Перенос паракринного митогенного сигнала

ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ

Клеточный гомеостаз – количественное и качественное постоянство клеточного состава организма.

Поддержание клеточного гомеостаза – за счет процессов:

а) пролиферации;

б) апоптоза.

 

РЕГУЛЯЦИЯ ДЕЛЕНИЯ КЛЕТОК

 

Регуляция деления клеток: а) эндокринная;

б) паракринная;

в) аутокринная.

 

Эндокринная (=гормональная) регуляция пролиферации – за счет продукции желез внутренней секреции (ЖВС). Основные из них: гипофиз, надпочечники, щитовидная, паращитовидная, поджелудочная и половые железы.

 

Паракринная регуляция пролиферации – за счет биологически активных веществ, синтезируемых в соседних клетках. Эти биологически активные вещества называются митогенные стимуляторы или ростовые факторы.

Аутокринная регуляция пролиферации – клетка синтезирует ростовые факторы для самой себя, не нуждается в стимулах извне. Результат – автономное, нерегулируемое организмом размножение.

 

ЖИЗНЕННЫЙ ЦИКЛ ЗДОРОВОЙ КЛЕТКИ

(повторение из биологии)

На доске – схема жизненного цикла здоровой клетки. В жизни клетки выделяют митозы и интерфазы. Интерфаза – жизнь клетки между митозами. В течение интерфазы есть несколько периодов или промежутков.

На схеме:

1. М (митоз) – событие,которым начинается и заканчивается клеточный цикл.

2. G₁ – промежуток или период. В этот период вновь образованная клетка растет и дифференцируется.

3. S – фаза синтеза ДНК и удвоения нитей ДНК.

4. G₂ – период подготовки к митозу. Идет удвоение клеточных структур.

5. М – следующий митоз.

В периодах интерфазы отмечается несколько важных моментов:

1. R – точка рестрикции. Находиться в периоде G₁. В момент R решается вопрос о продолжении подготовки к следующему митозу или переходе в состояние относительного покоя G₀. Если клетка переходит в состояние G₀. Но клетка может вернуться из состояния относительного покоя и продолжить подготовку к очередному митозу.

2. G₁ / S –момент вхождения в фазу S. Это граница между периодами G₁ и S. В этот момент проверяется целость и неповрежденность ДНК, которая подлежит удвоению. Если в структуре ДНК обнаруживаются ошибки, то процесс приостанавливается и клетка не пропускается в фазу S. Дальнейшая судьба такой клетки: а) включение механизмов репарации (=восстановления) ДНК; б) индукция апоптоза. Механизм такой проверки называется «checkpoint».

3. G₂ / M – момент вхождения в митоз. Это граница между периодом G₂ и митозом. Здесь также действует механизм checkpoint. Функции: проверка правильности репликации ДНК и удвоения клеточных структур. При обнаружении ошибок поврежденная клетка в митоз не пропускается и уничтожается методом индукции апоптоза.

СХЕМА ДЕЙСТВИЯ МЕХАНИЗМА «CHECKPOINT»

Механизм «Chtckpoint» обнаруживает повреждение ДНК. У клеток с поврежденной ДНК: а) приостанавливается клеточный цикл;

б) клетка не пропускается в митоз;

в) клетка подвергается апоптозу, если репарация ДНК невозможна.

 

Механизм индукции апоптоза. В индукции апоптоза участвуют:

= специальные гены-супрессоры;

= их продукция – белки Rb и р53.

Последовательность событий.

1. Обнаружение повреждения в структуре ДНК.

2. Факт обнаружения ошибки – стимул для активации генов-супрессоров.

3. Гены-супрессоры продуцируют белки Rb и р53.

4. Белки Rb и р53 запускают апоптоз поврежденной клетки. Это – индукторы апоптоза.

5. Белок р53 индуцирует апоптоз в момент G₁ / S.

6. Белок Rb индуцирует апоптоз в момент G₂ / М

 

Биологическая роль генов-супрессоров. Гены-супрессоры не пропускают в митоз клетку с поврежденной ДНК. Дефект гена-супрессора ведет к размножению поврежденной клетки. Пролиферация поврежденной клетки – есть основа опухолевого роста.

 

Наследование генов-супрессоров. В каждой клетке есть по два аллеля любых генов. Значит, в каждой клетке есть 2 (два) гена-супрессора. Дефект одного гена-супрессора повышает риск пропуска в митоз поврежденной клетки. Дефект обоих генов-супрессоров всегда приводит к пропуску в митоз поврежденной клетки и опухолевому росту.

Пример: наследственная ретинобластома. Наследственная ретинобластома – опухоль сетчатой оболочки глаза. Диагностика – в раннем детском возрасте зрачок отсвечивает красным. Этиология – наследственный дефект гена-супрессора Rb → постоянный пропуск в митоз клеток с поврежденной ДНК.

РЕГУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА

За регуляцию клеточного цикла отвечают 2 (две) группы веществ:

1. Cdk - циклинзависимые серин-треониновые протеинкиназы.

2. Циклины.

 

Для активной, рабочей регуляции клеточного цикла необходим комплекс «циклин + Cdk». Без связи в единый комплекс «циклин + Cdk», циклины и Cdk неактивны.

Существует 3 (три) основных класса циклинов и, следовательно, 3 (три) основных варианта комплекса «циклин + Cdk»:

1. G₁ – циклины, для прохождения фазы G₁.

2. S – циклины, для прохождения S-фазы.

3. G₂ – циклины, для прохождения фазы G₂ и вхождения в митоз.

 

Циклины синтезируются в строго определенные моменты цикла и распадаются после выполнения своей функции. Например, циклины S синтезируются перед вступлением в фазу S и распадаются после прохождения этой фазы S.

АПОПТОЗ. МЕХАНИЗМЫ АПОПТОЗА

Определение апоптоза. Апоптоз – феномен наследственно запрограммированной смерти клеток. Каждая клетка при своем рождении как бы запрограммирована на самоуничтожение. Условие ее жизни – блокирование этой суицидальной программы.

 

Апоптоз реализуется для клеток:

= старых, отживших свой срок;

= клеток с нарушениями дифференцировки;

= клеток с нарушениями генетического аппарата;

= клеток, пораженных вирусами.

 

Морфологические признаки апоптоза.

= сморщивание клетки;

= конденсация и фрагментация ядра;

= разрушение цитоскелета;

= буллезное выпячивание клеточной мембраны.

 

Особенность апоптоза – апоптоз не вызывает воспаления в окружающих тканях.Причина - сохранность мембраны и → изоляция повреждающих факторов цитоплазмы до полного завершения процесса (О₂^- , Н₂О₂, лизосомальные ферменты). Эта особенность – важная позитивная черта апоптоза, в отличие от некроза. При некрозе мембрана повреждается (или разрывается) сразу же. Поэтому при некрозе содержимое цитоплазмы высвобождается (О₂^- , Н₂О₂, лизосомальные ферменты). Возникает повреждение соседних клеток и воспалительный процесс. Важная черта апоптоза - удаление умирающих клеток происходит без развития воспаления.

Процесс апоптоза - может быть разделен на 2 (две) фазы:

1. Формирование и проведение апоптических сигналов – фаза принятия решения.

2. Демонтаж клеточных структур – эффекторная фаза.

 

1-я фаза – принятия решения (=формирование и принятие апоптических сигналов). Это фаза принятия стимулов для апоптоза. В зависимости от характера стимулов, может быть 2 (два) типа сигнальных путей:

1) повреждение ДНК в результате радиации, действия токсических агентов, глюкокортикоидов и т.д.

2) активация рецепторов «региона клеточной смерти». Рецепторы «региона клеточной смерти» - это группа рецепторов на мембранах любых клеток, которые воспринимают проапоптические стимулы. Если количество и активность таких рецепторов увеличивается, то увеличивается количество апоптически гибнущих клеток. К рецепторам «региона клеточной смерти» относятся: а) TNF-R (связывается с фактором некроза опухолей и активирует апоптоз); б) Fas-R (к); в) CD45-R (связывается с антителами и активирует апоптоз).

 

В зависимости от типа сигнала, существует 2 (два) основных способа апоптоза: а) в результате повреждения ДНК;

б) в результате самостоятельной активации рецепторов «региона клеточной смерти» без повреждения ДНК.

 

2-я фаза – эффекторная (=демонтаж клеточных структур. Основные фигуранты эффекторной фазы:

= цистеиновые протеазы (каспазы);

= эндонуклеазы;

= сериновые и лизосомальные протеазы;

= протеазы, активированные Ca⁺⁺ (кальпейн)

Но! Среди них основные эффекторы демонтажа клеточных структур – каспазы.

Классификация каспаз - 3 (три) группы:

= эффекторные каспазы - каспазы 3, 6, 7.

= индукторы активации эффекторных каспаз – каспазы 2, 8, 9, 10. = активаторы цитокинов – каспазы 1, 4, 5, 13.

 

= Эффекторные каспазы – каспазы 3, 6, 7. Это непосредственные исполнители апоптоза. Эти каспазы находятся в клетке в неактивном состоянии. Активированные эффекторные каспазы начинают цепь протеолитических событий, целью которых является «демонтаж» клетки. Их активируют индукторы активации эффекторных каспаз.

 

= Индукторы активации эффекторных каспаз – каспазы 2, 8, 9, 10. Основные индукторы – каспазы 8 и 9. Они активируют эффекторные каспазы. Механизм – расщепление аспарагиновых оснований с последующей димеризацией активных субъединиц. Эти каспазы при обычном состоянии в клетках неактивны, существуют в форме прокаспаз.

 

Активация тех или иных индукторов зависит от типа сигнального пути:

1. При повреждении ДНК задействован сигнальный путь № 1, активируется каспаза № 9.

2. При активации рецепторов клеточной смерти задействован сигнальный путь № 2, активируется каспаза № 8.

 

Сигнальный путь № 1 (связан с повреждением ДНК)

Повреждение ДНК

↓

Активация гена р53 и продукция соответствующего белка

↓

Активация проапоптических генов семейства BCL-2 (BAX и BID)

↓

Образование белков этих генов

↓

Активация каспазы 9

↓

Активация каспазы 3

↓

Активация других каспаз и протеаз

↓

Апоптоз

 

Сигнальный путь № 2

(связан с активацией «региона клеточной смерти»)

Лиганд + рецепторы «региона клеточной смерти»

↓

Активация каспазы № 8

↓

Независимая активация каспазы № 3

↓

Активация других каспаз и протеаз

↓

Апоптоз

 

 

Регуляция апоптоза. Исследования последних лет привели к созданию модели апоптоза. По этой модели каждая клетка при своем рождении запрограммирована на самоуничтожение. Следовательно, условием ее жизни является блокирование этой суицидальной программы. Основная задача регуляции апоптоза – держать эффекторные каспазы в неактивном состоянии, но быстро переводить их в активную форму в ответ на минимальное действие соответствующих индукторов.

Отсюда, понятие ингибиторов и активаторов апоптоза.

 

Ингибиторы апоптоза (=антиапоптические факторы). К наиболее серьезным ингибиторам апоптоза относятся ростовые факторы. Другие: нейтральные аминокислоты, цинк, эстрогены, андрогены, некоторые белки.

Пример: Белки семейства IAP – подавляют активность каспаз 3 и 9. Запомнить: один из этих белков (Survin) обнаружен в опухолевых клетках. С ним связывают резистентность опухолевых клеток к химиотерапии

 

Активаторы апоптоза (=проапоптические факторы). Это проапоптические гены и их продукция: а) гены семейства BCL-2 (BAX и BID); б) гены Rb и P53 (запускают апоптоз, если клетка задержана механизмом checkpoint.

Резюме. Патогенез многих заболеваний, в том числе и опухолевых, связан со снижением способности клеток подвергаться апоптозу. Отсюда накопление поврежденных клеток и формирование опухоли.

 

 

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТОЧНОГО ДЕЛЕНИЯ

 

Основное отличие деления здоровой и опухолевой клетки:

= Деление здоровой клетки регулируется паракринным и эндокринным способом. Клетка подчиняется этим сигналам и делится только в том случае, если организм нуждается в образовании новых клеток данного вида.

= Деление опухолевой клетки регулируется аутокринным способом. Опухолевая клетка сама образует митогенные стимуляторы и сама же делится под их влиянием. Она не отвечает на паракринные и эндокринные стимулы.

 

Существует 2(два) механизма опухолевой трансформации клеток:

1. Активация онкогенов.

2. Инактивация генов-супрессоров.

 

 

АКТИВАЦИЯ ОНКОГЕНОВ

 

Прежде всего 2 (два) главных понятия: = протоонкогены;

= онкогены.

 

Протоонкогены – это нормальные, неповрежденные гены, которые контролируют деление здоровой клетки.

К протоонкогенам относятся гены, контролирующие образование и работу:

1. Ростовых факторов.

2. Мембранных рецепторов к ростовым факторам, например тирозинкиназных рецепторов.

3. Ras-белков.

4. MAP-киназ, участниц МАР-киназного каскада.

5. Транскрипционных факторов AP-1.

 

Онкогены – поврежденные протоонкогены. Процесс повреждения протоонкогена и трансформация его в онкоген называется активация онкогена.

 

Механизмы активации онкогена.

1. Включение (вставка) промотора. Промотор – это участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза протоонкогена. Необходимое условие – промотор должен находится в непосредственной близости с протоонкогеном. Отсюда варианты: а) промотор - ДНК-копия онкорнавирусов; б) «прыгающие гены» - участки ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клетки.

2. Амплификация – увеличение числа протоонкогенов или появление копий протоонкогенов. Протоонкогены в норме обладают небольшой активностью. При увеличении числа или появлении копий их общая активность значительно возрастает и это может привести к опухолевой трансформации клетки.

3. Транслокация протоонкогенов. Это перемещение протоонкогена в локус с функционирующим промотором.

4. Мутации протоонкогенов.

 

Продукция онкогенов. Онкогены образуют свои белки. Эти белки называются «онкобелки».

Синтез онкобелков называется «экспрессия активных клеточных онкогенов».

Онкобелки – в основе своей есть аналоги белков протоонкогенов: ростовых факторов, Ras-белков, МАР-киназ, транскрипционных факторов. Но есть количественные и качественные отличия онкогенов от белков протоонкогенов.

 

Отличия онкобелков от нормальной продукции протоонкогенов:

1. Увеличение синтеза онкобелков по сравнению с синтезом белков протоонкогенов.

2. Онкобелки имеют структурные отличия от белков протоонкогенов.

 

Механизм действия онкобелков.

1. Онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, постоянно генерирующие сигналы к делению клетки.

2. Онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибиторам роста.

3. Онкобелки могут сами действовать как факторы роста.

 

 

ИНАКТИВАЦИЯ ГЕНОВ-СУПРЕССОРОВ

 

Гены-супрессоры: Rb и р53.

Их продукция – соответствующие белки.

Инактивация генов-супрессоров (наследственное или приобретенное) ведет к пропуску в митоз клеток с поврежденной ДНК, размножению и накоплению этих клеток. Это – возможная причина формирования опухоли.

ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ: ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ПРИЧИНЫ УВЕЛИЧЕНИЯ КОЛИЧЕСТВА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Опухоль – патологическое разрастание, отличающееся от других патологических разрастаний наследственно закрепленной способностью к неограниченному неконтролируемому росту.

Другие патологические разрастания – гиперплазия, гипертрофия, регенерация после повреждения.

 

Причины увеличения количества злокачественных заболеваний среди населения:

1. Увеличение продолжительности жизни.

2. Улучшение качества диагностики → увеличение выявляемости онкологических заболеваний.

3. Ухудшение экологической обстановки, увеличение содержания канцерогенных факторов в окружающей среде.

 

 

ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

 

Единой классификации опухолей до сих пор не создано. Причина:

1. Большое разнообразие признаков, характерных для различных опухолей.

2. Недостаточность знания их этиологии и патогенеза.

 

В основе современных классификаций - главные морфологические и клинические признаки опухолей.

На основе клинической характеристики все опухоли делят на доброкачественные и злокачественные.

 

Доброкачественные опухоли:

1. Клетки опухоли морфологически идентичны или похожи на нормальные клетки-предшественники.

2. Степень дифференцировки опухолевых клеток – достаточно высокая.

3. Скорость роста – медленная, в течение многих лет.

4. Характер роста – экспансивный, т.е. во время роста опухоли соседние ткани раздвигаются, иногда сдавливаются, но обычно не повреждаются.

5. Отграниченность от окружающих тканей – четкая.

6. Способность к метастазированию – отсутствует.

7. Отсутствие выраженного неблагоприятного воздействия на организм. Исключение: опухоли, расположенные вблизи жизненно важных центров. Пример: опухоль головного мозга, сдавливающая нервные центры.

 

Злокачественные опухоли.

1. Клетки опухоли морфологически отличаются от нормальной клетки-предшественницы (часто до неузнаваемости).

2. Степень дифференцировки опухолевых клеток – низкая.

3. Скорость роста – быстрая.

4. Характер роста – инвазивный, т.е. опухоль прорастает в соседние структуры. Способствующие факторы:

= приобретение опухолевыми клетками способности отшнуровываться от опухолевого узла и активно перемещаться;

= способность опухолевых клеток продуцировать «канцероагрессины». Это белки, которые проникают в окружающие нормальные ткани и стимулируют хемотаксис для опухолевых клеток.

= уменьшение сил клеточной адгезии. Это облегчает отшнуровку опухолевых клеток от первичного узла и их последующее движение.

= уменьшение контактного торможения.

 

5. Отграниченность от окружающих тканей – нет.

6. Способность к метастазированию – выражена.

7. Воздействие на организм – неблагоприятное, генерализованное.

 

Атипизм дифференцировки

Этоподавление процесса созревания опухолевых клеток (полное или частичное).

 

Метаболический атипизм

До настоящего времени не удалось выявить качественные изменения метаболизма опухолевых клеток. Все обнаруженные изменения метаболизма носят количественный характер (изменение концентрации соединений, активности ферментов и пр.).

Выделяют: = особенности метаболизма углеводов;

= особенности белкового метаболизма;

= особенности метаболизма липидов.

 

Особенности метаболизма углеводов. Их несколько:

Анаэробный характер гликолиза. Причина: недостаток ферментов для аэробного процесса (особенно НАД, КоА-SH и тиаминпирофосфата). Преобладание анаэробного гликолиза обеспечивает высокую выживаемость опухоли в условиях гипоксии. Малая продуктивность анаэробного гликолиза компенсируется его высокой скоростью. Едва поступив, глюкоза немедленно разлагается. Ее концентрация в опухолевых клетках практически всегда равна нулю. Отсюда – постоянная потребность в глюкозе. Опухоль покрывает дефицит глюкозы за счет: а) постоянного захвата ее из крови в силу разности концентраций («опухоль – ловушка глюкозы»); б) активного глюконеогенеза из аминокислот.

 

«Отрицательный эффект Пастера» - анаэробный распад глюкозы идет даже в присутствии кислорода. Причина: недостаток ферментов для аэробного процесса (особенно НАД, КоА-SH и тиаминпирофосфата).

Паранерпластическая гипогликемия – характерна для большинства опухолей. Механизм – а) постоянный захват опухолевыми клетками глюкозы из крови; б) образование в клетках опухоли сахароснижающих веществ:

= инсулиноподобных факторов роста ИФР-1 и ИФР-2;

= ингибиторов инсулиназы;

= соматостатина с эффектом ингибирования инсулиназы.

 

Уменьшение количества митохондрий. Отсюда снижение доли АТФ, образованной при тканевом дыхании, и увеличение количества АТФ в результате анаэробного гликолиза.

 

Особенности белкового метаболизма.

Интенсивный синтез онкобелков. Как результат – быстрое расходование необходимых аминокислот и их нулевая концентрация практически всегда в опухолевых клетках. Отсюда – постоянный захват из крови необходимых аминокислот. Образное выражение: «Опухоль – пасть, открытая для белков» или «Опухоль – ловушка азота». Постоянный захват из крови аминокислот приводит к обкрадыванию здоровых клеток и угнетению белкового обмена в них.

 

Синтез белков нового типа. В клетках опухоли образуются белки, синтез которых имел место только в эмбриональном периоде. Это: альфа-фетопротеин, канцероэмбриональный антиген, хорионгонадотропин.

= Альфа-фетопротеин – в норме синтезируется эмбриональными гепатоцитами и находится в сыворотке эмбриона. Его появление в сыворотке крови взрослых – признак гепатоцеллюлярного рака печени, тератобластомы яичка и яичника.

= Хорионгонадотропин – эмбриональный белок, может появлятся в крови при беременности. Но если его содержание возрастает вне беременности, то следует искать трофобластические опухоли.

 

Генерализованные нарушения белкового обмена.

= отрицательный азотистый баланс;

= снижение массы тела;

= кахексия;

= изменение количественного соотношения естественных белков плазмы крови – концентрация альбуминов снижается, глобулинов – повышается.

 

Особенности метаболизма липидов. Опухоль использует липиды, и в частности фосфолипиды, для построения мембран своих клеток. Новые клетки в опухоли образуются чрезвычайно интенсивно, поэтому:

= общее содержание фосфолипидов в опухоли повышено;

= метаболический оборот ускорен.

Физико-химический атипизм

Морфологический атипизм

Может быть 2 (два) вида: тканевой и клеточный.

Тканевой атипизм – нарушение нормального соотношения тканевых структур: а) неравномерность волокнистых или мышечных пучков;

б) неправильные или неравномерные железистые ходы;

в) отсутствие выводных протоков у желез.

Тканевой атипизм характерен только для доброкачественных опухолей.

 

Клеточный атипизм – морфологические и функциональные особенности опухолевой клетки, которые отличают ее от нормальной клетки. Характерен только для злокачественных опухолей.

Морфология опухолевой клетки разнообразна. Формы и размеры клетки варьируют. Укрупнение ядра. Гиперхроматоз ядер, «комковатый» хроматин, полиплоидия. Обилие митозов с преобладанием патологических.

Дифференцировка всегда неполная (в различной степени). Опухолевые клетки могут быть абсолютно недифференцированы или малодифференцированы. Присутствуют клетки с разной степенью дифференцировки.

Возможность гистогенеза (=возможность установления тканевой принадлежности опухоли). Иногда это возможно. Но в ряде случаев атипичность может зайти так далеко, что невозможно установить из какой ткани произошла данная опухоль.

 

Антигенный атипизм

Антигенный атипизм - разнонаправленные изменения антигенного состава клеток опухоли. Эти изменения могут быть 2-х видов:

1. Антигенное упрощение – утрата опухолевыми клетками антигенов, имеющихся в нормальных клетках.

2. Появление новых антигенов. Существуют 2 (две) гипотезы, объясняющие появление новых антигенов:

1)новые антигены возникают вследствие соматических мутаций в геноме;

2)новые антигены появляются вследствие реактивации участков генома, ингибированных в ходе развития. Эти новые антигены по сути являются эмбриональными антигенами. К ним относится альфа-фетопротеин и канцероэмбриональный антиген. Эти эмбриональные антигены могут освобождаться с поверхности клетки и выходить в кровь. Определение в крови этих антигенов используется для диагностики и оценки проводимой терапии.

 

Метастазирование

Метастазирование – перенос опухолевых клеток за пределы первичной опухоли в различные органы и ткани с образованием вторичных опухолевых узлов той же гистологической структуры.

Пути распространения опухолевых клеток:

1) по лимфатическим сосудам например, метастазы рака в ближайшие лимфатические узлы, а оттуда с током лимфы в грудной лимфатический проток, в другие органы и ткани;

2) по кровеносным сосудам;

3) по продолжению (per contituitatem) – например, периневральное распространение метастазов при раке предстательной железы;

4) по соприкосновению (per contiquatem) – например, распространение рака желудка по соприкосновению в печень и поджелудочную железу;

5) так называемые «прививочные метастазы» - например, образование на брюшине метастатических узлов рака яичников, возникновение опухоли в рубцах после удаления злокачественного новообразования.

 

Стадии метастазирования (для лимфогенных и гематогенных метастазов):

1. Стадия инвазии – проникновение опухолевых клеток через стенку сосуда в его просвет. Механизмы: те же, что и для инвазивного роста.

2. Стадия клеточной эмболии. Сначала -перенос с током крови или лимфы опухолевых клеток, проникших в сосуды. Затем – остановка их в просвете микрососуда («заклинивание») и образование нитей фибрина. Это превращает клеточный эмбол в тромбоэмбол. Тромбоэмбол прикрепляется к эндотелию

3. Стадия проникновения опухолевых клеток из клеточного тромбоэмбола через стенку сосуда в окружающие ткани. Далее следует безудержное деление этих опухолевых клеток с образованием новых опухолевых узлов. Механизмы – те же, что и для 1-й стадии инвазии.

ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

 

Канцерогенные факторы – факторы, вызывающие развитие опухоли. Синоним: «бластомогенные факторы» или «канцерогены».

Канцерогены – вещества или факторы внешней и внутренней среды, способные превращать нормальную клетку в опухолевую.

Классификация канцерогенов по природе:

1. Физические.

2. Химические.

3. Биологические.

 

Физические канцерогенные факторы.

1. Ионизирующая радиация. Это излучения:

= рентгеновское;

= квантовое;

= альфа;

= бета;

= гамма;

= солнечная радиация;

= ультрафиолет;

= инфракрасные лучи.

Механизм: повреждение ДНК (=соматическая мутация).

Закономерности:

1. Зависимость от дозы и вида облучения.

2. Возникновение именно в тканях, подвергшихся облучению.

3. Длительная экспозиция малых доз (менее 1 рад/час) предпочтительнее, чем кратковременная экспозиция больших доз или повторная (прерывистая) экспозиция.

4. Большая вероятность, если в результате облучения клетки были повреждены или погибли.

5. Повреждение или гибель клеток в результате облучения для возникновения опухоли имеет большее воздействие, чем характер самого облучения.

 

2. Механические канцерогенные факторы. Это:

1. Термические факторы – особенное значение имеют повторные ожоги. Возникают при частом употреблении горячих блюд и напитков, могут стать причиной рака пищевода. Другой случай – рак «кангри». Возникает у жителей Северной Индии, которые для согревания в холодную погоду носят под одеждой на животе глиняные горшки, наполненные горячими углями.

2. Механические факторы – протезы различного вида и локализации, средства, применяемые в косметологии и пластической хирургии (протезы грудных желез), внутриматочные контрацептивы. Малигнизируются те клетки, которые непосредственно контактируют с протезами. Частота малигинизации небольшая, НО! Увеличивается частота употребления этих протезов → растет и число опухолей.

 

 

Химические канцерогенные факторы.

Это соединения, которые после проникновения в организм прямо или косвенно вызывают злокачественный рост клеток.

История вопроса. В 1775 г. англ. врач Ричард Потт описал опухоли мошонки у трубочистов. В 1918 г. Ямагива и Ишикава получили рак кожи у кроликов, которым наносили на кожу угольный деготь.

По происхождению.

1. Экзогенные – образуются и присутствуют во внешней среде. Это: а) полициклические ароматические углеводороды – бензпирен (корпускулярная фаза сигаретного дыма) и нитрозамины (газовая фаза дыма сигарет); б) азокрасители – раньше широко применялись в кондитерской промышленности; в) афлатоксины – продукты жизнедеятельности плесневых грибков.

2. Эндогенные – некоторые гормоны: а) фолликулин и его аналог диэтилстильбэстрон; б) производные троптофана (индол); в) свободные радикалы и перекиси орг. соединений; г) желчные кислоты и холестерин.

3. Полуэкзогенные – образуются в организме при определенных условиях из поступающих извне предшественников. Пример: образование в желудке нитрозаминов при взаимодействии кислого содержимого желудка с поступающими в организм нитратами или нитритами или вторичными аминами.

По химической природе.

1. Органические – а) полициклические ароматические углеводороды (бензпирен, метилхолантрен); б) ароматические амины и амиды (нафтиламин, бензидин) – они вызывают рак мочевого пузыря; в) аминоазосоединения; г) нитрозосоединения; д) афлатоксины; е) другие орг. соединения (уретан, этионин, 4-хлористый углерод, эпоксиды, пластмассы, перекиси липидов и др.)

2. Неорганические – Cr, As, Ni, Co, Pb, Be, Cd и др.

Кроме того, химические канцерогены делят по природе на:

1. Производственные – а) ароматические амины - анилинокрасочная промышленность (рак мочевого пузыря); б) асбест - рак легкого и плевры; в) винилхлорид - опухоли легкого, головного мозга, печени, а также лейкозы; г) окись кадмия, хроматы, соединения никеля – опухоли легкого, носовой полости.

2. Лекарственные – а) диэтилстильбэстрон – рак влагалища и шейки матки; б) циклофосфамид – рак мочевого пузыря; в) мелфалан – лейкозы; г) фенацетин – опухоли почечной лоханки.

3. Природные – афлатоксин – образуется в пищевых продуктах при хранении во влажном, теплом климате.

ПРЕДРАСПОЛАГАЮЩИЕ ФАКТОРЫ

1. Вредные привычки – а) наиболее важной является курение. У курящих рак легкого возникает намного чаще, чем у некурящих. Отказ от курения – важная мера профилактики рака легких. Но! Шансы с некурящими уравниваются лишь через 10-15 лет; б) алкоголь – доказана связь с некоторыми опухолями печени и желудка.

2. Характер питания. Влияет состав, качество, количество и калорийность пищи. Выявлен антибластомный эффект на фоне: а) снижения количества; б) снижения калорийности; в) употребления натуральных продуктов (овощи, фрукты, соки). Во многих фруктах и овощах обнаружены антибластомные вещества. В капусте – индолы, в моркови – кумарины. Способствуют развитию опухоли: 1) употребление мяса; 2) избыточное питание; 3) избыточный вес; 4) авитаминоз; 5) пряности; 6) чрезмерно горячая пища; 7) употребление горячего чая.

3. Климатические условия. Чаще в южных странах, чем в северных. В Краснодарском крае рак кожи – в 50 раз чаще, чем в Красноярском. Особенно часто рак кожи поражает людей, которые переехали жить с севера на юг. Так, рак кожи коренных алма-атинцев в 10 раз ниже, чем приезжих. Причина: а) солнечная радиация; б) адаптация коренных южан к солнечной активности.

4. Возраст. С возрастом снижается нейро-эндокринные механизмы регуляции и снижается активность ИКС. Следовательно, действие канцерогенных факторов значительно чаще сопровождается развитием опухоли.

5. Наследственность. Отвергается возможность передачи рака по наследству. Но! Доказана возможность генетической предрасположенности к следующим видам опухолей: а) ретинобластома; б) полипоз толстого кишечника; в) нейрофиброматоз; г) рак желудка; д) рак молочной железы, матки и кожи. Исключение: для саркомы, опухолей головного мозга предрасположенности не выявлено.

ОПУХОЛЕВАЯ БОЛЕЗНЬ.

Нервная система и опухоль

М.М.Руднев и Г.А.Захарьин (XIX век) – «процент рака на почве горя так же велик, как процент сухотки на почве сифилиса».

Сейчас доказано, что нарушения со стороны НС – есть предрасполагающие факторы для онкологических заболеваний.

Предрасполагающие факторы со стороны нервной системы:

1. Хронические невротические состояния и длительная депрессия.

2. Стрессовые состояния. Экспериментальные данные: у животных со слабым или с сильным неуравновешенным типом ВНД опухоли возникают легче, протекают бурно, раньше дают метастазы. Сильный уравновешенный подвижный тип – с трудом удается индуцировать опухоль и эта опухоль часто самопроизвольно регрессирует.

3. Повреждения периферической нервной системы. Имеется в виду нарушение иннервации тканей и клеток, в том числе и во время оперативного вмешательства. Стимулирует метастазирование и рецидивирование опухолей.

Влияние опухоли на состояние нервной системы организма. К изменениям нервной системы относятся: а) изменение психологического статуса; б) нарушение баланса возбуждения и торможения и появление состояния хронического стресса; в) нарушение функций гипоталамуса, гипофиза, надпочечников.

 

Иммунная система и опухоль

Установлено, что:

1. В опухолях любого происхождения практически всегда синтезируются чужеродные белки.

2. В организме обязательно развивается иммунная реакция против против чужеродных белков в частности и опухолевых клеток в целом.

3. В противоопухолевой резистентности решающую роль играют клеточные реакции иммунитета.

4. Все опухоли способны разрушаться под действием NK-клеток. NK-клетки способны лизировать опухолевые клетки любой природы. Особенно эффективен NK-лизис опухолевых клеток.

 

Возникает вопрос: «Почему активный иммунный ответ не останавливает рост и развитие опухоли?»

Для ответа на этот вопрос были проделан следующий эксперимент - к культуре опухолевых клеток добавляется:

1. Взвесь иммунных лимфоцитов - рост опухоли подавляется в значительной степени.

2. Взвесь неиммунных лимфоцитов, полученных от здорового животного – никакого влияния на рост опухолевых клеток в культуре.

3. Сыворотка с антителами против опухоли – быстрая пролиферация опухолевых клеток.

4. Взвесь иммунных лимфоцитов + сыворотка с противоопухолевыми антителами – быстрая пролиферация опухолевых клеток.

Вывод: противоопухолевые антитела ослабляют или прекращают полностью действие иммунных лимфоцитов.

Итак,в организме опухоленосителя активный иммунный ответ не останавливает рост и развитие опухоли.

Механизмы феномена:

1. «Маскировка» опухолевых клеток: АТ связываются с мембранными Ag опухолевых клеток → эффект «маскировки» опухолевых клеток → нарушение распознавания → невозможность клеточного ответа.

2. Постоянное изменение антигенного состава опухоли - следствие опухолевой прогресии (опухолевая прогрессия – это изменение свойств и признаков опухоли в сторону нарастания злокачественности).

3. Иммунологическая толерантность опухолей – при