Шляхи метаболізму фенілаланіну

1.1. Катаболічний шлях обміну полягає у втраті фенілаланіном аміногрупи (в реакції трансамінування) з утворенням фенілпірувату та кінцевого метаболіту фенілацетату, що екскретується з організму.

1.2. Шлях синтезу фізіологічно активних сполук починається з перетворення фенілаланіну на тирозин при дії ферменту фенілаланінгідроксилази з подальшим перетворенням тирозину

Шляхи метаболізму тирозину

2.1. Катаболічний шлях обміну полягає у трансамінуванні тирозину і перетворенні на p-оксифенілпіруват, який окислюється до гомогентизинової кислоти у складній реакції, коферментну роль у якій виконує аскорбінова кислота; подальші перетворення полягають в окисленні гомогентизату до фумарилацетоацетату (фермент оксидаза гомогентизинової кислоти) та розщепленні фумарилацетоацетату до фумарату та ацетоацетату.

2.2. Шлях синтезу катехоламінів та меланінів (пігментів шкіри). Шлях починається з окислення тирозину за участю специфічної гідроксилази до 3,4-діокси- фенілаланіну (ДОФА), на рівні якого відбувається дивергенція двох обмінних шляхів: утворення катехоламінів (через декарбоксилювання до дофаміну) та меланінів (через окислення тирозиназою до дофахінону).

2.3. Шлях синтезу тиреоїдних гормонів — реалізується в клітинах щитовидної залози і полягає в утворенні йодованих тиронінів.

71. Спадкові ензимопатії обміну циклічних амінокислот: фенілкетонурія, альбінізм.

Спадкові порушення обміну циклічних амінокислот

Вперше уроджене порушення обміну циклічних амінокислот — алкаптонурія

· Фенілкетонурія — ензимопатія, спричинена генетичним дефектом синтезу фенілаланінгідроксилази. Внаслідок блокування утворення тирозину з фенілаланіну останній в збільшеній кількості надходить на шлях утворення фенілпірувату та фенілацетату, які в надмірних концентраціях накопичуються в організмі хворих. Концентрація фенілаланіну в крові хворих зростає в десятки разів, досягаючи 100-800 мг/л (норма —10-40 мг/л). Патологія проявляє себе ранніми порушеннями психічного розвитку дитини — фенілпіровиноградна олігофренія.

· Алкаптонурія — ензимопатія, що викликана генетично детермінованою недо- статністю ферменту оксидази гомогентизинової кислоти. Характерним проявом захворювання є надмірне виділення гомогентизинової кислоти із сечею, яка при додаванні лугів набуває темного забарвлення; акумуляція гомогентизату в тканинах суглобів призводить до розвитку артритів.

· Альбінізм — ензимопатія, біохімічною основою якої є спадкова недостатність ферменту тирозинази, що каталізує реакції, необхідні для утворення чорних пігментів меланінів. Відсутність меланінів у меланоцитах шкіри проявляється недостатньою пігментацією шкіри та волосся, підвищеною чутливістю шкіри до сонячного світла, порушенням зору.

72. Обмін циклічної амінокислоти триптофану та його спадкові ензимопатії.

Обмін триптофану

L-Триптофан є незамінною амінокислотою для організму людини та вищих тварин у зв’язку з відсутністю ферментних систем синтезу його вуглецевого скелета. Разом з тим, триптофан є попередником у біосинтезі таких фізіологічно активних сполук, як речовина гормональної і медіаторної дії серотонін та нікотинова кислота (вітамін РР), який синтезується в тваринному організмі у формі НАД.

Існують два основні біохімічні шляхи перетворення триптофану:

– кінуреніновий шлях, за яким метаболізується понад 95 % ендогенного триптофану;

– серотоніновий шлях, що складає в кількісному відношенні близько 1% загальної кількості триптофану в організмі.

1. Вступ триптофану на серотоніновий шлях починається з гідроксилювання амінокислоти до 5-окситриптофану, який після декарбоксилювання перетворюється на серотонін. В організмі людини серотонін підлягає окислювальному дезамінуванню з утворенням оксііндолоцтової кислоти, яка виділяється з сечею. Екскреція оксііндолацетату значно збільшена при карциноїдному синдромі, коли за серотоніновим шляхом перетворюється до 60 % триптофану.

2. Катаболізм триптофану кінуреніновим шляхом починається з окислення триптофану при дії гемвмісного ферменту триптофанпіролази до формілкінуреніну, який після відщеплення мурашиної кислоти перетворюється на кінуренін та 3-оксикінуренін. Подальші перетворення 3-оксикінуреніну пов’язані з дією ПАЛФ-залежного ферменту кінуренінази, яка розщеплює цей інтермедіат до аланіну та 3-оксіантранілової кислоти. 3-Оксіантранілова кислота — метаболіт, що після складних багатоступеневих перетворень призводить до хінолінової кислоти — попередника в синтезі нікотинаміду у формі коферменту НАД

73. Метаболізм порфіринів: будова гему; схема реакцій біосинтезу протопорфірину IX та гему.

Порфірини та їх комплекси з металами — металопорфірини — є простетичними групами багатьох гемопротеїнів— білків, які беруть участь в окислювально- відновлювальних реакціях у тваринних та рослинних клітинах. Представниками гемопротеїнів, що містять металопорфіринові групи, є Fe2+-вмісні гемоглобін і міоглобін, (Fe2+-Fe3+)- та (Cu1+-Cu2+)-вмісні цитохроми, (Fe2+-Fe3+)-вмісні ферменти каталаза, пероксидази, триптофанпіролаза, Mg2+-вмісний хлорофіл рослин.

Структура порфіринів

Порфірини — сполуки циклічної будови, основою структури яких є ароматична гетероциклічна система — порфін. Порфін, в свою чергу, є тетрапіролом, який утворюється при сполученні між собою метенільними (–СН=) містками чотирьох кілець азотистого гетероциклу піролу. Природні порфірини, що в комплексі з металами входять до складу багатьох фізіологічно важливих гемопротеїнів, — це сполуки, в яких вісім атомів водню порфіринового ядра заміщені різними вуглеводневими радикалами. Залежно від будови бічних радикалів, розрізняють декілька класів порфіринів: уропорфірини, копропорфірини, протопорфірини, етіопорфірини, гематопорфірини, мезопорфірини, дейтеропорфірини. Метаболічні попередники порфіринів мають назву порфіриногенів (уропорфіриногени, копропорфіриногени тощо). На відміну від порфіринів, порфіриногени не містять спряжених метенільних структур (в їх молекулах піроли сполучені насиченими метиленовими (–СН2 –) містками); вони є безбарвними сполуками і перетворюються на забарвлені порфірини при ферментативному або неферментативному окисленні.

До складу гему кисеньзв’язуючих білків організму людини — гемоглобіну, міоглобіну та цитохромів дихальних ланцюгів входить порфірин, що позначається як протопорфірин ІІІ (за старою номенклатурою Фішера цей порфірин класифікувався як протопорфірин ІХ — номенклатурне позначення, що використовується і в даний час).

Синтез порфіринів

Біосинтез порфіринів тісно пов’язаний з амінокислотним метаболізмом: попередниками в утворенні піролових кілець порфіринів є гліцин та сукциніл-КоА.

Послідовність реакцій синтезу така:

1. Взаємодія гліцину з сукцинілом-КоА з утворенням α-аміно-β- кетоадипінової кислоти

2. Декарбоксилювання α-аміно-β-кетоадипінової кислоти з утворенням δ-амінолевулінової кислоти (ДАЛК): Обидві зазначені реакції, що призводять до утворення ДАЛК, каталізуються ферментом δ-амінолевулінатсинтазою (ДАЛК-синтазою). ДАЛК-синтаза є ПАЛФ-вмісним ферментом, що локалізований у мітохондріях та ендоплазматичному ретикулумі, в найбільшій кількості — в клітинах печінки (де він бере участь в синтезі простетичних груп мітохондріальних цитохромів та мікросомального цитохрому Р-45О), кісткового мозку та незрілих еритроцитах (ретикулоцитах).

3. Взаємодія двох молекул δ-амінолевулінату в реакції дегідратації з утворенням циклічної структури — порфобіліногену — безпосереднього метаболічного попередника порфіринів: δ-Амінолевулінат, втрачаючи аміногрупу, може також перетворюватися на субстрати цитратного циклу — α-кетоглутарат, а потім — сукциніл-КоА, що дозволяє представити процес синтезу порфобіліногену у вигляді метаболічного циклу — цикл Шеміна- Рітенберга

4. Синтез тетрапірольних структур. Конденсація чотирьох порфобіліногенових одиниць призводить до утворення різних типів порфіринів.

У разі спрямованості процесу на синтез гему — простетичної групи гемоглобіну та дея- ких цитохромів, генерація порфіринового циклу гему — протопорфірину IX відбувається в результаті такої послідовності реакцій:

4.1. Синтез із чотирьох молекул порфобіліногену уропорфіриногену III

Реакція відбувається за участю двох білків:

– ферменту уропорфіриноген-синтази (порфобіліногендезамінази);

– білка уропорфіриноген ІІІ-косинтази.

Каталітична дія самого по собі ферменту уропорфіриноген-синтази, тобто у відсутності косинтази, призводить до утворення нефізіологічного ізомерного порфірину — уропорфіриногену І. Наявність косинтази спрямовує конденсацію молекул порфобіліногену в бік утворення саме уропорфіриногену ІІІ. Уропорфіриноген ІІІ є також метаболічним попередником у синтезі вітаміну В12 бактеріями та хлорофілу рослинами і бактеріями.

4.2. Перетворення уропорфіриногену ІІІ на копропорфіриноген ІІІ.

4.3. Перетворення копропорфіриногену ІІІ на протопорфіриноген ІІІ та протопорфірин ІІІ (ІХ). Процес включає в себе окислювальне декарбоксилювання бічних ланцюгів та окислення метиленових мостиків і каталізується специфічними оксидазами мітохондрій — копропорфіриногеноксидазою та протопорфіриногеноксидазою, відповідно. Включення в молекулу протопорфірину IX атома двовалентного заліза, що каталізується ферментом ферро-хелатазою (гем-синтазою) мітохондрій завершує синтез гему (протогему ІХ). Сполучення гему з білком глобіном призводить до утворення гемоглобіну. Джерелом іонів заліза гему є залізовмісний тканинний білок феритин, одна молекула якого може зв’язувати 4500 іонів Fe3+. В свою чергу, феритин отримує залізо від білка трансферину, що в плазмі крові транспортує залізо, яке надходить за рахунок розщеплення гемоглобіну еритроцитів та всмоктування іонів заліза в кишечнику.

74. Спадкові порушення біосинтезу порфіринів, типи порфірій.

Спадкові порушення біосинтезу порфіринів (порфірії) — дефекти метаболізму (ензимопатії), за яких порфірини та їх попередники в надмірних кількостях накопичуються в тканинах людського організму, зокрема в шкірі і підшкірній клітковині, та екскретуються з сечею і фекаліями.

Основними клінічними проявами порфірій є підвищення чутливості до світла та неврологічні порушення.

Світлочутливість

Аномальне відкладення порфіринів різної молекулярної структури в шкірі призводить до її фотосенсибілізації та розвитку фотодерматитів.

Неврологічні порушення

Неврологічніпо рушення при порфіріях проявляються патологічними симптомами з боку як периферичної так і центральної нервової системи. Залежно від основного місця прояву специфічного ферментного дефекту, розрізняють еритропоетичні та печінкові порфірії.

· Еритропоетична порфірія (хвороба Гюнтера) — патологія, зумовлена порушенням синтезу уропорфіриноген ІІІ-косинтази. В результаті цього біохімічного дефекту відбувається утворення нефізіологічного ізомера уропорфіриногену — уропорфіриногену І. Для захворювання характерна забарвленість в червоний колір сечі (в деяких випадках також кісток та зубів), зумовлена накопиченням нирками уропорфіриногену І, який у сечі перетворюється на уропорфірин І.

· Печінкові порфірії. Розрізняють декілька типів печінкових порфірій, харак- терними проявами яких є неврологічні порушення, пов’язані з надмірним накопи- ченням в організмі серотоніну внаслідок зниження синтезу гемвмісногоферменту триптофанпіролази. До найбільш поширених клінічних форм печінкових порфірій належать:

– гострамінлива порфірія (піролопорфірія) — захворювання, зумовлене дефектом ферменту уропорфіриногенсинтази (порфобіліногендезамінази);

– спадкова копропорфірія — ензимопатія, спричинена дефектом ферменту копро- порфіриногеноксидази.