с нагрузкой галактозой не рекомендуется, так как этот тест опасен для больных. Лечение заключается в удалении галактозы из рациона.

ГЛИКОГЕНОЗЫ

группа наследственных болезней, которые обусловлены недостаточностью ферментов, участвующих в обмене гликогена; характеризуются нарушением структуры гликогена, недостаточным или избыточным накоплением его в различных органах и тканях. Распространенность Г. в популяции составляет 1:68000 — 1:40000.

По характеру ферментативной недостаточности выделяют 12 типов гликогенозов (табл.).

Таблица

Классификация гликогенозов

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

| Тип | Фермент с нарушенной | Основные органы, ткани и клетки, в |

| гликогеноза| активностью | которых найден дефект фермента |

|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| 0 | Гликогенсинтетаза | Печень |

|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| I | Глюкозо-6-фосфатаза | Печень, почки, слизистая оболочка |

| | | тонкой кишки |

|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| II | Кислая α-1,4-глюкозидаза | Печень, почки, селезенка, мышцы, |

| | | нервная ткань, лейкоциты |

|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| III | Амило-1,6-глюкозидаза | Печень, мышцы, лейкоциты, |

| | (деветвящий фермент) | эритроциты |

|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| IV | Амило-1,4→1,6- | Печень, мышцы, почки, лейкоциты |

| | трансглюкозидаза (ветвящий | |

| | фермент) | |

|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| V | Фосфорилаза мышц | Мышцы |

| | (миофосфорилаза) | |

|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| VI | Фосфорилаза печени | Печень, лейкоциты |

|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| VII | Фосфофруктокиназа | Мышцы, эритроциты |

|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| VIII | Фосфорилаза печени | Печень, головной мозг |

|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| IX | Киназа фосфорилазы | Печень |

|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| X | ц-АМФ-зависимая киназа | Печень, мышцы |

| | фосфорилазы | |

|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| XI | Фосфоглюкомутаза? | Печень, почки |

| |-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| | Фосфогексоизомераза? | |

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Клиническая картина. В зависимости от преобладания симптомов поражения печени или мышц условно выделяют печеночные и мышечные формы гликогенозов. К печеночным относят гликогенозы 0, I, III, IV, VI, VIII, IX, X и XI типов, к мышечным — V и VII типов. Гликогеноз II типа проявляется поражением многих органов и систем (генерализованная форма) или только мышц. Возможно сочетание Г. нескольких типов (например, I и III типа).

При гликогенозе 0 типа, или агликогенозе, характеризующемся резким снижением запасов гликогена в печени, наблюдаются гипогликемические состояния вплоть до развития комы (см. Гипогликемический синдром). Кома может возникать вскоре после рождения при позднем прикладывании ребенка к груди матери, в более старшем возрасте — в перерывах между кормлениями, утром натощак. Если ребенок выживает, в последующем при отсутствии лечения нарушается психомоторное развитие. Гипогликемия не купируется введением глюкагона, после применения глюкозы длительно сохраняется гипергликемия. На фоне гипогликемии отмечается гиперкетонемия, уровень лактата в крови нормальный Тип наследования не установлен.

Гликогеном I типа (болезнь Гирке, гепатонефромегальный Г.) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Первые его проявления — отсутствие аппетита, рвота, гипогликемические судороги (комы), респираторный дистресс-синдром (см. Дистресс-синдром респираторный новорожденных (Дистресс-синдром респираторный новорождённых)), интермиттирующее повышение температуры тела, гепатомегалия, нефромегалия, стеаторея, кетонурия — выявляются сразу после рождения или в грудном возрасте. С течением времени прогрессируют гепатомегалия и нефромегалия за счет гликогенной инфильтрации. Характерны отставание в росте, диспропорция тела (большая голова, короткие шея и ноги), кукольное лицо, гипотония мышц. В связи с резкой гипогликемией больные вынуждены почти постоянно принимать пищу. Часто присоединяющиеся вторичные инфекции приводят к значительному усилению кетоацидоза (см. Ацидоз) и гипогликемии и нередко являются причиной смерти. Иногда развиваются геморрагический синдром, кожный ксантоматоз. Нервно-психическое развитие удовлетворительное. Половое созревание значительно задерживается. Состояние больных несколько улучшается в пубертатном периоде. Биохимические нарушения: гипогликемия, кетоз, гиперлактацидемия, гиперлипемия, повышение в крови уровня неэтерифицированных жирных кислот, гликогена, холестерина, мочевой кислоты, нарушение почечного клиренса для ряда веществ. Обнаруживается интолерантность к глюкозе. Введение адреналина, глюкагона, галактозы вызывает значительную гиперлакта-цидемию, но не гипергликемию, т.к. глюкозо-6-фосфатаза в печени отсутствует.

Генерализованная форма гликогеноза II типа (болезнь Помпе) наследуется по ауто-сомно-рецессивному типу. Первые симптомы болезни выявляются через несколько дней или недель (до 6 мес.) после рождения. Отмечаются цианоз (общий и интермиттирующий), расстройство дыхания (ускоренное, поверхностное), беспокойство или адинамия. Постепенно увеличивается язык (макроглоссия), нарастает мышечная гипотония. Отмечаются отсутствие аппетита, пилороспазм, задержка роста. Увеличиваются размеры печени, селезенки, почек, сердца. В связи с гипертрофией миокарда сердце приобретает шаровидную форму, появляются изменения ЭКГ. Часто возникают бронхиты, ателектазы легких, гипостатические пневмонии. Наблюдаются миодистрофия, гипорефлексия, бульбарные нарушения, спастические параличи. В сыворотке крови повышены содержание мочевой кислоты, активность трансаминаз и альдолазы.

Мышечная форма гликогеноза II типа возникает при дефиците кислой α-1,4-глюкозидазы только в мышцах. В этих случаях болезнь, как правило, проявляется в более позднем возрасте и по клинической картине напоминает Миопатии.

Гликогеноз III типа (болезнь Кори, болезнь Форбса, лимитдекстриноз) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наблюдаются гепатомегалия с первых месяцев жизни, мышечная гипотония, гипертрофия отдельных мышечных групп. У некоторых больных отмечаются гипертрофия миокарда, нарушения сердечной проводимости и кровообращения. При биохимических исследованиях выявляют гипогликемию натощак, кетоз, липемию, повышение уровня гликогена в эритроцитах. После 5-летнего возраста и особенно в пубертатном периоде развитие заболевания значительно замедляется.

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, амилопектиноз, диффузный гликогеноз с циррозом печени) передается предположительно по аутосомно-рецессивному или связанному с полом типу. Болезнь проявляется с первых месяцев жизни и характеризуется гепатосплено-мегалией, развитием цирроза печени, желтухой, гипогликемией. Больные обычно погибают на первом году жизни.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Лица мужского пола болеют в 5 раз чаще. В связи с гликогенной инфильтрацией скелетные мышцы увеличиваются в объеме, становятся очень плотными. Мышечная слабость, мышечные спазмы, тахикардия при физической нагрузке появляются в первые десять лет жизни и прогрессируют. Наблюдается транзиторная миоглобинурия. Концентрация лактата в крови после физической нагрузки уменьшается.

Гликогеноз VI типа (болезнь Герса, гепатофосфорилазная недостаточность) наследуется предположительно по аутосомно-рецессивному типу. Проявляется обычно на первом году жизни. Характерны значительное увеличение печени в результате гликогенной инфильтрации гепатоцитов, задержка роста, кукольное лицо, гиперлипемия, гипергликемия после внутривенного введения галактозы, повышенное содержание гликогена в эритроцитах.

Гликогеноз VII типа (болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность) по клиническим проявлениям сходен с гликогенозом V типа. Характерны мышечная слабость, утомляемость и отсутствие гиперлактацидемии после физической нагрузки.

Гликогеноз VIII типа (болезнь Томсона) встречается крайне редко. После рождения постепенно увеличиваются размеры печени, затем появляются нистагм («танцующие глаза»), атаксия. Неврологическая симптоматика прогрессирует вплоть до развития мышечной гипертонии, децеребрации. Больные, как правило, погибают. Тип наследования не установлен.

Гликогеноз IX типа (болезнь Хага) наследуется по рецессивному, связанному с полом типу. У больных наблюдается гепатомегалия. Другие симптомы, характерные для печеночных форм Г., не выражены.

Гликогеноз Х типа описан у единственного больного. Наблюдалась гепатомегалия, через 6 лет после начала заболевания появились мышечные боли и спазмы мышц после физических упражнений. Тип наследования не установлен.

Гликогеноз XI типа характеризуется значительным увеличением печени и резкой задержкой роста. Активность трансаминаз и уровень липидов в сыворотке крови могут быть повышены, содержание фосфатов снижено. Характерны генерализованная гипераминоацидурия, галактозурия, глюкозурия, фосфатурия. Наблюдаются симптомы гипофосфатемического рахита. В пубертатном периоде возможны уменьшение размеров печени, ускорение роста, нормализация уровня фосфора в крови. Тип наследования не установлен.

Диагноз. Для подтверждения диагноза Г. и установления его типа в стационаре проводят биопсию печени, мышц (иногда кожи) с последующим гистохимическим исследованием; при этом определяют содержание гликогена в тканях и активность ферментов, участвующих в его обмене. При гликогенозе II типа определяют также активность кислой а-1,4-глюкозидазы в форменных элементах крови, а также в культуре клеток фибробластов кожи и мышц больного. Гликогеноз II типа можно диагностировать пренатально путем биохимического исследования клеток слущивающегося эпителия кожи плода, находящихся в околоплодной жидкости, полученной с помощью Амниоцентеза.

Дифференциальный диагноз у новорожденных проводится с Сифилисом, Токсоплазмозом, цитомегаловирусной инфекцией (Цитомегаловирусная инфекция), заболеваниями печени, в более старшем возрасте — с болезнями Гоше, Ниманна — Пика (см. Липидозы), Миатониями, Ксантоматозом. Нервно-мышечные нарушения могут имитировать Дистрофии мышечные прогрессирующие, Амиотрофии невральную амиотрофию Шарко — Мари — Тута и спинальную амиотрофию Верднига — Гоффманна (при генерализованной форме гликогеноза II типа); решающее значение в диагностике имеют соответствующие биохимические, электрофизиологические и морфологические исследования мышц.

Лечение направлено на борьбу с обменными нарушениями, в т.ч. с ацидозом. В некоторых случаях эффективно применение глюкагона, анаболических гормонов и глюкокортикоидов. Частые приемы пищи с высоким содержанием легкоусвояемых углеводов необходимы при гипогликемии. При мышечных формах Г. улучшение отмечается при соблюдении диеты с высоким содержанием белка, назначении фруктозы (внутрь по 50—100 г в день), поливитаминов, АТФ. Имеются сообщения о хирургическом лечении I и III типов Г. (портокавальная транспозиция сосудов, перевязка портальной вены и наложение анастомоза конец в бок между воротной и нижней полой венами). Предпринимаются попытки введения больным недостающих ферментов.

Больные гликогенозами подлежат диспансерному наблюдению врача медико-генетического центра и педиатра (терапевта) поликлиники.

Прогноз для жизни неблагоприятный при гликогенозах 0, I, II (генерализованной форме), IV и VIII типов; смерть нередко наступает на первом году жизни, особенно при развитии интеркуррентных заболеваний. В остальных случаях прогноз для жизни, как правило, благоприятный, выздоровление невозможно.

Профилактика не разработана. Для предотвращения рождения ребенка с Г. в семьях, где имелись аналогичные больные, проводитсяМедико-генетическое консультирование.

I. Общие сведения. Под этим названием объединяют синдромы, обусловленные наследственными дефектами ферментов, участвующих в синтезе или расщеплении гликогена. Все эти дефекты приводят к нарушениям накопления гликогена в разных тканях, особенно в печени и мышцах.

А. Структура гликогена. Гликоген — единственный резервный полисахарид — содержится во всех клетках. Это сильно разветвленный полимер, состоящий из остатков глюкозы. На 10 остатков глюкозы приходится в среднем одна боковая цепь. В главных и боковых цепях гликогена остатки глюкозы соединены альфа-1,4-гликозидными связями. В местах ветвления образуются альфа-1,6-гликозидные связи. Основные депо гликогена — печень и скелетные мышцы. При употреблении большого количества углеводов содержание гликогена в печени составляет 5 г на 100 г сырого веса, в мышцах — 2 г на 100 г. Поскольку общий вес мышц больше веса печени, основной запас гликогена содержится в скелетных мышцах.

Б. Метаболизм гликогена (см. рис. 37.1)

1. Синтез гликогена. Исходное вещество для синтеза гликогена — глюкозо-6-фосфат. Глюкозо-6-фосфат образуется главным образом из глюкозы путем ее фосфорилирования. В печени, мышцах и других тканях эту реакцию катализирует гексокиназа. В печени имеется особая форма гексокиназы — глюкокиназа, которая вступает в действие только при сильном повышении концентрации глюкозы в крови. Глюкозо-6-фосфат может синтезироваться и из неуглеводных субстратов глюконеогенеза (лактата, пирувата, аминокислот). В мышцах глюкозо-6-фосфат синтезируется преимущественно из глюкозы крови. Печень способна к интенсивному глюконеогенезу, особенно после мышечной работы, когда в крови накапливается много лактата. Глюкозо-6-фосфат превращается в глюкозо-1-фосфат, из которого синтезируются цепи гликогена. Образование альфа-1,4-связей катализирует гликогенсинтетаза; для образования альфа-1,6-связей необходим 1,4-альфа-глюкан-ветвящий фермент.

Глюкозо-6-фосфат превращается не только в гликоген. В печени при гидролизе глюкозо-6-фосфата образуется глюкоза. Эта реакция катализируется глюкозо-6-фосфатазой. Другие пути метаболизма глюкозо-6-фосфата: гликолиз (при этом образуются пируват и лактат) и пентозофосфатный путь (при этом образуется рибозо-5-фосфат). В норме между всеми процессами метаболизма глюкозо-6-фосфата поддерживается равновесие.

2. Расщепление гликогена (гликогенолиз) включает несколько этапов. Сначала фосфорилаза последовательно отщепляет остатки глюкозы от концов боковых цепей гликогена. При этом фосфорилируются альфа-1,4-связи и образуются молекулы глюкозо-1-фосфата. Фосфорилаза атакует боковую цепь до тех пор, пока не дойдет до точки, отстоящей на 4 остатка глюкозы от места ветвления (т. е. от альфа-1,6-связи). Затем вступает в действие система отщепления боковых цепей гликогена. Первый фермент этой системы — 4-альфа-D-глюканотрансфераза — отщепляет 3 из 4 остатков глюкозы и переносит их на свободный конец другой боковой цепи. Второй фермент — амило-1,6-глюкозидаза —отщепляет от главной цепи четвертый остаток глюкозы. После этого главная цепь гликогена становится доступной для фосфорилазы. В реакции, катализируемой амило-1,6-глюкозидазой, образуется глюкоза. У здоровых людей при голодании до 8% гликогена печени расщепляется амило-1,6-глюкозидазой до глюкозы, а 92% гликогена расщепляется фосфорилазой до глюкозо-1-фосфата. Под действием фосфоглюкомутазы глюкозо-1-фосфат превращается в глюкозо-6-фосфат, при гидролизе которого в печени образуется глюкоза, поступающая в кровь. Таким образом, основное количество глюкозы при голодании образуется в печени из глюкозо-6-фосфата.

II. Классификация, биохимическая и клиническая характеристика гликогенозов. Общепринятая номенклатура гликогенозов пока не разработана. Мы используем классификацию, построенную по хронологическому принципу: типы гликогенозов обозначаются римскими цифрами и располагаются в порядке открытия синдромов и соответствующих ферментных дефектов. Названия типов гликогенозов, их синонимы и важнейшие характеристики (ферментные дефекты, способы наследования, особенности структуры и накопления гликогена) приведены в табл. 37.1. В этой же таблице перечислены ткани и клетки, в которых легче всего выявляются ферментные дефекты.

Некоторые типы гликогенозов (0, I, III, VI, IX) сопровождаются тяжелой гипогликемией голодания. Поэтому эндокринологи чаще всего сталкиваются именно с этими типами гликогенозов. Клинические проявления и биохимические нарушения при гликогенозах, сопровождающихся гипогликемией голодания, перечислены в табл. 37.2.



Поделиться:


Последнее изменение этой страницы: 2017-01-24; просмотров: 555; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.239.57.87 (0.092 с.)