Генно-инженерные биологические препараты.

Для лечения РА используются ГИБП, к которым относятся ингибиторы ФНО-α (этанерцепт, инфликсимаб, голимумаб), анти- В клеточный препарат – ритуксимаб (РТМ) и блокатор рецепторов интерлейкина 6 – тоцилизумаб (ТЦЗ).

Показания: больные РА, недостаточно отвечающим на МТ и/или другие синтетические БПВП, при умеренной/высокой активности РА у больных с наличием признаков плохого

прогноза: высокая активность болезни, РФ⁺ /АЦЦП⁺, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование (появление более 2 эрозий за 12 мес даже при снижении активности); сохранение умеренной/высокой активности или плохая переносимость терапии, по крайней мере, двумя стандартными БПВП, одним из которых должен быть МТ в течение 6 месяцев и более или менее 6 месяцев в случае необходимости отмены БПВП из-за развития побочных эффектов (но обычно не менее 2 мес.); наличие умеренной/высокой активности РА или нарастание титров серологических тестов (РФ⁺ /АЦЦП ⁺) должно быть подтверждено в процессе 2-кратного определения в течение 1 мес.

Противопоказания: беременность и лактация; тяжелые инфекции (сепсис, абсцесс, туберкулез и другие оппортунистические инфекции, септический артрит непротезированных суставов в течение предшествующих 12 месяцев, ВИЧ инфекция, гепатиты В и С и др.); сердечная недостаточность III-IV функционального класса (NYHA); демиелинизирующие заболевания нервной системы в анамнезе; возраст менее 18 лет (решение по каждому случаю индивидуально).

Лечение ГИБП взрослых пациентов с тяжелым активным РА в случае неэффективности или непереносимости других БПВП, можно начинать с ингибирования фактора некроза опухоли (этанерцепт, инфликсимаб).

Этанерцепт назначается взрослым при лечении активного ревматоидного артрита средней и высокой степени тяжести в комбинации с метотрексатом, когда ответ на базисные противовоспалительные препараты (БПВП), включая метотрексат, был неадекватным.

Этанерцепт может назначаться в виде монотерапии в случае неэффективности или непереносимости метотрексата. Этанерцепт показан для лечения тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, не получавших ранее терапии метотрексатом.

Лекарственная форма

Раствор для подкожного введения 25 мг, 50 мг

Способ применения и дозы

Подкожно.

Лечение Энбрелом должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита.

Энбрел в виде готового раствора 25 мг (одноразовый шприц, содержащий 0,5 мл препарата) и 50 мг (одноразовый шприц, содержащий 1,0 мл препарата), используется для пациентов, имеющих массу тела более 62,5 кг.У пациентов с массой тела менее 62,5 кг следует использовать лиофилизат для приготовления раствора.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг Энбрела дважды в неделю с интервалом 3-4 дня. Альтернативная доза - 50 мг один раз в неделю.

Терапию Энбрелом следует проводить до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия, как правило, не более 24 недель. Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается положительной динамики симптомов.

При необходимости повторного назначения Энбрела, следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Рекомендуется назначать дозу 25 мг дважды в неделю или 50 мг один раз в неделю.

Длительность терапии у некоторых больных может превышать 24 недели.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Нет необходимости корректировать ни дозу, ни способ применения.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к этанерцепту или любому другому компоненту лекарственной формы

- сепсис или риск возникновения сепсиса

- активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции (в т.ч. туберкулез)

- беременность и период лактации

- пациенты с массой тела менее 62,5 кг

С осторожностью

Демиелинизирующие заболевания, застойная сердечная недостаточность, состояния иммунодефицита, дискразия крови, заболевания, предрасполагающие к развитию или активации инфекций (сахарный диабет, гепатиты и др.)

Инфликсимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с Лечение ГИБП взрослых пациентов с тяжелым активным РА в случае неэффективности или непереносимости других БПВП, можно начинать с ингибирования фактора некроза опухоли (инфликсимаб). Инфликсимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с МТ.

Инфликсимаб из расчета 3 мг/кг веса по схеме. Применяется в комбинации с МТ при его недостаточной эффективности, реже с другими БПВП. Эффективен у пациентов с недостаточным «ответом» на МТ при раннем и позднем РА. Относительно безопасен у носителей вируса гепатита С. Побочные эффекты, требующие прерывания лечения, возникают реже, чем на фоне лечения другими БПВП.

Перед назначением инфликсимаба все пациенты должны быть обследованы на наличие микобактериальной инфекции в соответствии с текущими национальными рекомендациями

Показания:

♦Отсутствие эффекта («неприемлемо высокая активность болезни») на фоне лечения метотрексатом в максимально эффективной и переносимой дозе (до 20 мг/нед) в течение 3 мес или другими БПВП

♦ 5 и более при­пухших суставов

♦ увеличение СОЭ более 30 мм/ч или СРБ более 20 мг/л.

♦ активность соответствует DAS>3,2

♦ Неэффективность других БПВП (при наличии противопоказаний для назначения метотрексата) о Необходимость снижений дозы ГК.

♦ При наличии противопоказаний к назначению стандартных БПВП инфликсимаб можно использовать в качестве первого БПВП.

Инфликсимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с метотрексатом. Терапия инфликсимабом продолжается только в том случае, если через 6 месяцев после начала терапии отмечается адекватный эффект. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1,2 пункта или более. Мониторинг лечения с проведением оценки DAS28 каждые 6 месяцев.

Противопоказания:

-тяжёлые инфекционные заболевания (сепсис, септический артрит, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулёзная и грибковая инфекции, ВИЧ, гепатиты В и С и др.); -злокачественные новообразования;

-беременность и лактация.

Рекомендации по применению:

· Лечение проводится под контролем врача-ревматолога, имеющего опыт диагностики и лечения РА;

· внутривенные инфузии в дозе 3 мг/кг, продолжительность инфузии — 2 ч.,

· через 2 и 6 нед после первого введения назначаются дополнительные инфузии по 3 мг/кг каждая, затем введения повторяют каждые 8 нед.;

· повторное назначение инфликсимаба через 2—4 года после предшествующей инъекции может привести к развитию реакций гиперчувствительности замед­ленного типа.

· больным с РА, у которых имеются признаки возможного латентного туберкулеза (туберкулез в анамнезе или изменения на рентгенограмме органов грудной клетки), до начала ГИБТ должны быть даны рекомендации по профилактической антитуберкулезной терапии, в соответствии с текущими национальными рекомендациями.

· при наличии клинических оснований пациенты с РА должны обследоваться в отношении возможных опухолей. В случае выявления злокачественной опухоли лечение анти-ФНО препаратами должно прекращаться.

 

Голимумаб применяется в комбинации с МТ. Голимумаб эффективен у пациентов, ранее не получавших МТ, у пациентов с недостаточным «ответом» на МТ при раннем и позднем РА, а также у пациентов, не отвечающих на другие ингибиторы ФНО-альфа. Применяется подкожно.

Перед назначением голимумаба все пациенты должны быть обследованы на наличие активных инфекционных процессов (включая туберкулез) в соответствии с текущими национальными рекомендациями

Показания:

Голимумаб в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для применения в

качестве:

· терапии умеренного и тяжелого активного ревматоидного артрита у взрослых, у которых отмечается неудовлетворительный ответ на терапию БПВП, включая МТ

· терапии тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, которые ранее не получали терапию МТ

Показано, что голимумаб в комбинации с МТ снижает частоту прогрессирования патологии суставов, что было продемонстрировано при помощи рентгенографии, и улучшает их функциональное состояние

Голимумаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с МТ.Терапия голимумабом продолжается только в том случае, если через 6 месяцев после начала терапии отмечается адекватный эффект. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1,2 пункта или более. Мониторинг лечения с проведением оценки DAS28 каждые 6 месяцев.

Противопоказания:

- гиперчувствительность к активному веществу или любым вспомогательным

веществам

- туберкулез (ТБ) в активной форме или другие тяжелые инфекции, например

сепсис и оппортунистические инфекции

- умеренная или тяжелая сердечная недостаточность (NYHA класса III/IV) Рекомендации по применению:

Лечение проводится под контролем врача-ревматолога, имеющего опыт диагностики и лечения РА;

Голимумаб в дозе 50 мг вводится подкожно один раз в месяц, в один и тот же

день месяца.

Голимумаб у пациентов с РА необходимо применять в комбинации с МТ

У пациентов с массой тела более 100 кг, у которых не было достигнуто

удовлетворительного клинического ответа после введения 3-4 доз препарата,

может быть рассмотрен вопрос о повышении дозы голимумаба до 100 мг 1

раз в месяц.

Больным с РА, у которых имеются признаки возможного латентного туберкулеза (туберкулез в анамнезе или изменения на рентгенограмме органов грудной клетки), до начала ГИБТ должны быть даны рекомендации по профилактической антитуберкулезной терапии, в соответствии с текущими национальными рекомендациями.

· при наличии клинических оснований пациенты с РА должны обследоваться в отношении возможных опухолей. В случае выявления злокачественной опухоли лечение анти-ФНО препаратами должно прекращаться.

Ритуксимаб. Терапия рассматривается в качестве варианта лечения взрослых пациентов с тяжелым активным РА, при недостаточной эффективности, непереносимости ингибиторов ФНО-а или имеющих противопоказания к их назначению (наличие в анамнезе туберкулеза, лимфопролиферативных опухолей), а также при ревматоидном васкулите или наличии признаков неблагоприятного прогноза (высокие титры РФ, увеличение концентрации АЦЦП, увеличение СОЭ и концентрации СРБ, быстрое развитие деструкции в суставах) в течение 3-6 месяцев от начала терапии. Ритуксимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения (не реже, чем каждые 6 месяцев), в комбинации с метотрексатом. Терапия ритуксимабом продолжается, если после начала терапии наблюдается адекватный эффект и если этот эффект поддерживается после повторного применения ритуксимаба по крайней мере через 6 месяцев. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1,2 пункта или более.

Тоцилизумаб. Применяется при длительности РА более 6 месяцев, высокой активности болезни, наличии признаков плохого прогноза (РФ+, АЦЦП+, наличие множественных эрозий, быстрое прогрессирование). Тоцилизумаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения (1 раз в месяц) в режиме монотерапии или комбинации с БПВП у больных с ревматоидным артритом умеренной и тяжелой степени. Приводит к стойкому объективному клиническому улучшению и повышению качества жизни больных. Лечение в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом следует продолжать, если через 4 месяца после начала терапии отмечается адекватный эффект. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1,2 пункта или более. При внутривенном введении тоцилизумаба в сыворотке крови снижается уровень маркеров острого воспалительного процесса, таких как С-реактивный белок и амилоид-А, а также скорость оседания эритроцитов. Повышается уровень гемоглобина, так как тоцилизумаб уменьшает действие IL-6 на выработку гепцидина, что приводит к повышению доступности железа. Наибольший эффект отмечается у больных ревматоидным артритом с сопуствующей анемией. Наряду с торможением факторов острой фазы воспаления, лечению тоцилизумабом сопутствует снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.

Показания к применению: ревматоидный артрит средней или высокой степени активности в монотерапии или в составе комплексной терапии (метотрексат, базисные противовоспалительные препараты) в том числе для предотвращения прогрессирования рентгенологически доказанной деструкции суставов. Системный ювенильный идиопатический артрит в монотерапии или в комбинации с метотрекстатом у детей старше 2 лет.

Способ применения и дозы: рекомендуемая доза для взрослых – 8 мг/кг массы тела один раз в 4 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. Актемра применяется в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом и/или другими препаратами базовой терапии. Рекомендуемые дозы у детей:

Масса тела менее 30 кг 12 мг/кг каждые 2 недели

Масса тела 30 кг и более 8 мг/кг каждые 2 недели

Противопоказания: гиперчувствительность к тоцилизумабу или другим компонентам препарата, острые инфекционные заболевания и хронические инфекции в стадии обострения, нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 0,5*109/л), тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50*109/л), увеличение показателей АЛТ/АСТ более, чем в 5 раз по сравнению с нормой (более 5N), беременность и период лактации, детский возраст до 2 лет

Рекомендации по лечению анемии

• Анемия вследствие хронического воспаления — интенсифицировать тера­пию БПВП, назначить ГК (0,5— 1 мг/кг в день).

• Макроцитарная — витамин В₁₂ и фолиевая кислота.

• Железодефицитная — препараты железа.

• Гемолитическая — ГК (60 мг/сут); при неэффективности в течение 2 нед — азатиоприн 50—150 мг/сут.

• Гемотрансфузии рекомендуются за исключением очень тяжёлой анемии, ас­социирующейся с риском кардиоваскулярных осложнений.

Синдром Фелти:

· основные ЛС — МТ, тактика применения такая же, как и при других формах РА;

· монотерапия ГК (>30 мг/сут) приводит только к временной коррекции гранулоцитопении, которая рецидивирует после снижение дозы ГК.

· У пациентов с агранулоцитозом показано применение пульс-терапии ГК по обычной схеме.

Рекомендации по лечению экстраартикулярных проявлений РА:

• Перикардит или плеврит — ГК(1 мг/кг) + БПВП.

• Интерстициальное заболевание лёгких — ГК (1 — 1,5 мг/кг) + циклоспорин А или циклофосфамид; избегать назначения метотрексата.

• Изолированный дигитальный артериит — симптоматическая сосудистая терапия.

•Системный ревматоидный васкулит - интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом (5мг/кг/сут) и метилпреднизолоном (1 г/сут) каждые 2 нед. в течение 6 нед, с последующим удлинением интервала между введениями; поддерживающая терапия — азатиоприн; при наличии криоглобулинемии и тяжёлых проявлений васкулита целесообразно проведение плазмафереза.

• Кожный васкулит — метотрексат или азатиоприн.

Хирургическое вмешательство

Показания к экстренной или неотложной операции:

• Сдавление нерва вследствие синовита или тендосиновита

• Угрожающий или совершившийся разрыв сухожилия

• Атлантоосевой подвывих, сопровождающийся неврологической симптоматикой

• Деформации, затрудняющие выполнение простейших повседневных действий

• Тяжёлые анкилозы или дислокации нижней челюсти

• Наличие бурситов, нарушающих работоспособность больного, а также ревматических узелков, имеющих тенденцию к изъязвлению.

Относительные показания к операции

• Резистентные к лекарственной терапии синовиты, тендосиновиты или бурситы

• Выраженный болевой синдром

• Значительное ограничение движений в сус­таве

• Тяжёлая деформация суставов.

Основные виды оперативного лечения: протезирование суставов, синовэктомия, артродез.

15.3. Профилактические мероприятия: отказ от курения, особенно для

родственников первой степени родства больных анти-ЦЦП позитивным РА.

Профилактика туберкулёзной инфекции: предварительный скрининг пациентов позволяет снизить риск развития туберкулеза на фоне лечения инфликсимабом; у всех пациентов до начала лечения инфликсимабом и уже получающих лечение следует провести рентгенологическое исследование лёгких и консультацию фтизиатра; при положительной кожной пробе (реакция >0,5 см) следует провести рент­генологическое исследование лёгких. При отсутствии рентгенологических изменений следует провести лечение изониазидом (300 мг) и витамином В_б в течение 9 мес., через 1 мес. возможно назначение инфликсимаба; при положительной кожной пробе и наличии типичных признаков туберкулёза или кальцифицированных лимфатических узлов средостения до назначения инфликсимаба необходимо провести не менее чем 3-месячную терапию изониазидом и витамином В_б. При назначении изониазида у пациентов старше 50 лет необходимо динамическое исследование печёночных ферментов.

Рекомендации по периоперационному ведению пациентов: ацетилсалициловая кислота(риск кровотечений) — отменить за 7—10 дней до операции; неселективные НПВП (риск кровотечений) — отменить за 1 —4 дня (в зависимости от Т_1/2 ЛС); и нгибиторы ЦОГ-2можно не отменять (риск кровотечения отсутствует).

Глюкокортикоиды (риск недостаточности коры надпочечников):

• Небольшая хирургическая операция: 25 мг гидрокортизона или 5 мг метилпреднизолона в/в в день операции; средняя хирургическая операция- 50—75 мг гидрокортизона или 10-15 мг метилпреднизолона в/в в день операции и быстрая отмена в течение 1 —2 дней до обычной дозы: большая хирургическая операция: 20—30 мг метилпреднизолона в/в в день процедуры; быстрая отмена в течение 1—2 дней до обычной дозы; критическое состояние - 50 мг гидрокортизона в/в каждые 6 ч.

• Метотрексат. Отменить при наличии следующих факторов ♦ пожилой возраст ♦ почечная недостаточность ♦ неконтролируемый сахарный диабет ♦ тяжёлое поражение печени и лёгких ♦ приём ГК > 10 мг/сут. Продолжить приём в прежней дозе через 2 нед после операции.

• Сульфасалазин и азатиоприн отменить за 1 день до операции, возобновить приём через 3 дня после операции.

• Гидроксихлорохин можно не отменять.

•Инфликсимаб можно не отменять или отменить за неделю до операции и во­зобновить приём через 1—2 нед после операции.

15.4. Дальнейшее ведение (пр: послеоперационное, реабилитация, сопровождение пациента на амбулаторном уровне в случае разработки протокола для стационара)

Все больные РА подлежат диспансерному наблюдению:

· своевременно распознавать начавшееся обострение заболевания и коррекция терапии;

· распознавание осложнений лекарственной терапии;

· несоблюдение рекомендаций и самостоятельное прерывание лечения — независимые факторы неблагоприятного прогноза болезни;

· тщательный мониторинг клинико-лабораторной активности РА и профилактика побочного действия лекарственной терапии;

· посещение ревматолога не реже 2 раз в 3 мес.

· Каждые 3 мес: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови.

· Ежегодно: исследование липидного профиля (с целью профилактики атеросклероза), денситометрия (диагностика остеопороза), рентгенография костей таза (выявление асептического некроза головки бедренной кости).

Ведение пациентов с РА на фоне беременности и кормления грудью:

• Избегать приёма НПВП, особенно во II и III триместрах беременности.

• Исключить приём БПВП.

• Можно продолжить лечение ГК в минимально эффективных дозах.

16. Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе: достижение клинико-лабораторной ремиссии.

В оценке терапии больных РА рекомендуется использовать критерии Европейской лиги ревматологов (таб. 9), по которым регистрируется (%) улучшения следующих параметров: ЧБС; ЧПС; Улучшение любых 3 из следующих 5 параметров: общая оценка активности заболевания пациентом; общая оценка активности заболевания врачом; оценка боли пациентом; опросник оценки состояния здоровья (HAQ); СОЭ или СРБ.

Таблица 9. Критерии Европейской лиги ревматологов ответа на терапию

 

DAS28	Улучшение DAS28 по сравнению с исходным >1.2 >0.6 и ≤1.2 ≤0.6
≤3.2	хороший
>3.2 и ≤5.1		умеренный
>5.1			отсутствие

 

Минимальной степенью улучшения считается эффект соответствующий 20% улучшению. По рекомендациям Американского колледжа ревматологов достижение эффекта ниже 50% улучшения (до 20%) требует коррекции терапии в виде изменения дозы БПВП или присоединения второго препарата.

При лечении БПВП возможны варианты результатов лечения:

1. Снижение активности до низкой или достижение ремиссии;

2.Снижение активности без достижения низкого ее уровня;

3. Минимальное улучшение или его отсутствие.

При 1-ом варианте лечение продолжается без изменений; при 2-ом – нужно менять БПВП, если степень улучшения параметров активности не превышает 40-50% или присоединение к БПВП при 50% улучшении другого БПВП или ГИБП; при 3-ем – отмена препарата, подбор другого БПВП.