ТОП 10:

Антикоагулянты и дезагреганты



Показания для назначения оральных антикоагулянтов (ОАК) у больных ЛГ связаны с традиционными факторами риска венозных тромбоэмболий, такими как сердечная недостаточность, малоподвижный образ жизни, а также предрасположенностью к тромботическим изменениям в легочных сосудах- микроциркуляторном русле и эластических легочных артериях.

Благоприятные эффекты ОАК у больных ЛГ показаны в одноцентровых ретроспективных исследованиях у больных с ИЛГ и ЛАГ вследствие приема аноректиков. В настоящее время их назначение показано больным с ИЛГ, наследуемой ЛАГ, ассоциированной ЛАГ на фоне приема аноректиков. Целевой уровень международного нормализованного отношения (МНО) при ИЛГ составляет 1,5-2,5. При других формах ЛГ решение о назначении ОАК должно в каждом случае приниматься индивидуально на основании оценки соотношения риск/эффективность. В частности, у больных с портолегочной ЛГ высок риск развития кровотечения из расширенных вен пищевода.

При ХТЭЛГ целевые уровни МНО на фоне терапии варфарином составляют 2,5- 3,5. В 2013 г. для лечения этой категории больных рекомендована терапия антикоагулянтом прямого действия - прямым ингибитором фактора Xa ривароксабаном 15 мг или 20 мг. Проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.

В качестве альтернативы варфарину у ряда пациентов с ЛГ с повышенным риском кровотечений или не переносящих этот препарат, рекомендовано использовать низкомолекулярные гепарины. Наиболее доступными низкомолекулярными гепаринами являются надопарин и эноксапарин. В течение 1-го месяца терапии применяются дозы надопарина 15000 UAXa IC 2 раза в день или эноксапарина 1мг/кг веса 2 раза в день, в последующем - меньшие профилактические дозы: надопарин 7500 UAXa IC 1-2 раза в день и эноксапарин 20-40 мг х 1-2раза.

Назначение дезагрегантов возможно у больных ЛАГ, имеющих положительную пробу на вазореактивность, при непереносимости ОАК. Применение кислоты ацетилсалициловой 75-150 мг не сопряжено с необходимостью лабораторного контроля. Предпочтительно использование специальных форм аспирина, что сводит к минимуму риск ульцерогенного эффекта.

Диуретики

Мочегонные препараты позволяют улучшить клиническое состояние больных с ЛАГ и рекомендуются во всех случаях развития декомпенсации правого желудочка. Отсутствие рандомизированных исследований оставляет за клиницистами право выбора конкретного препарата и дозы. Дозы диуретиков должны аккуратно титроваться во избежание резкого падения объема циркулирующей крови и снижения артериального давления. Применяются петлевые диуретики: фуросемид 20-120 мг/сутки, этакриновая кислота 50-100 мг/сутки, торасемид 5-20 мг/сутки. Целесообразно присоединение антагонистов адьдостерона: верошпирон 25-150 мг, эплеренон 20 мг. Во всех случаях назначения диуретиков необходимо тщательно контролировать уровни электролитов крови, а также состояние функции почек

Оксигенотерапия

Низкая сатурация О2 венозной крови у больных ЛАГ связана с низким сердечным выбросом (СВ) при незначительном нарушением вентиляционно-перфузионного соотношения. Большинство пациентов ЛАГ имеют незначительную артериальную гипоксию в покое. Исключением являются пациенты с ЛАГ на фоне ВПС, у которых вследствие шунтирования крови справа-налево развивается рефрактерная к кислородотерапии гипоксемия. Дополнительная оксигенотерапия в ночные часы не оказывает влияния на течение синдрома Эйзенменгера.

Оксигенотерапия рекомендуется больным с ЛГ на фоне хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), у которых необходимо достижение парциального давления О2 в артериальной крови более 8 к ПА на протяжении не менее 15 часов в сутки. Важно постоянно поддерживать сатурацию О2 на уровне 90% и выше. В амбулаторных условиях оксигенотерапия необходима для улучшения клинической симптоматики, коррекции десатурации при физической нагрузке.

Сердечные гликозиды и инотропные препараты

Снижение сократительной способности правого желудочка является одним из важнейших механизмов прогрессирования сердечной недостаточности у больных с ЛГ, что определяет показания для назначения сердечных гликозидов. Кратковременное внутривенное назначение дигоксина у больных с ИЛГ вызывает некоторое повышение СВ, а также сопровождается существенным уменьшением уровня норадреналина в крови. Данныео результатах длительного лечения больных с ЛГ сердечными гликозидами пока отсутствуют. Назначение дигоксина 0,25 мг/сутки может быть рекомендовано для урежения желудочкового ритма при наджелудочковых тахиаритмиях.

Добутамин у больных с ЛГ используется лишь в терминальной стадии заболевания и в ряде случаев позволяет достичь стабилизации состояния

Специфическая терапия

Антагонисты кальция

Вазоконстриктивная теория патогенеза ЛГ базируется на присутствии гипертрофии медии в легочных артериях и артериолах, а также снижении легочного сосудистого сопротивления при назначении вазодилататоров. Очевидно, только у меньшей части больных ЛГ при назначении вазодилататоров, в частности антагонистов кальция, возможно достичь клинически значимого снижения давления в легочной артерии.

Благоприятные клинические и прогностические эффекты антагонистов кальция, применяемых в высоких дозах у больных ЛГ с положительной острой пробой, были показаны в одноцентровых неконтролируемых исследованиях. К числу рекомендованных в настоящее время антагонистов кальция относятся два препарата - нифедипин и дилтиазем.

Выбор в пользу одного из них определяется исходной частотой сердечных сокращений. Пациентам с частотой сердечных сокращений в покое менее 80 ударов/мин. следует рекомендовать нифедипин в пролонгированных формах, а также антагонисты кальция дигидропиридинового ряда III поколения. Амлодипин является препаратом выбора для пациентов ЛГ с явлениями правожелудочковой сердечной недостаточности. Суточные дозы препаратов, доказавшие эффективность, достаточно высокие: для нифедипина- 120-240 мг, для амлодипина - до 10-15 мг. При относительной тахикардии (частота сердечных сокращений в покое более 80 ударов в минуту) следует отдать предпочтение дилтиазему в дозе 240-720 мг.

Таблица 5. Выбор антагонистов кальция при легочной гипертензии

препарат   стартовая доза мг/сут. суточная доза при СДЛА<50 мм.рт.ст. суточная доза при СДЛА 50-100 суточная доза при СДЛА>100  
нифедипин (пролонгиро- ванные формы) 20-40   40-60   80-120   120-180  
амлодипин   2,5-5     12,5  
лацидипин   2-4   4-8    
исрадипин   2,5-5   7,5-10   10-12,5   12,5-15  
дилтиазем   30-60   120-180   180-240   240-360  

 

Титрование дозы препарата должно проводится постепенно в течение нескольких недель до максимально переносимых. Иногда системная гипотония, отеки голеней и стоп препятствуют увеличению дозы.

Важно подчеркнуть, что терапия антагонистами кальция должна начинаться под строгим гемодинамическим контролем только больным ЛАГ, отвечающим на применение вазодилататоров в острой пробе. Терапия антагонистами кальция показана: пациентам с сердечным индексом более 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией венозной крови более 63% и/или давлением в правом предсердии менее 10мм.рт.ст. и с положительным ответом на острое назначение вазодилататора. Пациенты, наилучшим образом реагирующие на назначение антагонистов кальция, как правило, демонстрируют снижение давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления до 50% от исходного, часто до нормальных значений.

У пациентов с сердечным индексом более 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией О2 венозной крови более 63% и/или давлением в правом предсердии менее 10мм.рт.ст. и с отрицательной острой пробой успех назначения вазодилататора маловероятен и может вызвать побочные эффекты.

При сердечном индексе менее 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией О2 венозной крови менее 63% и/или давлением в правом предсердии более 10мм.рт.ст. антагонисты кальция абсолютно противопоказаны.

Только 10- 20% больных ЛаГ имеют положительную пробу с вазодилататором, из них лишь у половины удается поддержать клинико-гемодинамический эффект при длительном назначении антагонистов кальция. Особое внимание следует уделять контролю за стабильностью достигаемого эффекта. У больных с ИЛГ при положительной острой пробе спустя 3-4 месяца постоянной терапии антагонистами кальция рекомендуется обязательное проведение контрольной катетеризации правых отделов сердца для оценки эффективности и безопасности проводимой терапии. При неадекватном ответе - недостижении I или II ФК (ВОЗ), отсутствии существенного улучшения гемодинамических показателей - должна обсуждаться коррекция терапии. Назначение антагонистов кальция без проведения ОФП или отрицательной ОФП чревато развитием тяжелых побочных эффектов - гипотонии, синкопе, правожелудочковой сердечной недостаточности.

У больных с ЛАГ на фоне СЗСТ тесты на вазореактивность часто не позволяют установить возможную эффективность длительной терапии антагонистов кальция, а высокие дозы последних плохо переносятся. Благоприятные эффекты длительной терапии антагонистами кальция в высоких дозах показаны детям с ИЛГ.

Простагландины

Простагландины - перспективная группы препаратов помимо вазодилатирующего, обладают антиагрегационным и антипролиферативным действием. ПГ - это группа липидных соединений уникальной структуры, образуемых из единого субстрата арахидоновой кислоты. В физиологических условиях ПГ являются медиаторами многих биологических функций, в том числе участвуют в регуляции сосудистого тонуса.

Простагландин Е1 (ПГЕ1) - вазодилатирующий ПГ, обладающий антиагрегационным и антипролиферативным действием. Этот первый ПГ, который показал эффективность при лечении больных ЛГ. Благодаря очень короткому периоду полувыведения (3-5минут) возможно быстрое титрование дозы до максимальной величины, и при необходимости почти моментально остановить действие препарата. 90% препарата инактивируется в легких, поэтому при внутривенном введении его поступление в большой круг кровообращения крайне мало, вследствие чего не отмечается выраженной системной гипотонии.

Наличие антиагрегационного эффекта делает ПГЕ1 привлекательным с учетом выраженных нарушений в системе гемостаза у больных ЛГ. Наиболее приемлема схема терапии: при которой небольшая доза 5-10нг/кг/мин. Препарат назначается внутривенно капельно со скоростью 5-30нг/кг/мин. Курсовое лечение препаратом в суточной дозе 60-80мкг в течение 2-3 недель следует проводить на фоне длительной терапии антагонистами кальция. Возможные побочные эффекты гипотония, гипертемия лица, головные боли, боли в области сердца неопределенного характера, боли в животе, тошнота, диарея).

Простациклин (простагландин I2)- мощный эндогенный вазодилататор с целым спектром дополнительных эффектов - антиагрегационным, антипролиферативным и цитопротективным, которые направлены на предотвращение ремоделирования легочных сосудов: уменьшение повреждения эндотелиальных клеток и гиперкоагуляции. У больных с ЛГ различной этиологии доказано нарушение продукции простациклина, о чем свидетельствует снижение экспрессии простациклинсинтазы в легочных артериях, уменьшение экскреции метаболитов простациклина с мочой. Это является обоснованием для использования простациклина и его аналогов для лечения пациентов ЛГ, хотя до сих пор не установлено, является ли нарушение продукции простациклина причиной или следствием ЛГ.

В последние годы применение простациклина в клинической практике расширилось за счет создания его стабильных аналогов с различными фармакокинетическими особенностями, но качественно сходными фармакодинамическими свойствами.

Илопрост- химически стабильный аналог простациклина для внутривенного применения, назначения per os в аэрозольной форме для ингаляций. Последняя форма обеспечивает большую селективность препарата в отношении легочной циркуляции. В нашей стране ингаляционный илопрост- это единственный аналог простациклина, рекомендованный для лечения среднетяжелой и тяжелой форм ЛГ: ИЛГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ вследствие СЗСТ, ЛАГ на фоне приема лекарственных препаратов, неоперабельных форм ХТЭЛГ.

Эффективность илопроста оценивалась в рандомизированном, плацебоконтролируемом исследовании AIR-1 у больных ЛАГ и ХТЭЛГ. Повторные ингаляции в течение дня проводились 6-9 раз по 2,5-5 мкг на ингаляцию (в среднем до 30 мкг в сутки). При использовании обычных небулайзеров длительность ингаляции составляет 15мин, применение УЗ-небулайзеров позволяет уменьшить время ингаляции до 5мин. Илопрост улучшал клиническую симптоматику, толерантность к физическим нагрузкам, влиял на ЛСС, частоту клинических событий. В исследовании STEP у 60 больных, принимавших бозентан, присоединение илопроста приводило к значимому увеличению дистанции в Т6МХ (р< 0,051) по сравнению с плацебо. Илопрост отличается хорошей переносимостью. Наиболее частыми побочными эффектами были приливы и боли в челюсти.

В длительном неконтролируемом исследовании 25 больных с ИЛГ лечились ингаляционным илопростом 100-150мкг/сутки на протяжении 1 года. В результате лечения увеличение дистанции в Т6МХ составило 85м, среднее ДЛА снизилось, в среднем, на 7 мм рт.ст., сердечный выброс увеличился на 0,6 л/мин./м2.

Внутривенная инфузия илопроста считается сопоставимой по эффективности с эпопростенолом, что было показано в серии небольших исследований при ЛАГ, ХТЭЛГ. Очевидным преимуществом внутривенного илопроста является стабильность при комнатной температуре и отсутствие потребности в охлаждении. Однако в нашей стране эта форма препарата для лечения ЛГ не зарегистрирована.

Антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ)

Эндотелин-1 (ЭТ-1)– это пептид эндотелиального происхождения, характеризующийся мощным вазоконтрикторным и митогенным свойствами в отношении гладкомышечных клеток. ЭТ-1 связывается с двумя типами рецепторов- типа А (ЭТА), локализующимися на гладкомышечных клетках и типа В (ЭТВ), локализующимися на эндотелиальных и гладкомышечных клетках. Активация ЭТА- и ЭТВ-рецепторов гладкомышечных клеток вызывает вазоконстрикторный и митогенный эффект. Стимуляция ЭТВ-рецепторов способствует клиренсу ЭТ-1 в легких, увеличению продукции оксида азота и освобождению простациклина. Исследования экспрессии ЭТ-1 в легочной ткани подтверждают его роль в патогенезе ЛГ, однако не установлено, является ли повышенная продукция ЭТ-1 причиной или следствием ЛГ. Активация системы эндотелина у больных ЛГ является обоснованием для использования антагонистов рецепторов к эндотелину, блокирующих ЭТА - рецепторы или одновременно оба типа рецепторов - ЭТА и ЭТВ.

Бозентан - первый препарат из класса АРЭ неселективного действия, блокирующий оба типа рецепторов. В рандомизированных исследованиях у больных ЛГ препарат продемонстрировал способность улучшать толерантность к физическим нагрузкам, ФК, гемодинамические и эхокардиографические параметры, увеличивать время до развития клинического ухудшения. В настоящее время эффективность бозентана показана у больных с ИЛГ, ЛАГ на фоне СЗСТ, синдроме Эйзенменгера в 5 рандомизированных исследованиях (пилотное исследование 351, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5, EARLY).

В исследовании BREATHE-1 пациенты с ИЛГ и ЛГ на фоне СЗСТ были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения 62,5 мг бозентана или плацебо два раза в день в течение 4 недель, затем соответственно 125 мг или 250 мг дважды в день в течение 12 недель. При применении бозентана в обеих группах отмечалось существенное улучшение гемодинамических параметров, дистанции в тесте 6-МХ, клинических исходов, что было более выражено при дозе 250мг дважды в день у больных с ИЛГ (+54м и +35м соответственно в группах больным, принимавших 250 мг 2 раза и 125 мг 2 раза). Более выраженный эффект наблюдался у больных с ИЛГ по сравнению с группой СЗСТ (+46м в группе активного лечения и+3м соответственно). Повышение толерантности к нагрузкам сохранялось у больных при лечении на протяжении более одного года и ассоциировалось с улучшением гемодинамических параметров и ФК.

На основании результатов двух завершившихся рандомизированных исследований, в которые включались только больные с II ФК или синдромом Эйзенменгера,препарат в настоящее время рекомендован для больных с IIФК и при ЛАГ на фоне врожденных системно-легочных шунтов и синдроме Эйзенменгера. Начальная доза бозентана составляет 62,5 мг 2 раза в сутки. Спустя 4 недели доза должна увеличиваться до 125 мг 2 раза в сутки.

У детей доза бозентана титруется в зависимости от веса. В открытом неконтролируемом исследовании у детей с ЛАГ в возрасте 4-17 лет (BREATHE-3) улучшение гемодинамических параметров наблюдалось к 12 неделе лечения бозентаном в виде монотерапии или в комбинации с эпопростенолом.

Повышение уровнятрансаминаз отмечается примерно у 10% больных дозозависимо и обратимо после уменьшения дозы или отмены препарата. Наиболее вероятным механизмом действия бозентана на уровень печеночных ферментов является дозозависимая конкуренция с желчными солями, что приводит к их задержке, оказывая на гепатоциты цитотоксичный эффект. Рекомендуется ежемесячный контроль за уровнем трансаминаз в крови на фоне терапии бозентаном.

Рекомендуется назначение препарата в стартовой дозе 62,5 мг дважды в сутки с последующим увеличением дозы до 125 мг два раза в день под тщательным ежемесячным контролем ферментов печени. У больных ЛГ бозентан может вызывать развитие анемии, что требует контроля уровней гемоглобина и гематокрита крови, а также задержку жидкости с появлением периферических отеков. У женщин, принимающих бозентан, необходима адекватная контрацепция с учетом возможного тератогенного эффекта. В нашей стране бозентан рекомендован для лечения больных ИЛГ, ЛАГ вследствие системной склеродермии без существенного легочного фиброза, при синдроме Эйзенменгера.

Амбризентан -несульфонамидный АРЭ, производное пропаноевой кислоты, селективный антагонист рецепторов эндотелина типа А. Препарат исследовался в пилотном и двух рандомизированных исследованиях ARIES-1 и ARIES-2. У больных с ИЛГ, ЛГ на фоне СЗСТ и ВИЧ-инфекции показал эффективность в виде улучшения клинической симптоматики, гемодинамических параметров, повышения толерантности к нагрузкам, удлинении времени до развития клинического ухудшения. По меньшей мере, в течение 1 года постоянной терапии эти эффекты сохранялись.

Амбризентан рекомендован для лечения больных с ЛАГ для улучшения переносимости физической нагрузки, замедления прогрессирования клинических симптомов. В клинических исследованиях установлена эффективность препарата преимущественно у пациентов ИЛГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ вследствие СЗСТ с ФК II-III. Рекомендованная доза составляет 5мг 1 раз в сутки с возможным увеличением до 10мг. Частота нарушений функции печени составляет 0,8 до 3%, что требует ежемесячного контроля. На фоне терапии амбризентаном чаще по сравнению с другими АРЭ возникают периферические отеки.







Последнее изменение этой страницы: 2017-01-26; Нарушение авторского права страницы

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 35.175.121.230 (0.011 с.)