Тема: Хронический миелолейкоз

Тема: Хронический миелолейкоз

7. Информационные материалы:

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – злокачественное

миелопролиферативное заболевание, развивающееся из единственной патологической

полипотентной стволовой клетки, пролиферация и дифференцировка которой 121

приводит к расширению ростков кроветворения, представленных (в отличие от

острых лейкозов) преимущественно зрелыми и промежуточными формами.

Этиология и патогенез

Единственный известный предполагающий фактор – радиоактивное облучение.

 Развитие ХМЛ связано с возникновением химерного гена (ABL-BCR),

состоящего из генетического материала двух хромосом. В 90-95% случаев его

появление связано с транслокацией t (9; 22), что ведѐт к возникновению

филадельфийской хромосомы.

 Химерный ген программирует синтез аномального белка, обладающего

повышенной тирозинкиназной активностью.

 Этот аномальный белок стимулирует репликацию клеток опухолевого клона,

а также увеличивает способность трансформированных стволовых клеток

противостоять апоптозу – «программированной клеточной смерти».

 Это приводит к нарастанию миелоидных клеток-предшественников с

подавлением нормального кроветворения.

 В дальнейшем присоединяются признаки опухолевой прогрессии с развитием

бластного криза.

Клиника

В клиническом течении ХМЛ выделяют три стадии:

 хроническая,

 акселерация (прогрессирование),

 бластный криз.

Хроническая стадия не имеет ярких клинических проявлений. Длительность

Хронической стадии от 2-х до 5-ти лет, крайне редко до 8-10 лет. Характерные

клинические проявления этой стадии:

 слабость;

 потливость;

 лихорадка;

 снижение массы тела;

 анемия;

 выраженная спленомегалия, иногда гепатомегалия;

 инфаркты селезѐнки;

 лейкостаз (повышение вязкости крови вследствие гиперлейкоцитоза);

 оссалгии;

 подагра;

 кровоизлияние в сетчатку.

Однако у каждого пятого больного какие-либо симптомы отсутствуют и

Заболевание выявляется случайно при исследовании крови.

Прогрессирующая стадия (акселерации) - характеризуется следующими

симптомами:

 нарастание спленомегалии, несмотря на приѐм цитостатических средств

в полных дозах;

 анемия или тромбоцитопения, резистентная к терапии;122

 незначительное уменьшение содержания лейкоцитов при применении

полных доз цитостатиков.

Стадия бластного криза характеризуется лавинообразным нарастанием

симптоматики с геморрагическим анемическим синдромом, высокой лихорадкой,

рецидивирующим течением инфарктов селезѐнки, увеличение селезѐнки, печени;

появляются внекостномозговые симптомы – лейкемиды, нейролейкемия,

лимфоденопатия, полной рефрактерности к проводимой цитостатической терапии.

Дифференциальный диагноз

В первую очередь синдром лейкоцитоза со сдвигом влево необходимо

дифференцировать с лейкемоидной реакцией.

Лейкемоидная реакция – это, напоминающая лейкоз, картина клинического

анализа крови. Наблюдается при:

 тяжѐлые воспалительные заболевания, включая туберкулѐз;

 интоксикации;

 ожоги;

 острые кровотечения;

 некоторые опухоли, особенно метастазы рака в костный мозг;

 длительный приѐм глюкокортикоидов.

Для нейтрофильной лейкемоидной реакции в отличие от ХМЛ характерно:

 отсутствие бластов в периферической крови;

 отсутствие увеличения базофилов и эозинофилов;

 присутствие токсической зернистости, гиперсегментации ядер нейтрофилов,

что абсолютно нетипично для ХМЛ.

Лечение

Основная цель радикальной терапии – уничтожение лейкозного клона.

В хронической стадии ХМЛ у лиц молодого возраста рекомендуется введение

максимальных доз цитостатиков (режим кондиционирования) с нередким сочетанием

с облучением костного мозга.

Обязательным считается проведение аллогенной трансплантации костного мозга.

Исследуется возможность еѐ сочетания с введением интерферонов.

В хронической стадии у больных старше 55 лет или в отсутствие донора

проводится лечение гидроскимочевиной и миелосаном (бусульфаном) или малыми 124

дозами цитозин-арабинозида с целью сдерживания прогрессирования лейкозного

роста. Обязательным считается совместное применение с интерферонами.

В прогрессирующую стадию эта стандартная терапия малоэффективна, если до

этого больной получал эти препараты. Несколько лучше результаты получены

лечением малыми дозами цитозин-арабинозида. При выраженном гиперспленизме

показано проведение спленэктомии.

 

В стадию бластного криза, в зависимости от его природы (лимфобластный или

миелобластный) пациенты должны получать полихимиотерапию, как при

соответствующем остром лейкозе.

Блокатор мутантной тирозинкиназы (гливек, иматиниб) – это новое направление

в лечении ХМЛ. Доказана эффективность иматиниба в хроническую стадию в

сочетании с гидроксимочевиной и миелосаном, а также в прогрессирующую стадию и

стадию бластного криза при резистентности к общепринятым методам лечения.

Исследуется возможность его совместного применения с интерферонами и с

пересадкой костного мозга.

 

Этиология

В возникновении ХЛЛ имеют значение те же факторы, что и в случае

гемобластозов:

 количество хромосомных аномалий (филадельфийская хромосома и др.) у

больных ХЛЛ превышает 80%;

 описаны случаи семейного ХЛЛ;

 установлена роль вирусных онкогенов в возникновении ХЛЛ;

 известно о влиянии ионизирующего излучения и контактами с химическими

агентами (производственные нефти) в развитии ХЛЛ.

Патогенез

На уровне предшественника В-клетки происходит хромосомная аберрация,

приводящая или к трисомии хромосомы 12 или к структурным нарушениям хромосом

6, 11, 13, 14. Патологические клетки дифференцируются до уровня В-клеток или В-

клеток памяти. Способность патологического клона В-лимфоцитов к опухолевому

росту варьирует достаточно широко – от минимальных значений со стабилизацией

числа лейкозных клеток до быстропрогрессирующих форм со временем удвоения

лимфоцитов, составляющим всего несколько недель, что в значительной степени

определяет течение ХЛЛ.

Последующие деления генетически нестабильных лимфоцитов могут привести к

появлению новых мутаций и соответственно новых клонов – субклонов. Это является

признаком опухолевой прогрессии и трансформации ХЛЛ в злокачественную

лимфоидную ткань.

Патологические В-лимфоциты обладают определѐнной иммунной функцией,

направленной против нормальных форменных элементов, что приводит к нарастанию

анемии, тромбоцитопении и реже гранулоцитопении.

Кроме того, цитопения при В-ХЛЛ может иметь и другое происхождение.

 В частности, хотя В-ХЛЛ происходит из клетки-предшественницы В-

лимфоцитов, при нѐм может повышаться содержание Т-супрессоров в крови и

селезѐнке, что может привести к подавлению пролиферации клеток-

предшественников эритропоэза и даже общей клетки-предшественницы

миелопоэза.

 Сами лейкозные клетки могут вызвать цитолитический эффект, если они

обладают киллерными свойствами.

 

Классификация

Выделяют В- и Т-формы ХЛЛ (В-ХЛЛ и Т-ХЛЛ).

В-ХЛЛ разделяют следующим образом:

 доброкачественный;

 прогрессирующий;

 опухолевый;128

 селезѐночный;

 абдоминальный;

 костномозговой;

 пролимфоцитарный;

 лимфоплазмоцитарный.

Стадии ХЛЛ:

 0 стадия – лимфоцитоз в периферической крови или костном мозге выше 15 х

/л;

 1 стадия – лимфоцитоз и лимфаденопатия;

 2 стадия – лимфоцитоз и увеличение размеров печени и селезѐнки;

 3 стадия – лимфоцитоз и снижение гемоглобина менее 100 г/л за счѐт

аутоиммунной агрессии;

 4 стадия – лимфоцитоз и снижение количества тромбоцитов менее 100 х 10

/л

за счѐт аутоиммунной агрессии.

Согласно классификации Y.L. Binet (1981), выделяется три стадии:

 А – вовлечение лимфатических узлов не более чем в трѐх областях;

 В – вовлечение лимфатических узлов более чем в трѐх областях;

 С – присоединение анемии (Нв – менее 100 г/л) и/или тромбоцитопении

(менее 100 х 10

/л).

Клиника

В-ХЛЛ страдают в основном пожилые люди, на возраст 40-55 лет приходится

лишь 10-15% заболеваний. У более молодых описаны лишь единичные случаи.

 

Ведущие клинические симптомы и синдромы при ХЛЛ:

 Лимфаденопатия в начале заболевания выявляется при различных инфекциях

и после ликвидации воспалительного процесса лимфатические узлы

сокращаются до исходной величины. Затем лимфатические узлы постепенно

увеличиваются в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, а затем

процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую

область. Лимфоузлы безболезненны, не спаяны между собой и окружающими

тканями.

Грудной клетке, дисфагия.

 Гепатоспленомегалия, нередко значительна.

 Неспецифический синдром интоксикации – слабость, быстрая утомляемость,

потливость, немотивированная лихорадка.

 Синдром иммунных нарушений клинически проявляется симптомами,

связанными со снижением образования антител и аутоиммунными

процессами:

- аутоиммунная гемолитическая анемия, которая иногда носит постоянный

характер или проявляется в виде тяжѐлых кризов. Хотя генез анемии при ХЛЛ 129

может быть обусловлен недостаточностью костного мозга на терминальных

стадиях, а также иметь постгеморрагический генез;

- аутоиммунная тромбоцитопения, клинически проявляется геморрагическим

синдромом (гематомы, носовые, десневые, желудочно-кишечные кровотечения

и др.);

- снижение способности к антителообразованию с гипогаммаглобулинемией

(А, G, М) приводит к наиболее тяжѐлому проявлению ХЛЛ – инфекционным

осложнениям. Чаще всего возникает пневмония. Они протекают тяжело не

только из-за снижения или извращения выработки антител, но и вследствие

нарушения дренажной функции бронхов из-за увеличения лимфатических

узлов средостения и специфической лимфатической инфильтрации самой

лѐгочной ткани.

Нередко смертельным осложнением является герпетическая инфекция –

опоясывающий лишай, вызывающим порой генерализованное поражение кожи

и даже могут захватывать слизистые оболочки пищеварительного тракта,

бронхов;

- проявляется аллергическими реакциями на прививки (огромные

некротизирующие папулы и регионарный лимфаденит), укусы комаров

(комары «любят» больных ХЛЛ).

Как правило, при ХЛЛ долго нет качественного изменения в поведении

опухолевых клеток. Признаков прогрессии может не быть очень длительно. Если же

всѐ-таки появляются признаки опухолевой прогрессии, то появляются те же

клинические признаки, что и при других лейкозах (угнетение нормальных ростков

кроветворения, тотальное замещение костного мозга бластными клетками и т.д.).

Между тем, при ХЛЛ признаком прогрессирования является не бластный криз, а

опухолевый рост в лимфатическом узле. Такие лимфоузлы начинают быстро расти,

приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани,

вызывая отѐк, болевой синдром и нередко фебрильной лихорадкой.

Лечение

Принципы терапии:

 на ранней стадии при стабильном лейкоцитозе (не выше 20-30 х 10

/л),

отсутствии лимфаденопатии и длительном периоде удвоения лейкоцитов

лечение не проводят. Показано наблюдение в течение особенно первого

года с ежемесячным осмотром и анализом крови;

 при нарастании лейкоцитоза выше 50 х 10

/л, увеличении лимфатических

узлов, появления гепатоспленомегалии, аутоиммунных феноменах, при

учащении инфекционных осложнений и трансформацию в злокачественную

лимфоидную опухоль показана дифференцированная терапия.

Химиотерапия

 глюкокортикоиды показаны только в случаях тяжѐлых аутоиммунных

осложнений;

 цитостатики (хлорбутин, циклофосфан) применяют при прогрессирующей,

опухолевой и пролимфоцитарной формах ХЛЛ. Флударабин – высокоактивный

препарат у больных с прогрессирующей и опухолевой формами ХЛЛ;

 полихимиотерапия - проводят в случае признаков опухолевой прогрессии

или при устойчивости к вышепроводимой терапии;132

 новые методы терапии – для радикального лечения используют комбинации

цитостатиков и моноклональных химерных антител к антигенам СД20

(ритуксимаб) и СД52 (campath – 1H), фиксированных на поверхности

лейкозных клеток.

Пересадка аллогенного или аутологичного костного мозга или

периферических стволовых клеток крови с предварительной высокодозной лучевой

терапии показана больным ХЛЛ с факторами плохого прогноза (множественные

хромосомные аномалии, быстрая прогрессия заболевания, тяжѐлые аутоиммунные

цитопении, молодой возраст).

Спленэктомия показана пр

Тема: Хронический миелолейкоз

7. Информационные материалы: