Основные сведения о метаболизме фолиевой кислоты

Фолиевая кислота водорастворимый, термолабильный витамин. В пищевых продуктах и в клетках организма фолиевая кислота содержится в виде фолиевокислых солей - полиглутаматов (фолатов). Фолаты содержатся в мясе, печени, растительных продуктах (шпинат, спаржа, салат, бобовые, овощи, фрукты, грибы), дрожжах, молоке. При кулинарной обработке, длительной варке более 50% фолатов разрушается, поэтому для обеспечения потребностей организма в фолатах необходимо употреблять свежие овощи и фрукты. Всасывание фолатов происходит в 12-перстной кишке и прокси­мальном отделе тощей кишки. В крови 5-метилтетрагидрофолат свя­зывается с различными белками, по­ступает в печень и быстро пролиферирующие клетки костного мозга. Проникновение фолатов через мембрану и накопление их в клетке происходит с участием витамина В₁₂.

Фолиевая кислота участвует в следующих биохимических реакциях:

• вместе с витамином В₁₂ участвует в синтезе тимидинмонофосфата из уридинфосфата. Тимидинмонофосфат участвует в синтезе пиримидиновых оснований и ДНК. Следовательно, фолиевая кислота необходима для синтеза ДНК;

• участвует в синтезе пуриновьгх оснований, которые входят в состав ДНК и РНК;

• принимает участие в образовании глутаминовой кислоты из гистидина. При дефиците фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК в кро­ветворных клетках, развивается мегалобластная анемия.

Показатели нормального обмена фолиевой кислоты:

Суточная потребность в фолиевой кислоте - 100-200 мкг. Общее количество поступающей с пищей фолиевой кислоты при полноценном питании - 500-600 мкг/сут. Количество фолатов, всасывающихся в кишечнике - 400- 480 мкг/сут. Общее содержание фолатов в организме — 5-10 мг. Срок, в течение которого депо обеспечивает потребность в фо­лиевой кислоте при прекращении ее поступления в организм - 4-5 мес.

Этиология

Недостаточное поступление фолатов с пищей

Алиментарная недостаточность фолатов частая причина ФДА. Она развивается при недостаточном употреб­лении в пищу овощей и фруктов, мяса и других продуктов, содер­жащих фолаты, а также при неправильной их кулинарной обработке. ФДА может развиваться у детей грудного воз­раста при вскармливании козьим молоком, различными питатель­ными смесями, содержащими мало или совсем не содержащи­ми фолатов; при исключении из рациона овощей, фруктов, мяса.

Нарушение всасывания фолатов в тонком кишечнике

Причины, обусловливающие нарушение всасывания фолатов в ки­шечнике, аналогичны тем, которые нарушают всасывание витамина B₁₂: врожденные нарушения транспорта фолатов через стенку тонкой кишки; обширная резекция тонкой кишки, особенно тощей; энзимодефицитные энтеропатии; синдром мальабсорбции различного генеза; синдром «слепой кишки»; опухолевые заболевания тонкого кишечника.

 

Повышенная потребность в фолатах

Повышенная потребность в фолатах наблюдается у детей любого возраста, но особенно часто у детей первого года жизни, а также в периоды интенсивного роста, полового созревания. Повышенная по­требность в фолатах характерна для беременности, хронических воспалительных заболеваний, хронических гемолитических анемий, эксфолиативного дерматита, злокачественных новообазований, в том числе гемобластозов.

Хроническая алкогольная интоксикация

Алкоголь нарушает всасывание фолатов в тонком кишечнике, по­этому хроническое злоупотребление алкоголем можетприводить к ФДА.

Повышенная потеря фолатов

Может наблюдаться при тяжело протекающем циррозе печени (уменьшается депо фолатов в печени), гемодиализе, сердечной недо­статочности.

Прием лекарственных препаратов

• Некоторые лекарственные препараты (бисептол, сульфалазин, аминоптерин и метотрексат, триамтерен и др. могут вызывать развитие ФДА.

Патогенез

Вышеприведенные этиологические факторы приводят к уменьше­нию образования активной формы фолиевой кислоты - 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. В итоге нарушается синтез ДНК в кроветворных клетках и развивается мегалобластная анемия.

Клиническая картина

Заболевание чаще всего развивается у детей, молодых людей и у беременных женщин.

Больные предъявляют жалобы, характерные для анемии любого генеза - отмечается неспецифический анемический синдром. Однако, в отличие от В₁₂-дефицитной анемии отсутствуют жалобы, обусловлен­ные поражением нервной системы. При осмотре обращает на себя внимание бледность кожи, субиктеричность. При исследовании внутренних органов можно обнаружить не­большое увеличение селезенки (непостоянный признак) и синдром миокардиодистрофии (приглушенность сердечных тонов, негром­кий систолический шум на верхушке, нарушение фазы реполяризации миокарда левого желудочка на ЭКГ в виде снижения амп­литуды зубцов Т). В отличие от В₁₂-дефицитной анемии для ФДА характерно отсутствие атрофического глоссита, атрофического гастрита и ахилии.

Лабораторные данные

Общий анализ крови - характерны те же признаки, что и при В₁₂-дефицитной анемии.

Биохимический анализ крови — может наблюдаться увеличение количества неконъюгированного билирубина (вследствие гемолиза эритроцитов), снижение содержания фолиевой кислоты в крови и эритроцитах.

Миелограмма - характерна гиперплазия красного кроветворного ростка, появление большого количества мегалобластов, гиперсегмен­тированных нейтрофилов.

Проба с гистидином - больной принимает 15 г гистидина, после чего определяется экскреция с мочой формиминглутаминовой кислоты за 8 ч после приема гистидина. В норме основная часть гистидина превращается при участии фолиевой кислоты в глутаминовую кислоту, с мочой выводится от 1 до 18 мг формиминг­лутаминовой кислоты. При фолиеводефицитной анемии выделе­ние формиминглутаминовой кислоты значительно увеличивается.

Диагностические критерии ФДА.

1. Общий анализ периферической крови: гиперхромная анемия, макроцитоз эритроцитов, гиперсегментация нейтрофилов, лейкопе­ния, тромбоцитопения.

2. Миелограмма - обнаружение мегалобластов, гиперсегментирован­ных нейтрофилов.

3. Отсутствие глоссита, атрофического гастрита.

4. Отсутствие фуникулярного миелоза.

5. Нормальное содержание в крови витамина В₁₂.

6. Сниженное содержание фолиевой кислоты в сыворотке крови и эритроцитах.

7. Нормальная суточная экскреция с мочой метилмалоновой кислоты.

Лечение В₁₂-дефицитной и ФДА

К лечению В₁₂ -дефицитной анемии витамином В₁₂ можно при­ступать только после установления и верификации диагноза с по­мощью миелограммы. Даже 1-2 инъекции витамина В₁₂, не устра­няя синдром анемии, могут трансформировать мегалобластическое кроветворение в нормобластическое и сделать стернальную пунк­цию неинформативной.

Лечение В₁₂-дефицитной анемии проводится внутримышеч­ными инъекциями витамина В₁₂. Имеются два препарата витамина В₁₂ — цианокобаламин и оксикобаламин.

Цианокобаламин назначают по 400-500 мкг внутримышечно 1 раз в день (оксикобаламин по 1 мг/сут через день). Длительность курса лечения составляет 4-6 недель. На 3-4-й день от начала ле­чения витамином В₁₂ начинается увеличение содержания ретикулоцитов в крови. После курса лечения назначается курс закрепляющей тера­пии: цианокобаламин вводят 1 раз в неделю в течение 2 месяцев, а затем постоянно 2 раза в месяц по 400-500 мкг. Оксикобаламин: в течение 3 месяцев его вводят 1 раз в неде­лю, а затем постоянно 1 раз в месяц по 500 мкг.

При фуникулярном миелозе назначают большие дозы вита­мина В₁₂ (1000 мкг ежедневно) в сочетании с коферментом вита­мина В₁₂ кобамамидом (500 мкг 1 раз в день внутримышечно), ко­торый участвует в обмене жирных кислот и улучшает функцио­нальное состояние спинного мозга и нервных волокон. Эта доза витамина В₁₂ вводится до исчезновения клиники миелоза.

Препараты фолиевой кислоты назначают лишь больным с ФДА. Назначают фолиевую кислоту внутрь в суточной дозе 5-15 мг. При В₁₂-дефицитной анемии лечение фолиевой кислотой не пока­зано.

Лечение В₁₂-дефицитной анемии проводится пожизненно, диспансерное наблюдение должно осуществляться постоянно.

ГИПО И АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Гипо и апластические анемии - это нарушения гемопоэза, характеризующиеся редукцией эритроидного, миелоидного и мегакариоцитарного кроветворных ростков костного мозга и панцитопенией в кро­ви, не сопровождаю­щаяся гепатоспленомегалией, при отсутствии миелофиброза, острого лейкоза или миелодиспластического синдрома.

Патоморфологической основой гипо и апластических анемий яв­ляется резкое сокращение активного кроветворного костного мозга и замещение его жировой тканью. Заболевание встречается с частотой 5-10 случаев на 1 млн. жителей в год.

Этиология

В зависимости от этиологических факторов различают врожден­ную (наследственную) и приобретенную гипо- и апластическую ане­мию. В свою очередь приобретенная гипо- и апластическая анемия подразделяется на идиопатическую (с неизвестной этиологией) фор­му и форму с известными этиологическими факторами. Идиопатическая форма составляет 50-65% всех случаев апластической анемии.

Известные этиологические факторы приобретенной апластичес­кой анемии:

I. Химические факторы: бензол, неорганические соединения мышьяка, этилированный бензин (содержит тетраэтилсвинец, тяжелые металлы - ртуть, висмут и др.), хлорорганические соединения и т.д.

II. Физические факторы: ионизирующая радиация и рентгеновское излучение.

III. Лекарственные средства: антибиотики (хлорамфеникол, метициллин и др.), сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные средства (бутадион, индометацин, анальгин), препараты золота, мерказолил, цитостатики, антиаритмические средства (хинидин), гипотензивные средства (каптоприл, эналаприл; допегит) и др.

IV. Инфекционные агенты: вирусы инфекционного мононуклеоза, гепатита, гриппа, Эпштейна-Барр, иммунодефицита человека, цитомегаловирусы, герпеса, эпидемического паротита.

V. Иммунные заболевания: болезнь «трансплантат против хозяина», эозинофильный фасциит, тимома и карцинома тимуса.

 

Патогенез

В настоящее время основными патогенетическими факторами апластической анемии считаются:

• поражение полипотентной стволовой гемопоэтической клетки;

• поражение клеточного микроокружения стволовой кроветворной клетки и опосредованное нарушение ее функции;

• иммунная депрессия кроветворения и апоптоз стволо­вых кроветворных клеток;

• укорочение жизни эритроцитов;

• нарушение метаболизма кроветворных клеток.

Поражение полипотентной стволовой гемопоэтической клетки — важ­нейший патогенетический фактор апластической анемии. Стволовая клетка является родоначальницей всех кроветворных клеток. При ап­ластической анемии значительно снижается колониеобразующая спо­собность костного мозга, нарушается пролиферация кроветворных клеток, в конечном итоге формируется синдром панцитопении — лей­копения, анемия, тромбоцитопения. Окончательно механизм угнетения активности полипотентной стволовой кроветворной клетки не выяснен.

Поражение клеточного микроокружения стволовой кроветворной клет­ ки. В настоящее время установлено, что на функциональное состояние стволовой кроветворной клетки и полипотентных клеток-предшествен­ниц большое влияние оказывает микроокружение, т. е. строма костно­го мозга. Клетки микроокружения обуславливают деление и дифференцировку стволовых клеток. Основными клеточными компонентами мик­роокружения стволовой клетки являются остеобласты, фибробласты, эндостальные, адвентициальные, эндотелиальные и жировые клетки. В связи с большой ролью микроокружения в кроветворении, предложен термин «индуцирующее кроветворение микроокруже­ние» (ИКМ). Для нормального развития гемопоэтических клеток нужны гемопоэтические факторы роста (ГФР) и колониестимулирующие факторы роста (КСФ) — гликопротеиновые гормоны, которых идентифицировано около двадцати. Под влия­нием ГРФ и КСФ происходит деление и дифференцировка гемопо­этических клеток. При апластической анемии внутренний дефект полипотентной стволовой клетки является первичным нарушением, которое про­является или усиливается при воздействии различных этиологических факторов на гемопоэтические клетки через изменение ИКМ.

Боль­шое значение в развитии апластической анемии придается иммунным механизмам. Предполагается, что происходит блокиро­вание Т-лимфоцитами дифференциации стволовых клеток, образуются антитела к стволовым клеткам, эритроцитам, клеткам - предшественницам разных линий кроветворения, что приводит к депрессии гемопоэза. При взаимодействии гемопоэтических стволовых кроветворных клеток с активированными цитотоксическими Т-лимфоцитами и некоторыми цитокинами стимулируется апоптоз (запрограммиро­ванная клеточная смерть) стволовых клеток гемопоэза.

При апластической анемиимогут возникать нарушения ферментных систем в эритроцитах, что делает их гиперчувствительными к различным повреждающим факторам и приводит к их внутримозговому разрушению. Значительные изменения претерпевает метаболизм кро­ветворных клеток, вследствие чего клетки всех кроветворных ростков не усваива­ют в достаточной мере вещества необходимые для оптимального гемопоэза (железо, витамин В₁₂).

Снижение интенсивности пролиферации и дифференциации кле­ток красного ряда кроветворения, повышенное разрушение эритро­цитов, неоптимальное использование железа и нарушение гемоглобинообразования приводят к накоплению в организме железа с отложением железосодержащих пигментов в различных органах и тка­нях (печени, селезенке, коже, миокарде, надпочечниках и др.) — т. е. развивается вторичный гемохроматоз.

Классификация

I. Наследственные формы

II. Приобретенные формы

1. Гипопластическая анемия с поражение всех трех кроветвроных ростков:

2. Парциальная гипопластическая анемия с избирательным поражением эритропоэза.

III.Роль иммунных факторов в развитии анемии

1. Иммунная форма

2. Неиммунная форма.

 

Клиническая картина

Основная клиническая и лабораторная симптоматика приобретенной гипо- и апластической анемии с поражением всех трех кроветворных ростков костного мозга обусловлена тотальным угнетением гемопоэза, а также гипоксией органов и тканей и геморрагическим синдромом. Выра­женность симптоматики зависит от степени тяжести и варианта течения анемии.

Больные предъявляют жалобы характерные для анемического синдрома. Характерны кровоточивость (десневые, носовые, желудоч­но-кишечные, почечные, маточные кровотечения) и частые инфекционно-воспалительные заболевания. При острой форме симптомы развиваются быстро и течение забо­левания с самого начала тяжелое. Но у большинства больных заболевание развивается достаточно медленно, постепенно, в опреде­ленной мере пациенты адаптируются к анемии. Заболевание обычно распознается при выраженной симптоматике.

При осмотре больных обращает на себя внимание выраженная блед­ность кожи и видимых слизистых оболочек, часто с желтушным оттен­ком; геморра­гические высыпания на коже, чаще в виде кровоподтеков различной величины. Часто на месте инъекций (внутримышечных, внутривенных, подкожных) образуются обширные гематомы. Геморрагическая сыпь локализуется преимущественно в области голеней, бедер, живота, иног­да на лице. Могут наблюдаться кровоизлияния в конъюнктиву и види­мые слизистые оболочки — губы, слизистую оболочку полости рта. Могут быть тяжелые носовые, желу­дочно-кишечные, почечные, легочные, маточные, внутрицеребральные кровотечения. Периферические лимфоузлы не уве­личены.

При исследовании внутренних органов могут обнаруживаться сле­дующие изменения:

• Система органов дыхания — частые бронхиты, пневмонии.

• Сердечно-сосудистая система — синдром миокардиодистрофии.

• Система органов пищеварения — при выраженном геморрагическом синдроме могут обнаруживаться эрозии на слизистой оболоч­ке желудка, 12-перстной кишки.

Нередко раз­вивается гемосидероз внутренних органов вследствие повышенного разрушения неполноцен­ных эритроцитов, снижения использования железа костным мозгом, нарушения синтеза гема, частых переливаний эритроцитарной массы.