Таким чином, інсулін, глюкагон та соматостатин впливають на секрецію один одного.

●Гормони, які здійснюють протилежну інсуліну дію на рівень глюкози в крові, називають контрінсулярними.

◊Крім глюкагону та соматостатину, до них належать глюкокортикоїди, соматотропін, кортикотропін, тиреоїдині, статеві гормони, катехоламіни.

◊Надлишкова їх продукція при гіперфункції залоз внутрішньої секреції може спричинювати порушення толерантності до вуглеводів і навіть розвиток цукрового діабету.

◊У хворих на цукровий діабет у стресових ситуаціях контрінсулярні гормони посилюють гіперглікемію і можуть спричинити декомпенсацію захворювання.

●Важливу роль в регуляції секреції інсуліну відіграє ЦНС. Так, вентролатеральне ядро гіпоталамуса виділяє пептид, який стимулює вивільнення інсуліну, а вентромедіальне ядро через гіпоталамічний центр блукаючого нерва справляє пригнічуючу дію.

 

Визначення і класифікація цукрового діабету

Цукровий діабет (ЦД) – захворювання обміну речовин різної етіології, яке характеризується хронічною гіперглікемією, що є наслідком порушення секреції, дії інсуліну, або обох цих факторів (За визначенням ВООЗ, 1999).

Цукровий діабет не є єдиною в нозологічному відношенні патологією.

Цукровий діабет являє собою гетерогенну групу різних патологій, що характеризуються етіологічними, патогенетичними і клінічними особливостями.

Сучасні уявлення про ЦД як гетерогенний синдром, що включає різні нозологічні форми захворювання, відображені в новій етіологічній класифікації ЦД.

 

Етіологічна класифікація порушень глікемії (ВООЗ, 1999)

1. Цукровий діабет типу 1 (деструкція β-клітин, що звичайно призводить до абсолютної

інсулінової недостатності)

А. Аутоімунний.

Б. Ідіопатичний.

2. Цукровий діабет типу 2 (від переважної резистентності з відносною інсуліновою недостатністю до

переважного секреторного дефекту з або без інсулінової резистентності).

3. Інші специфічні типи діабету:

● Генетичні дефекти β-клітинної функції.

● Генетичні дефекти в дії інсуліну.

● Хвороби екзокринної частки підшлункової залози.

● Ендокринопатії.

● Діабет, індукований ліками або хімічними речовинами.

● Інфекції.

● Незвичайні форми імуноопосередкованого діабету.

● Генетичні синдроми, які поєднуються з діабетом.

4. Цукровий діабет вагітних (гестаційний діабет).

 

Цукровий діабет типу 1 МКХ – 10:Е10.1

Епідеміологія

● Цукровий діабет визнаний Всесвітньою організацією охорони здоров’я епідемією неінфекційного захворювання внаслідок масштабів і швидкості поширення по всій планеті. Близько 2-3% населенняхворіє на ЦД.

● Діти, хворі на ЦД, складають близько 5% від загальної кількості хворих. Завдяки створеним регістрам цукрового діабету у дітей встановлено, що рівень захворюваності на ЦД типу1 відрізняється в різних краінах.

● Максимальна захворюваність (більше 20 на 100 000 на рік) спостерігається в Скандинавських країнах, Італії; середня захворюваність (7-19 на 100 000 на рік) зареєстрована в США, Новій Зеландії, Нідерландах, Іспанії. Низька (менше 7 на 100 000 на рік) в таких країнах, як Польща, Італія (крім Сардинії), Ізраїль.

●Мінімальна захворюваність (менше 3 на 100 000 на рік) відмічається в країнах Південно-Східної Азії (Китай, Корея), Чілі, Мексиці (цит. за И.И.Дедов, Т.Л.Кураева, В.А.Петеркова, 2007).

●За даними Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка АМН України загальне число хворих, зареєстрованих в Україні на 1.01.2007 р. перевищує мільйон осіб, серед них 4590 дітей віком від 0 до 14 років та 3321 підлітків 15-18 років, що складає 67,9 на 100 000 та 163,0 на 100 000 дитячого населення відповідно. Захворюваність серед дитячого населення в Україні на 2007 р. складала 11,4 на 100 000 дитячого населення. (М.Д.Тронько, О.В.Большова, 2008).

●Рівень захворюваності на ЦД типу 1 розрізняється залежно від географічного положення країни, належності до певної етнічної групи (генетичного фактора), кліматичних умов, факторів зовнішнього середовища, зокрема, харчування, ступеня урбанізації.

●За останні десятиріччя дані епідеміологічних досліджень свідчать про зростання захворюваності на ЦД типу 1 у дітей, як в Україні, так і в усьому світі.

●Захворювання частіше виникає у дітей в період активного росту та статевого дозрівання. Пік захворюваності припадає на ранній пубертат, у дівчаток виявляється на 1-2 роки раніше, ніж у хлопчиків. Виникнення ЦД у дітей першого року життя трапляється рідко. На долю хворих на ЦД дітей у віці до 3-х років припадає приблизно 0,3% від загального числа хворих дітей. Останнім часом відзначається зростання захворюваності серед дітей більш раннього віку.

Етіологія і патогенез.

●ЦД типу 1 – аутоімунне захворювання у генетично схильних осіб. В результаті тривалого багатоетапного аутоімунного процесу розвивається лімфоцитарний інсуліт, що призводить до деструкції β-клітин острівців і наступного розвитку абсолютної інсулінової недостатності.

● Основна роль в процесі деструкції β-клітин острівців належить клітинному імунітету. Надалі приєднуються порушення гуморального імунітету.

● Інсуліт, який розвивається протягом тривалого часу, супроводжується утворенням специфічних аутоантитіл до острівцевих клітин. Виявлено багато аутоантигенів, які беруть участь в деструкції β-клітин (інсулін, проінсулін, глютаматдекарбоксилаза, мембрани секреторної гранули тощо).

● Аутоімунна деструкція β-клітин острівців поступово призводить до зниження секреції інсуліну. Після руйнування 70-80% β-клітин настає клінічна маніфестація. При цьому ще зберігається залишкова інсулінова секреція.

● При вперше виявленому ЦД типу 1 приблизно 10-15% панкреатичних острівців залишаються нормальними. Більше, ніж в 50% острівців β-клітини зазнали деструкції та замінені на сполучну тканину. Решта панкреатичних острівців містить весь спектр імунокомпетентних клітин, більшість β-клітин зруйнована.

●Це свідчить про різноманітність форм імунологічних реакцій, що відбуваються при ЦД типу 1 в панкреатичних острівцях. Кінець кінцем аутоімунне запалення призводить до повної деструкції β-клітин.

● В крові визначається високий титр антитіл до різних компонентів острівцевих клітин. Ці аутоантитіла розглядають як імунологічні маркери деструкції β-клітин. Високий титр антитіл на час маніфестації ЦД типу 1 відображує активність імунних процесів в панкреатичних острівцях. Антитіла до β-клітин можуть визначатися ще до появи клінічних ознак діабету. Іх титр може підтримуватися на високому рівні протягом кількох років від початку діабету.

●На користь аутоімунної природи ЦД типу 1 свідчить поєднання його з іншими аутоімунними захворюваннями (аутоімунний тиреоїдит, дифузний токсичний зоб, хвороба Аддісона, перніціозна анемія тощо).

● В основі розвитку ЦД типу 1 лежить генетична схильність до розвитку захворювання. Про це свідчать сімейні випадки діабету, а також висока частота повторних випадків захворювання серед монозіготних близнюків.

●Доведено, що ЦД типу 1 є мультифакторіальним захворюванням, яке виникає в результаті взаємодії генетичних та середовищних факторів.

●Генетична схильність до ЦД типу 1 опосередковується значною групою генів, розміщених на різних хромосомах. Крім того, існує багато варіантів одного й того ж гена (алелі).

●Виділені певні генетичні локуси на різних хромосомах, в яких виявлена асоціація поліморфних алелів з ЦД типу 1 («генетичних маркерів» ЦД типу 1). Але не всі ці гени мають однаковий внесок у схильність до ЦД.

● Найбільший внесок має локус HLA (human leucocyte antigens –антигени лейкоцитів людини) - головний комплекс гістосумісності, розміщений на короткому плечі 6-ої хромосоми. В цьому регіоні розміщені гени, які зумовлюють більше 40% ризику розвитку ЦД типу 1. Система HLA виконує в організмі ряд функцій, важливішими з яких є генетичний контроль імунної відповіді та підтримання нормального гомеостазу.

●Відзначається надзвичайний поліморфізм генів цієї системи, неповторний для кожного індивідуума. Хворі на ЦД типу 1 мають певні антигени HLA-системи, які асоціюють з цим захворюванням і вважаються імуногенетичними маркерами схильності до нього.

●В регіоні головного комплексу гістосумісності виділяють 3 ділянки, які кодують 1, 2 та 3 класи антигенів. Антигени 1 класу (А, В, С, E, F, G) визначаються на всіх ядерних клітинах організму людини. Антигени 2 класу (DR, DP та DQ) представлені на поверхні В-лімфоцитів, активованих Т-лімфоцитів, макрофагах та інших і відіграють основну роль в регуляції імунної відповіді.

● Розвиток ЦД типу 1 пов’язують з антигенами HLA-В8, В15, В35, DR3, DR4, DR3|DR4, DW3, DRW3, DRW4 та інші.

●Згідно з новою номенклатурою позначення генів HLA-системи перші дві літери вказують підлокус, наступна – вид ланцюга та його номер і після зірочки – номер алеля.

●Схильність до ЦД типу 1 асоціюється з алелями DQA1*0301 та *0401; DQB1*0201 та *0302, а також рядом алелів в DR-локусі: DRB1*17, DRB1*04.

●Як маркери схильності до ЦД типу 1 розглядають не тільки окремі алелі HLA –DQA1, DQB1та DRB1 генів, але й їх комбінації.

● З ЦД типу 1 асоціюють такі комбінації алелів HLA – DQ та DR генів: DRB1*04 – DQB1*0302; DRB1*04 – DQA1*0301; DQA1*0301 - DQB1*0302; DQA1*0501 – DQB1*0302; DQA1*0501 – DQB1*0201; DRB1*17(03) – DQA1*0501; DRB1*17(03) – DQB1*0201.

●Існують також інші генетичні маркери ЦД типу 1. Другий важливий ген, асоційований з ЦД типу 1, виявлений біля гена інсуліну (INS), розміщеного на короткому плечі 11-ої хромосоми. Цей локус складається з 2-х основних класів алелів – І і Ш. Алелі І класу опосередковують схильність до діабету, в той час як алелі Ш класу виконують протекторну функцію.

● Комбінація локусів HLA та INS підвищує ризик розвитку ЦД типу 1.

●Схильність до ЦД типу 1 опосередковується також великою групою генів, розміщених на різних хромосомах.

●Наявність тих чи інших антигенів HLA-системи може обумовити не тільки ризик виникнення ЦД типу 1, а й тяжкість, перебіг захворювання, схильність до кетоацидозу, тривалість ремісії та інші особливості.

●З антигенами HLA-системи асоційована не тільки вірогідність розвитку діабету, але й захист від його виникнення. Так, наявність антигенів локусу DQ6 справляє протекторну дію.

● Таким чином, ризик розвитку ЦД типу 1 може визначатися наявністю тих чи інших генетичних маркерів захворювання.

 

●Генетичний компонент виконує основну роль в процесі деструкції β-клітин острівців. Але для початку аутоімунного процесу в панкреатичних острівцях необхідний ініціюючий або провокуючий фактор. На сучасному етапі не існує єдиної думки щодо природи даного фактора.

●Найбільш вірогідні фактори, які приймають участь у запуску процесів деструкції β-клітин:

■ віруси; тропними до β-клітин («діабетогенними») вважають віруси Коксакі, ентеровіруси, епідемічного паротиту, краснухи, ротовіруси, цитомегаловірус, вітряної віспи, кору, гепатиту, інфекційного мононуклеозу, грипу та деякі інші;

■ стрес;

■ фактори харчування;

■ хімічні речовини, токсини (нітрозоаміни, аллоксан, нітрати в продуктах, стрептозотацин тощо), лікарські препарати (кортикостероїди, індометацин, циметидин тощо);

■ ураження підшлункової залози (панкреатит, кіста, пухлина, травма та ін.);

 

● Роль вірусної інфекції в розвитку захворювання у дітей підтверджена епідеміологічними та імунологічними дослідженнями. Інфекції можуть передувати маніфестації ЦД типу 1 за кілька місяців або років. Велике значення в розвитку ЦД типу 1 надається внутрішньоутробному інфікуванню.

◘ Механізми ушкодження β-клітин вірусами:

- безпосередня цитотоксична дія на β-клітини (руйнування β-клітин);

- ініціювання аутоімунної реакції з антигенами β-клітин (вірусний антиген схожий з антигеном β-клітини), в результаті чого ушкоджує острівцеву клітину;

- порушення функції і метаболізму β-клітини (на її поверхні з’являються аномальні антигени), що спричинює запуск аутоімунної реакції;

- взаємодія вірусу з імунною системою.

◘ Таким чином, участь вірусів в розвитку ЦД типу 1 проявляється безпосередньою цитотоксичною дією на β-клітини або їх персистенцією, що ініціює аутоімунні процеси і спричинює ЦД типу 1.

● Значна роль серед факторів зовнішнього середовища в розвитку ЦД типу 1 належить стресу. Неповноцінність інсулярного апарату у генетично схильних до ЦД типу 1 дітей проявляється під час підвищених вимог до нього, особливо при повторних або тривалих стресах. Вважають, що психічна травма спричинює маніфестацію прихованого ЦД.

●Генетична схильність до ЦД типу 1 може реалізуватися при уживанні великої кількості тваринних білків. Так, вигодовування дітей раннього віку (до 3 міс.), схильних до діабету, коров’ячим молоком, підвищує у них ризик розвитку ЦД типу 1 в майбутньому. Основним білком коров’ячого молока, що спричинює аутоімунний процес проти β-клітин, вважають яловичий сироватковий альбумін (ЯСА). Причиною аутоімунних порушень вважають схожість антитіл до даного білка і антитіл до антигенів острівцевих компонентів.

●Сприяють розвитку ЦД також порушення харчування у вигляді надмірного уживання жирів та вуглеводів, що підвищує вимоги до інсулярного апарату, призводить до підсилення його функції і подальшого виснаження, особливо при наявності генетичної схильності.

● Хімічні речовини та лікарські препарати ініціюють аутоагресію в острівцях підшлункової залози безпосередньою деструкцією β-клітин.

● При підвищеній інактивації інсуліну внаслідок гіперпродукції його антагоністів (гормональних та метаболічних), а також при порушенні процесу перетворення зв’язаного інсуліну на вільний може виникати вторинна відносна недостатність гормону. З часом до відносної приєднується абсолютна інсулінова недостатність. Це набуває особливого значення при генетичній схильності до ЦД.

●Розвиток ЦД типу 1 може бути обумовлений впливом одночасно кількох факторів, особливо протягом тривалого часу.

●ЦД типу1 в ранньому віці може розвиватися у дітей, матері яких хворіли на ЦД і під час вагітності зменшували дозу інсуліну або відміняли його. Це створювало значне навантаження на інсулярний апарат плода та спричинювало його раннє виснаження. Тим більше, що у таких дітей з найбільшою вірогідністю мала місце спадкова схильність до ЦД.

 

●Враховуючи механізми розвитку, виділяють 3 підгрупи ЦД типу 1 (М.И.Балаболкин,1998; И.И.Дедов, В.А.Петеркова, 2006):

1/ аутоімунний, для якого характерні антитіла до острівцевих клітин, поєднання з іншими аутоімунними захворюваннями та наявність антитіл до інших ендокринних органів;

2/ вірусіндукований, при якому антитіла до острівцевих клітин непостійні, швидко зникають, а також не виявляється поєднання з іншими аутоімунними захворюваннями;

3/ змішаний тип.

●Таким чином, незалежно від ініціюючих факторів розвивається хронічний лімоцитарний інсуліт, що призводить до деструкції β-клітин, руйнування більшої їх частки (70-80%), виникнення абсолютної інсулінової недостатності і маніфестації захворювання.

ЦД типу 1 належить до аутоімунних захворювань з тривалим прихованим перебігом і гострою маніфестацією.

● В розвитку ЦД типу 1 виділяють 6 стадій.

Стадії розвитку ЦД типу 1:

І стадія - генетична схильність, зумовлена наявністю певних гаплотипів генів HLA-системи, а також генів, що кодують синтез інсуліну.

П стадія - ініціація імунних процесів різними агентами, що спричинюють руйнування β-клітин або сприяють вивільненню власних цитоплазматичних білків, які виконують роль аутоантигенів і викликають аутоімунну реакцію.

Ш стадія -активний аутоімунний процес. Розвивається аутоімунний інсуліт. Секреція інсуліну нормальна.

ІУ стадія - на фоні виражених імунних порушень виявляється зниження першої фази секреції інсуліну у відповідь на внутрішньовенне введення глюкози. Рівень глікемії залишається нормальним.

У стадія -клінічна маніфестація (зруйновані 80-90% β-клітин). При цьому ще зберігається залишкова інсулінова секреція.

УІ стадія -повна деструкція β-клітин з відсутньою секрецією інсуліну.

Клініка