Моногенные болезни и синдромы с аутосомно-доминантным типом наследования

Название синдромов или болезней	Частота в популяции	Локализация гена	Минимальные диагностические признаки
Апера синдром   Ахондроплазия     Марфана синдром     Нейрофиброматоз (болезнь Реклингаузена)   Поликистоз почек, взрослый тип   Синдактилия     Полидактилия     Эктродактилия	1:160000   1:100000     1:10000 1:15000     1:4000-1:3300 В 50-70% новая мутация   1:2500-1:3000   1:3300-1:630	15q 17q 16p	Акроцефалия, синдактилия второго-пятого пальцев, тяжелая умственная отсталость   Карликовость, обусловленная укорочением проксимальных отделов конечностей   Астеническое телосложение, удлинение дистальных отделов конечностей, арахнодактилия, деформация грудины, позвоночника, поражение сердечно-сосудистой системы, глаз и др.   Доброкачественные множественные опухоли периферических нервов, зрительных и слуховых. Пигментные пятна на коже.     Двустороннеее увеличение почек, протеинурия, гематурия, прогрессирующая почечная недостаточность   Сращение пальцев частичное или полное   Дополнительные пальцы     Кисть и стопа в форме клешни рака

 

 

Аутосомно-рецесивные заболевания

Заболевание кодируется рецессивным геном а, норма – доминантным А. Больные имеют генотип аа, здоровые – АА или Аа.

Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Родители больного, как правило здоровы, но являются гетерозиготными носителями патологического гена (Аа). Риск рождения больного ребенка в такой семье составит 25% при каждой беременности.

Р Аа х АА

Гаметы А,а А,а

F1 АА, Аа, Аа, аа

больные 25%

 

Если один из родителей страдает аутосомно-рецессивным заболеванием (аа), а второй здоров (АА), то все дети будут здоровыми гетерозиготными носителями рецесивного патологического гена.

Р аа х АА

Гаметы а А

F1 Аа

здоровые 100%

 

Среди заболеваний с этим типом наследования есть врожденные пороки развития и ферментопатии (энзимопатии).

 

Примеры врожденных пороков развития с аутосомно-рецессивным типом наследования

Название синдрома	Минимальные диагностические признаки
Анофтальмия   Голопроз энцефалия семейная алобарная     Микроцефалия (первичная)	Отсутствие глаз   Неразделение переднего мозга на полушария, срединная расщелина губы и неба, гипотелоризм   Уменьшение объёма головы, уменьшение массы и размеров мозга, умственная отсталость. Могут быть вторичные микроцефалии при многих генных, хромосомных и тератогенных синдромах.

 

 

Наследственные нарушения обмена веществ – самая многочисленная группа аутосомно-рецессивных заболеваний. Чаще они являются следствием мутации генов, кодирующих ферменты (ферментопатии или энзимопатии).

Врожденные нарушения обмена веществ в основном наследуются по аутосомно-рецессивному типу, реже сцепленно с Х – хромосомой.

 

Классификация и примеры ферментопатий

1. Нарушение обмена аминокислот (аминоацидурия) -фенилкетонурия, альбинизм.

2. Нарушение обмена углеводов - галактоземия, гликогенозы.

3. Нарушение обмена липидов - гиперхолестеринемия, болезнь Тея-Сакса.

4. Нарушение обмена пуринов - синдром Леша-Нихана.

5. Нарушение обмена аммониевых соединений - дефицит орнитинтранскарбамилазы.

6. Нарушения обмена металлов - болезнь Вильсона – Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация).

7. Нарушение обмена органических кислот (органических ацидемий) - пропионовая, метилмалоновая, изовалериановая ацидемия.

8. Нарушение синтеза гормонов - гипотиреоз, врожденная гиперплазия надпочечников.

9. Нарушение транспорта хлоридов - муковисцидоз.

10. Нарушение билирубинового обмена - синдромы Дубина-Джонсона, Криглера-Найяра.

Примеры наследственных нарушений обмена веществ.

 

Название заболевания	Частота	Локализация гена	Минимальные диагностические признаки
Нарушение обмена аминокислот
Фенилкетону­рия – нару­шение обмена аминокислоты фенилаланина	1:8000 1:6000	12q	Нарушение процесса гидроксилирования фенилаланина в тирозин, накопление фенилаланина и его метаболитов в крови и выделение их с мочой. Повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, “мышиный запах”. Позже умственная отсталость, микроцефалия, уменьшение пигментации кожи, волос, радужки. При раннем назначении диеты нормальное развитие.
Альбинизм – нарушение обмена аминокислоты тирозина	1:39000	11q	Тотальная депигментация кожи, волос, глаз; светобоязнь, красный зрачковый рефлекс. Радужка обычно серо-голубая, но может быть розовая.
Нарушение обмена углеводов
А) Дефекты ферментов, расщепляющих моносахариды и дисахариды.
Галактоземия –нарушение обмена моносахарида галактозы (входит в молочный сахар)	1:35000 1:150000	9p	Появление первых симптомов после приёма молока. Отставание психомоторного развития, катаракта, гепатомегалия, желтуха. Галактозурия. При раннем назначении диеты (специальные смеси без лактозы) нормальное развитие.
Б) Дефекты ферментов, расщепляющих полисахариды.
Мукополисахаридозы– нарушение катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), болезнь накопления. Описано 14 типов (АР и один ХР).		СиндромГурлер 4р Xq3.5.7.22 и др.	Поражение ЦНС и соединительной ткани. Поражение скелета (тугоподвижность и деформации суставов, деформации позвоночника, отставание в росте), отложение ГАГ в печени, селезёнке, миокарде. Поражение ЦНС (снижение интеллекта), глаз (катаракта), слуха (тугоухость), сердечно-сосудистой системы (кардиомегалия, поражение клапанов). Грубые черты лица.
Гликогенозы – нарушение катаболизма гликогена, болезнь накопления. Описано 11 типов. Тип 1 –болезнь Гирке.			Отложение гликогена в различных тканях. Отставание в росте, гепатомегалия, гипогликемия, мышечная гипотония, кардиомегалия, “кукольное лицо”.
Нарушение обмена липидов
Семейная гиперхолестеринемия – нарушение синтеза рецептора к ЛПНП. АД тип наследования.     GМ2 – ганглиозидоз (болезнь Тея-Сакса) -нарушение катаболизма ганглиозидов. Болезнь накопления	Аа 1:200 1:500 аа 1: 10^6   1:500 среди евреев	15q	Ранний атеросклероз, инфаркты, инсульты, ксантомы на коже, в сухожилиях. У гомозигот (АА) более тяжелая форма чем у гетерозигот (Аа).     С 4-5 мес. отставание в психомоторном развитии, симптом “вишневой косточки” на глазном дне. Слепота, глухота, идиотия. Смерть в 3-4 года. Дефицит гексозаминидазы А в сыворотке крови и тканях
Нарушение обмена пуринов
Синдром Леша-Нихана – тип наследования ХР.		Xq	Умственная отсталость, хореоатетоз, аутоагрессия с самоповреждениями (кусают пальцы, язык и т.д.). Повышение уровня мочевой кислоты в крови и моче.
Нарушение обмена меди
Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона-Коновалова)		13q	Снижение концентрации церулоплазмина в плазме, отложение меди в печени, затем в головном мозге, почках. Гепатит (напоминающий хронический активный гепатит), гепато- и спленомегалия, поражение ЦНС (дисфагия, дизартрия, гиперкинезы). Кольцо Кайзера-Флейшера на радужке (отложение меди). Лечение даёт хороший эффект.
Нарушение транспорта хлоридов
Муковисцидоз (кистофиброз) – нарушение транспорта хлоридов в клетки, выделение густой слизи	1:1600	7q	Рецидивирующие пневмонии, нарушение выделения ферментов поджелудочной железы, нарушение всасывания в кишечнике. У мужчин бесплодие. Повышение концентрации ионов натрия и хлора в поте.
Нарушение синтеза гормонов
Гипотиреоз – разнородная по причинам группа заболеваний.	1:3500 1:4000		Резкое отставание в психомоторном развитии, характерный внешний вид (короткая шея, широкий нос, Запавшая переносица, узкие глазные щели, отеки век, макроглоссия, редкие волосы). Затянувшаяся желтуха, грубый голос, брадикардия, гипотермия. Снижение уровня тироксина, повышение ТТГ. При своевременном лечении хороший эффект.
Адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия надпочечников) – нарушение биосинтеза стероидных гормонов. Описано 5 типов, в 90% - дефицит 21 – гидроксилазы.	1:5000	6p	Сольтеряющая форма обусловлена дефицитом минералокортикоидов. Симптомы: рвота, тахикардия, сонливость, дегидратация, гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз. Вирильная форма у девочек проявляется маскулинизацией половых органов (гипертрофия клитора, срастание губно-мошоночных складок), у мальчиков с 5-7 лет преждевременное половое созревание. Заместительная терапия гормонами дает хороший эффект.