Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафа-Микели).

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) – это приобретенная клоновая гемолитическая анемия, связанная с дефектом мембраны клеток крови, поэтому заболевание рассматривается в группе мембранопатий и является единственной приобретенной мембранопатией среди болезней этой группы. Мутация, приводящая к дефекту мембраны при ПНГ происходит на уровне полипотентной стволовой клетки, причем причина мутации остается неясной.

ПНГ встречается с частотой 1:500000 населения. Болеют люди всех возрастных групп, но чаще – в возрасте 30-40 лет. Мужчины и женщины болеют одинаково часто.

Этиология и патогенез.

Точечная мутация гена PIGA на 22 хромосоме полипотентной стволовой клетки (ПСК) приводит к нарушению образования на поверхности клеток крови фосфатидилинолиновой кислоты и белков CD55 и CD59, формирующих в нормальных клетках систему, блокирующую повреждающее действие на мембрану активизированного комплемента за счет образования каскада CD56-C9 – комплекса, протеолитически воздействующего на клеточную мембрану.

Таким образом, отсутствие на поверхности клеток крови факторов, препятствующих функции комплемента, и приводит к лизису дефектных эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При ПНГ в крови больных существуют два клона: нормальный и патологический, и от соотношения этих клонов во многом зависит клиническая картина и тяжесть течения болезни.

Клиника.

Протеолитическое действие активированного комплемента приводит к внутрисосудистому разрушению дефектных эритроцитов, что проявляется гемоглобинурией. Активация комплемента происходит ночью во время сна, вследствие сдвига рН в кислую сторону.

Клинически гемолиз во время сна проявляется выделением черной мочи во время утреннего диуреза, жалобами на недомогание, головокружение, появление желтизны склер. Кроме того, гемолиз могут провоцировать инфекционные заболевания и некоторые лекарственные средства.

Помимо анемических симптомов, связанных с гемолизом, важную роль в клинике ПНГ играют тромботические осложнения, обусловленные освобождением из разрушенных клеток тромбопластина и ряда активных ферментов.

Нередко, одной из первых жалоб больного являются боли в животе, симулирующие разнообразную острую абдоминальную патологию. Боли в животе связаны с тромбозами мелких мезентериальных артерий.

Тромбофлебит встречается у 12% больных ПНГ и может протекать по-разному. При одном из вариантов состояние больных вне кризов вполне удовлетворительное, содержание Hb – около 80-90 г/л. У других больных тяжелые гемолитические кризы следуют один за другим, приводя к выраженной анемии. Они часто сопровождаются тромботическими осложнениями.

Лабораторные данные.

Во время гемолитического криза может наблюдаться резкое снижение уровня гемоглобина до 2 г/дл и ниже, и параллельное снижение числа эритроцитов. В период ремиссии содержание Hb и эритроцитов повышается, однако, в редких случаях достигает нижней границы нормы. В отличие от большинства мембранопатий, дефект оболочки эритроцитов при ПНГ не сопровождается характерными изменениями формы патологических эритроцитов. Анемия в большинстве случаев носит нормоцитарный и нормохромный характер. Однако, при значительной потере железа с мочой (в результате гемоглобинурии и гемосидеринурии) развивается гипохромия эритроцитов. Содержание ретикулоцитов повышено, но в значительно меньшей степени, чем при врожденных мембранопатиях со сходной интенсивностью гемолиза. Аномальных гемоглобинов и снижения активности энзимов (кроме ацетилхолинэстеразы) в эритроцитах при ПНГ не обнаружено. Осмотическая резистентность эритроцитов не изменена. При инкубации эритроцитов больных ПНГ в стерильных условиях наблюдается больший, чем в норме аутогемолиз, который, однако, не уменьшается при добавлении глюкозы.

Число лейкоцитов в большинстве случаев снижено вследствие нейтропении. Иногда наблюдается левый сдвиг в лейкограмме.

Число тромбоцитов обычно также снижено. Функции тромбоцитов не нарушена.

При исследовании костного мозга обнаруживается эритроидная гиперплазия и признаки недостаточности костномозгового кроветворения в виде нарушения вызревания клеток красного ряда и гранулоцитарных элементов, а также уменьшение числа мегакариоцитов, нередко с нарушением отшнуровки кровяных пластинок. У некоторых больных ПНГ наряду с признаками дисгематопоэза обнаруживается костномозговая гипоплазия, свойственная апластической анемии.

В тех случаях, когда комплемент-чувствительные ПНГ-эритроциты и симптомы внутрисосудистого гемолиза обнаруживаются у больных с ранее установленной аплазией кроветворения, диагностируется ПНГ-синдром, развившийся на фоне апластической анемии.

Однако, следует помнить о редких случаях ПНГ, которые заканчиваются апластической анемией вследствие истощения костномозгового кроветворения тяжелыми гемолитическими кризами и другими неблагоприятными воздействиями (инфекции, некоторые лекарственные агенты и т.д.).

Важным лабораторным признаком ПНГ является гемоглобинурия. Содержание свободного гемоглобина в плазме вследствие внутрисосудистой деструкции эритроцитов при ПНГ, в зависимости от выраженности гемолиза, колеблется от 11 до 280 мг% (при норме до 4 мг%).

Содержание билирубина обычно нерезко повышено, в основном за счет неконъюгированной фракции. Уровень железа сыворотки при ПНГ зависит от фазы заболевания: при гемолитических кризах в связи с выходом железа гемоглобина в плазму наблюдается гемосидеринемия, а в период спокойного течения из-за потери железа с мочой – гипосидеринемия. Дефицит железа при ПНГ, в отличие от железодефицитных анемий, сопровождается одновременным понижением общей и латентной железосвязывающей способности, обусловленным, по-видимому, нарушением синтеза трансферрина в печени.

При исследовании мочи у большинства больных ПНГ обнаруживается гемоглобинурия. При ПНГ гемоглобин появляется в моче при его сравнительно невысокой концентрации в плазме, что связано с понижением содержания плазменного гаптоглобина. Во время экскреции гемоглобина почками часть его реабсорбируется и откладывается в эпителии канальцев виде гемосидерина, который затем выделяется с мочой. Интересно, что гемосидеринурию при ПНГ удается уловить чаще, чем гемоглобинурию, поскольку она развивается и вне гемолитического криза.

Диагностика.

Диагноз ПНГ основывается на обнаружении свойственных этому заболеванию комплемент-чувствительных эритроцитов. Для этой цели используются кислотный тест Хема и более чувствительная сахарозная проба.

При постановке теста Хема исследуемые эритроциты инкубируются в подкисленной до рН 6,4 нормальной сыворотке. В этих условиях лизируются только комплемент-чувствительные эритроциты. Следует помнить, что при небольшом содержании ПНГ-эритроцитов в крови больного и при низкой активности комплемента в сыворотке тест Хема может дать отрицательные результаты.

Более чувствительной является сахарозная проба, при которой исследуемые эритроциты и небольшое количество нормальной сыворотки помещаются в изотонический раствор сахарозы. В условиях пониженного напряжения в сахарозной среде происходит более активная фиксация комплемента на поверхности эритроцитов и лизис комплемент-чувствительных ПНГ-эритроцитов.

Лечение.

Вследствие отсутствия четких представлений о патогенезе ПНГ лечение этого заболевания в настоящее время носит симптоматический характер.

В целях борьбы с анемией используются заместительные гемотрансфузии, частота которых зависит от выраженности гемолиза и компенсаторной активности костного мозга. Следует помнить, что переливание свежей цельной крови больным ПНГ часто сопровождается усилением гемолиза. Причина этой реакции неясна. Больные ПНГ лучше переносят переливания цельной крови или эритроцитарной массы длительных сроков хранения (более 7-8 дней) и трансфузии 3-5-кратно отмытых эритроцитов, освобожденных от лейкоцитов и тромбоцитов. Применение отмытых эритроцитов является лучшим трансфузиологическим методом в лечении ПНГ. При появлении реакции и на отмытые эритроциты из-за развития изосенсибилизации необходим индивидуальный подбор донора по непрямой реакции Кумбса.

Важное место в лечении ПНГ занимают препараты железа и андрогенные гормоны. Терапия препаратами железа рекомендуется больным с ПНГ при обнаружении гипохромии эритроцитов и снижения уровня железа сыворотки в период спокойного течения заболевания. Препараты железа нужно применять осторожно (небольшими дозами и только per os), поскольку известна их способность провоцировать у некоторых больных ПНГ тяжелые гемолитические кризы.

Использование андрогенов при ПНГ основывается на стимулирующем влиянии этих гормонов на эритропоэз. Назначение Нерабола или его аналогов в дозе 30-40 мг/день способствует более быстрому восстановлению уровня гемоглобина после гемолитического эпизода и тем самым заметно снижает потребность в гемотрансфузиях. Особенно эффективным оказывается применение андрогенов при ПНГ с гипоплазией кроветворения.

Тактика лечения тромботических осложнений зависит от локализации тромбозов, их давности и состояния свертывающей системы. В случаях, когда это осложнение угрожает жизни больного, необходимо применение комплексной тромболитической и антикоагулянтной терапии (фибринолизин или урокиназа, никотиновая кислота, гепарин и антикоагулянты непрямого действия) по общетерапевтическим правилам и в достаточных дозировках.

Поскольку имеются сообщения об усилении гемолиза после введения гепарина, этот антикоагулянт должен применяться с большой осторожностью.

Спленэктомия при ПНГ не показана, так как послеоперационный период часто осложняется тромбозами мезентериальных сосудов. Риск операции допустим только при наличии выраженных симптомов гиперспленизма: глубокой лейкопении, осложненной частыми инфекциями и/или тромбоцитопении, сопровождающиеся тяжелым геморрагическом синдромом.

Течение и прогноз.

ПНГ – хроническое и в настоящее время еще полностью неизлечимое заболевание. Тяжесть ПНГ и прогноз во многом зависят от величины комплемент-чувствительной популяции эритроцитов, компенсаторной способности костного мозга и появления осложнений, особенно венозных тромбозов. Представление о тяжелом прогнозе при ПНГ за последнее время в связи с внедрением активной симптоматической терапии в значительной мере изменилось.

Увеличилось количество больных, длительно находящихся в состоянии клинико-гематологической компенсации и ведущих в это время нормальный образ жизни. Снизилась частота тяжелых, угрожающих жизни тромбозов. У некоторых больных со временем отмечается смягчение течения заболевания с уменьшением пропорции комплемент-чувствительных эритроцитов. В редких случаях описывается полное исчезновение патологических эритроцитов, что свидетельствует о принципиальной возможности излечения заболевания.

 

II. Энзимопатии.

 

Энзимопатии эритроцитов – это наследственные нарушения активности ферментов. Снижение ферментативной активности в большинстве случаев не означает отсутствия ферментов в эритроците, а является результатом наличия у больного его патологической малоактивной формы.

Наследственная недостаточность активности ферментов эритроцитов из-за нарушения выработки энергии, а также в результате снижения способности противостоять воздействию окислителей может привести к развитию так называемых врожденных, несфероцитарных гемолитических анемий, которые объединяют следующие признаки:

- отсутствие сфероцитоза или других характерных изменений формы эритроцитов;

- нормальная или увеличенная осмотическая резистентность эритроцитов;

- частое появление гемолиза при приеме некоторых лекарственных средств;

- неэффективность спленэктомии;

- рецессивный тип наследования.

В зависимости от уровня нарушения в эритроците обмена глюкозы и связанных с ним систем при энзимопатиях выделяют несколько типов врожденных несфероцитарных гемолитических анемий:

I. Гемолитические анемии, обусловленные дефицитом активности ферментов пентозофосфатного цикла (Г-6-ФДГ);

II. Гемолитические анемии, обусловленные дефицитом активности ферментов гликолиза (пируваткиназы, триозофосфатизомеразы, гексокиназы и др.);

III. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ферментов, участвующих в обмене глютатиона (синтетазы редуктазы и пероксидазы глютатиона);

IV. Гемолитические анемии, обусловленные дефицитом активности ферментов, участвующих в использовании АТФ (АТФ-азы, аденилатциклазы).

 

Гемолитическая анемия вследствие дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ).

Среди врожденных энзимопатических гемолитических анемий наиболее распространена гемолитическая анемия, развивающаяся вследствие дефицита активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. По данным ВОЗ, на земном шаре проживает около 200 млн. человек с генетическим дефектом Г-6-ФДГ в эритроцитах, главным образом, в странах, расположенных вокруг Средиземного моря, в Африке, на Среднем Востоке, Индийском субконтиненте и в странах Юго-Восточной Азии. На распространенность дефицита Г-6-ФДГ в этих районах значительное влияние, по-видимому, оказала высокая заболеваемость населения малярией. Большая устойчивость носителей дефицита Г-6-ФДГ к малярии послужила селективным фактором в распространении дефицита этого энзима.

В настоящее время известно более 200 патологических вариантов Г-6-ФДГ, различающихся по биохимическим и кинетическим свойствам и внутриклеточной стабильности. Наиболее изучены Африканский (А⁻) и средиземноморский варианты дефицита Г-6-ФДГ.

А⁻-вариант дефицита Г-6-ФДГ характеризуется слабовыраженной недостаточностью фермента (средняя ферментативная активность – 8-20% нормальной) и высокой электрофоретической подвижностью. Особенности структуры А⁻ варианта Г-6-ФДГ обуславливают быстрое снижение активности фермента по мере старения клеток, тогда как в молодых эритроцитах активность Г-6-ФДГ существенно не изменена. В период гемолитического криза деструкции подвергаются только старые эритроциты, поэтому гемолиз при А⁻-варианте Г-6-ФДГ самоограничен и не столь значителен.

Для Средиземноморского варианта дефицита Г-6-ФДГ свойственно резко выраженное снижение активности фермента (0-4% нормальной активности) при его нормальной электрофоретической подвижности. Дефицит Г-6-ФДГ этого типа имеется даже в молодых эритроцитах и ретикулоцитах, поэтому гемолитический процесс протекает более тяжело, иногда угрожая жизни больного.

В странах Восточной и Юго-Восточной Азии встречаются другие, менее изученные варианты дефицита Г-6-ФДГ, которые отличаются от Средиземноморского и А⁻-вариантов.

Ген, ответственный за структуру Г-6-ФДГ, находится на Х-хромосоме, поэтому наследование дефицита Г-6-ФДГ связано с полом. Гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности Г-6-ФДГ, наблюдается главные образом у мужчин, унаследовавших эту патологию от матерей, и у гомозиготных женщин, которым данная энзимопатия была передана обоими родителями. У женщин – гетерозигот с патологией гена, ответственного за структуру Г-6-ФДГ, только в одной хромосоме-Х в крови присутствуют две популяции эритроцитов: нормальная и патологическая с дефицитом Г-6-ФДГ. В большинстве случаев вследствие незначительного содержания в крови патологических эритроцитов гетерозиготное носительство дефицита Г-6-ФДГ протекает бессимптомно, однако, у 1/3 гетерозиготных женщин с достаточно высокой пропорцией Г-6-ФДГ –дефицитных эритроцитов наблюдаются клинические признаки гемолиза.

Клиника.

Наиболее типичным клиническим проявлением дефицита Г-6-ФДГ являются гемолитические кризы. Гемолиз обычно развивается у больных, эритроциты которых содержат менее четверти нормальной активности Г-6-ФДГ. Гемолитические кризы развиваются после приема противомалярийных препаратов (хинин, примахин), сульфаниламидов, нитрофуранов, невиграмона, группы препаратов изоникотиновой кислоты, салицилатов, ПАСК и викасола.

Все эти лекарственные средства, являясь активными восстановителями, катализируют окислительную денатурацию гемоглобина молекулярным кислородом, которая при дефиците Г-6-ФДГ происходит вследствие нарушения метаболизма глютатиона. Выпавшие в осадок цепи глобина, взаимодействуя с белками мембраны эритроцитов, образуют тельца Гейнца, которые нарушают проницаемость клеточной мембраны и обуславливают внутрисосудистый лизис эритроцитов, а также способствуют их фагоцитозу макрофагами селезенки.

Лекарственный гемолиз развивается при любом варианте дефицита Г-6-ФДГ. Однако, наиболее тяжелые гемолитические кризы с резким падением уровня гемоглобина и выделением мочи черного цвета, а иногда и с развитием шока и острой почечной недостаточности, наблюдаются при Средиземноморском варианте дефицита Г-6-ФДГ.

В типичных случаях лекарственный гемолиз при дефиците Г-6-ФДГ наступает спустя 2-3 дня после приема препарата, и его выраженность зависит от принятой дозы.

Однако, в каждом конкретном случае на активность гемолиза влияют степень дефицита Г-6-ФДГ, особенности взаимодействия гемолизирующего медикаментозного средства и данного варианта патологического энзима, индивидуальные различия метаболизма и экскреции лекарственного средства из организма больного.

У некоторых больных с дефицитом Г-6-ФДГ развитие анемии может быть обусловлено инфекционным процессом вне связи с приемом каких-либо лекарственных средств. Гемолиз в этих случаях происходит через несколько дней после появления фебрильной температуры и обычно не бывает значительным. Желтуха умеренно выражена, а ретикулоцитоз при сохранении инфекционного процесса отсутствует.

У больных со средиземноморским вариантом дефицита Г-6-ФДГ гемолиз может быть вызван употреблением бобов Fava (фавизм). Это осложнение, однако, не наблюдается при А⁻-варианте дефицита Г-6-ФДГ. Употребление бобов Fava обычно провоцирует острую гемолитическую анемию, протекающую с выраженной гемоглобинемией и гемоглобинурией, которая может закончиться острой почечной недостаточностью и шоком.

Хотя все больные фавизмом страдают дефицитом Г-6-ФДГ, далеко не в каждом случае дефицита этого энзима возникает фавизм. Поскольку распространение фавизма, по-видимому, ограничено отдельными семьями, предполагается, что для развития этого осложнения необходимы дополнительные генетические факторы, природа которых неизвестна. Гемолизирующее вещество, содержащееся в бобах Fava, также еще не установлено.

Дефицит Г-6-ФДГ может быть ответственным за развитие желтухи у новорожденных при отсутствии какой-либо групповой несовместимости между матерью и плодом. Неонатальная гипербилирубинемия чаще развивается при Средиземноморском варианте дефицита Г-6-ФДГ и у лиц китайского происхождения с дефицитом этого фермента. В тяжелых случаях энзимопатической болезни новорожденных наблюдается ядерная желтуха с выраженной неврологической симптоматикой.

У некоторых больных с дефицитом Г-6-ФДГ имеет место хроническая гемолитическая анемия, обнаруживающаяся с раннего детства. Причины постоянного гемолиза в этих случаях неясны, а спленэктомия неэффективна. Хронически протекающий гемолиз при дефиците Г-6-ФДГ усиливается после приема некоторых лекарственных средств и при инфекционных заболеваниях.

Лабораторные данные.

Вне гемолитического криза эритроциты с дефицитом Г-6-ФДГ не отличаются от нормальных. Непосредственно перед развитием лекарственного гемолиза или в его ранней фазе в эритроцитах с дефицитом Г-6-ФДГ обнаруживаются тельца Гейнца. При тяжелом гемолизе в мазке крови появляются сфероциты и фрагментированные эритроциты. Снижение уровня гемоглобина сопровождается появлением ретикулоцитоза и полихромазии. В плазме определяется гипербилирубинемия за счет неконъюгированной фракции и гемоглобинемия, а в моче – повышение содержания уробилина и свободного гемоглобина.

Диагностика.

Дефицит Г-6-ФДГ устанавливается на основании количественного определения активности этого фермента в эритроцитах биохимическим или цитохимическим методами, а также с помощью скрининг- тестов: пробы с бриллиантовым крезиловым синим, теста тетразолиевого пятна и восстановительно-ингибирующего теста GSU (глютатиона).

Лечение.

Необходимость терапии при дефиците Г-6-ФДГ возникает только при появлении гемолитических кризов. При эпизодах легкого гемолиза показана только отмена провоцирующего лекарственного средства. При тяжелых гемолитических кризах, протекающих с выраженной гемоглобинурией, основные терапевтические мероприятия следует направить на профилактику и лечение острой почечной недостаточности. При значительном падении уровня гемоглобина и резком снижении гематокрита необходимо переливание эритроцитарной массы. При желтухе новорожденных, обусловленной дефицитом Г-6-ФДГ, проводятся обменные переливания крови. Спленэктомия при анемии, обусловленной дефицитом Г-6-ФДГ, как правило, неэффективна.

 

III. Гемоглобинопатии.

 

Гемоглобинопатии (ГП) – это наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза гемоглобина человека, приводящего либо к появлению в эритроцитах аномальных гемоглобинов, не встречающихся у здоровых людей, либо к нарушению скорости синтеза полипептидных цепей глобина с неизмененной первичной архитектуры молекулы глобина. В эритроцитах здоровых людей содержатся следующие нормальные гемоглобины:

- HbA (α2β2) – 92-95%

- HbA2 (α2ς2) – 2-3%

- HbF (α2γ2) – 1-3%

- Hb Grower

- Hb Portland

Hb Grower и Hb Portland синтезируются у эмбриона человека в первые 1-5 месяца его развития.

Согласно современным представлениям синтез молекулы гемоглобина регулируется двумя парами генов: структурными генами, отвечающими за число, характер и расположение аминокислот в цепях глобина, и регуляторными генами, регулирующими количественную продукцию тех или иных полипептидных цепей. Нарушения строения полипептидных цепей глобинов аномальных гемоглобинов (в том числе HbS) происходит вследствие мутации структурных генов, а нарушение скорости синтеза полипептидных цепей глобина соответственно зависит от мутации регуляторных генов. Все это создает условия для возникновения гемоглобинопатий.

Характер наследования гемоглобинопатий – аутосомно-кодоминантный. Вследствие наличия множественных глобиновых аллелей, существуют лица, кроме простых гетерозигот и гомозигот, унаследовавшие разные аномальные изоаллельные гены (например, SC, CD и другие) или получивших два аномальных неаллельных гена (например, HbS/α-талассемия), двойные гетерозиготы. Первый тип ГП обозначается как качественные ГП, а второй – как количественные ГП.

 

1. Качественные, или структурные, гемоглобинопатии.

 

Образование генетически обусловленного аномального гемоглобина может происходить в результате:

- Замещения некоторых аминокислот, находящихся на поверхности полипептидных цепей глобина, что может сопровождаться снижением растворимости аномального гемоглобина (H, S, C и другие);

- Замещения аминокислот в области геминового кармана (места фиксации гема), которое стабилизирует молекулу в форме метгемоглобина (HbM), обладающего повышенным сродством к кислороду, и вызывает развитие эритроцитоза и цианоза;

- Замещения или изменения последовательности аминокислот в α- или β-цепях, вызывающее дестабилизацию молекулы гемоглобина (нестабильные гемоглобины);

- Образования атипичных тетрамеров, состоящих из нормальных цепей (Hbβ₄, Hbγ₄).

Основываясь на указанных механизмах возникновения аномальных гемоглобинов, предлагаем следующую клиническую классификацию качественных, или структурных, гемоглобинопатий:

1. Серповидно-клеточная болезнь: SS-гемоглобинопатия и ее варианты (S-талассемия, SC, SD, SE и другие).

2. Гомозиготные гемоглобинопатии (CC, DD, EE), характеризующиеся доброкачественным течением.

3. Гемоглобинопатии, вызывающие цианоз и нередко эритроцитоз (М-гемоглобинопатии и другие гемоглобинопатии с повышенным или пониженным сродством аномального Hb к кислороду).

4. Гемоглобинопатии, обусловленные наличием нестабильных гемоглобинов и характеризующиеся несфероцитарной гемолитической анемией с тельцами Гейнца в эритроцитах.

5. Lepore-гемоглобинопатия, возникающая вследствие слияния β-цепей и напоминающая β-талассемию.

6. Гемоглобинопатия Constant-Spring, характеризующаяся удлиненной α-цепью вследствие мутации терминального кодона и клинически напоминающая α-талассемию.

Для обозначения аномальных гемоглобинов вначале использовались буквы латинского алфавита, но затем число вновь открытых аномальных гемоглобинов быстро превысило возможности алфавита (сейчас их известно более 400). Поэтому для их идентификации в настоящее время употребляют названия городов, областей, лабораторий или больниц, где открыт аномальный гемоглобин, или даже фамилия больного, у которого он был найден. Для более полного описания аномального гемоглобина принято указывать характер замещения аминокислот, а также в какой из цепей глобина и в каком положении оно происходит. Для примера можно привести формулы некоторых аномальных гемоглобинов:

- Стабильные гемоглобины: HbSα₂β₂^{6 Глу→Вал}

- Гемоглобины, вызывающие цианоз: Hb Zurich α₂β^{7 Гис→Арг}

- Нестабильные гемоглобины: Hb Можайск α₂β₂^{6 Гис→Арг}

Подавляющее число аномальных гемоглобинов встречается среди небольших групп родственных людей: членов одного рода, племени или даже одной семьи. Некоторые из них получили большое распространение и присутствуют в крови жителей определенной географической области. Однако, существуют аномальные гемоглобины, которые присутствуют в крови миллионов людей, особенно HbS, число носителей которого превышает 300 млн. человек. Это создает не только научные, но и огромные клинические проблемы.

 

Серповидно-клеточная анемия (СКА).

 

Серповидно-клеточная анемия, впервые писанная в 1910 году чикагским врачом Herrick, является гомозиготным состоянием по HbS, то есть в эритроцитах больных содержится HbSS.

Патогенез основных клинических проявлений СКА.

Замена в β-цепи HbS в 6 положении положительно заряженной глютаминовой кислоты на нейтральный валин приводит к резкому уменьшению растворимости HbS в восстановленном состоянии (после отдачи кислорода): растворимость становится в 50 раз меньше, чем растворимость HbА. Восстановленный HbS после дезоксигенации в условиях низкого парциального давления кислорода (35-45 мм рт. ст.), существующего в капиллярах и венулах, переходит в гель с образованием полукристаллических овальных тактоидов, придающих эритроциту форму серпа. Попадая в легкие и вновь присоединяя кислород, часть серповидных эритроцитов при присоединении кислорода восстанавливают обычную форму. Этот феномен называется обратимой серповидностью и более характерен для молодых эритроцитов.

Основными следствиями изменения формы эритроцитов, содержащих HbSS, является способность серповидных эритроцитов прилипать к эндотелию, а также повышение их вязкости: в оксигенированном состоянии адгезивность серповидных эритроцитов превышает таковую у нормальных эритроцитов в 1,5 раза, а в дезоксигенированном состоянии – в 10 раз. Все это создает условия для закупорки и тромбирования мелких сосудов, что приводит к нарушению оксигенации тканей и тканевой гипоксии с асептическими некрозами, что сопровождается интенсивными болями. Весь этот процесс, который в большинстве случаев определяет клинику СКА, обозначается как вазооклюзионный синдром.

Удаление склеившихся серповидных эритроцитов осуществляется макрофагами, то есть, для СКА, в основном, характерен внутриклеточный гемолиз. Но он редко (за исключением гемолитических кризов) носит интенсивный характер, поэтому анемия при СКА нерезко выражена: Hb в пределах 70-90 г/л. Известен целый ряд факторов, влияющих на выпадение HbS в осадок и образование серповидноклеточных эритроцитов (таб. 2).

 

Таблица 3. Факторы, влияющие на феномен серповидности при СКА.

Факторы, способствующие образованию серповидных эритроцитов	Факторы, уменьшающие образование серповидных эритроцитов
pO2 ↓	pO2 ↑
HbS↑	HbS ↓
HbC, D, G и другие ↑	HbA, HbF ↑
pH ↓ (ацидоз)	pH ↑ (алкалоз)
Температура ↓↑	Дефицит Г-6-ФДГ ↓
Повышение тонуса сосудов ↑	α-талассемия ↑
Повышение вязкости крови ↑	Возраст ↑

 

Как видно из таблицы 3, существенную роль в образовании серповидных эритроцитов играет присутствие других гемоглобинов. Так, наличие в эритроцитах HbА у гетерозигот препятствует выпадению HbS в осадок. Для образования серповидных эритроцитов у гетерозигот HbАS необходимо падение парциального насыщения крови кислородом до 10 мм рт. ст., которое в организме не встречается, поэтому в крови гетерозигот «серпов» не бывает. Но они могут появляться при попадании организма в условия экстремальной гипоксии (полет на негерметичном самолете, подъем на большую высоту, наркоз). Для сравнения: у больных СКА серповидные эритроциты образуются при парциальном давлении кислорода 60 мм рт. ст., которое существует в капиллярах и венулах. Сходной, но меньшей протективной способностью предотвращать образование серповидных эритроцитов обладают HbF и гетерозиготное состояние по α-талассемии. Напротив, присутствие HbC, D, G и некоторых других гемоглобинов способствует образованию «серпов».

HbS широко распространен в Африке, главным образом, в центральной и восточной ее частях. В Уганде (Восточная Африка) HbS встречается у 41-50% населения. HbS распространен также в отдельных районах Греции, Турции, стран Среднего Востока и Индии. Среди негритянского населения Южной Америки, США и стран Карибского бассейна общее число носителей HbS составляет почти 300 млн. человек.

Предполагается, что плазмодии малярии, требующие для своего развития кислород, создают в эритроците состояние гипоксии, что у гетерозигот с HbАS, несмотря на присутствие HbА, вызывает выпадение HbS в осадок и образование серповидных эритроцитов, которые у людей с HbАS, благодаря протективному действию HbА, отсутствуют. Гетерозиготные HbАS-эритроциты, содержащие плазмодий, приобретая серповидную форму, активно фагоцитируются макрофагами, и, таким образом, цикл развития плазмодия прерывается. При этом заболевание (малярия) протекает в более легкой форме и не сопровождается летальными исходами. Это создает преимущество для носителей HbS по сравнению с остальной популяцией, эритроциты которой содержат только нормальный HbА.

Клиника.

Клиническая картина СКА, развивающаяся у лиц, гомозиготных по HbS, складывается из симптомов, связанных с вазоокклюзионным синдромом и повышенным гемолизом. Симптоматика СКА обнаруживается обычно через 6 месяцев после рождения ребенка, что обусловлено исчезновением из эритроцитов ребенка HbF, преобладающего в первые месяцы жизни и препятствующего выпадению HbS в осадок.

В клинической практике дети с СКА в наибольшей степени страдают от болевых вазоокклюзионных кризов, вызванных закупоркой мелких сосудов, ишемией и даже некрозом окружающих тканей. Наиболее часто в результате вазоокклюзии страдают кости и суставы, поскольку питающие их сосуды не имеют коллатералей. Блокада микроциркуляции в костных сосудах приводит к резкой болезненности суставов кистей рук и стоп (серповидно-клеточный дактилит или hand-foot syndrome), асептическому некрозу головок бедренной и плечевой костей. Нередко развиваются трофические язвы нижних конечностей. Нарушение оксигенации эритроцитов в легких в результате воспалительных легочных заболеваний, тромбоэмболии и жировой эмболии (поскольку в костном мозге также могут развиваться некрозы), может привести к окклюзии легочных сосудов, и, как следствие, к выраженной дыхательной недостаточности. Возможны окклюзии мозговых сосудов с картиной острого нарушения мозгового кровообращения и сосудов почек с гематурией и даже развитием острой почечной недостаточности. Тромбоз сосудов сетчатки глаз нередко служит причиной слепоты у таких больных. Таким образом, полиорганность вазоокклюзионного синдрома при СКА очевидна и нередко угрожает жизни пациента.

Напротив, интенсивность гемолиза при СКА, как правило, невысока. С детства развивается умеренная анемия Hb 70-80 г/л, которая в целом неплохо переносится, но вызывает хроническую тканевую гипоксию, что придает больным характерный внешний облик: астеническое телосложение, длинные и тонкие конечности, увеличение размеров живота из-за гепатоспленомегалии и, нередко, башенный череп. Наблюдается также инфантилизм с признаками гипогонадизма.

Вазоокклюзия также имеет место в сосудах селезенки, что приводит к развитию инфарктов селезеночной пульпы с последующим фиброзом ткани селезенки, что сопровождается уменьшением ее размеров и снижением способности участвовать в иммунных реакциях. Развивается «функциональный аспленизм», что значительно снижает устойчивость больных СКА к инфекциям, которые могут приобретать септический характер.

При относительно стабильном течении анемии у больных СКА может наблюдаться резкое снижение гемоглобина вследствие гипергемолитических, апластических и секвестрационных кризов.

Гипергемолитические кризы характеризуются резким усилением гемолиза, которое вызывает резкое снижение уровня гемоглобина и усиление желтухи. Причиной развития гипергемолитических кризов чаще всего являются малярия и другие инфекции, которые носят септический характер.

Апластические кризы проявляются снижением уровня гемоглобина, панцитопенией и ретикулоцитопенией. Считается, что причиной развития апластических кризов является воздействие парвовируса на стволовые клетки больного.

Секвестрационные кризы характеризуются резким падением уровня гемоглобина без признаков усиления гемолиза. При этом отмечается увеличение размеров печени и селезенки, в которых скапливается (секвестрируется) большая масса эритроцитов. Причиной этих кризов является нарушение оттока крови от этих органов вследствие тромбозов венозных сосудов.

Лабораторные данные.

Анемия при СКА носит нормохромный характер. При СКА, в отличие от носительства HbS, эритроциты в форме серпа могут быть видны в обычных мазках крови, где также нередко присутствуют мишеневидные эритроциты, нормобласты и эритроциты, содержащие базофильную пунктацию и тельца Хавел-Жоли.

Нередко наблюдается лейкоцитоз и умеренный моноцитоз. Характерно замедление СОЭ.

В костном мозге обнаруживается гиперплазия красного ростка кроветворения.

Отражением гемолитического процесса при СКА являются ретикулоцитоз, гипербилирубинемия и уробилинурия.

Диагностика.

Диагноз СКА (или серповидно-клеточной аномалии) устанавливается на основании положительных результатов проб на серповидность. Наиболее распространены проба с метабисульфитом и проба наложения жгута на основание пальца, при которых создаются условия для ускоренного восстановления гемоглобина и перехода эритроцитов, содержащих HbS, в серповидную форму.

Окончательным подтверждением диагноза СКА может служить обнаружение HbS при электрофорезе гемоглобина на бумаге или геле (крахмальном, агаровом или акриловом).

Лечение.