XIV. Комбинированные туберкулостатики

К применению в практике ВОЗ рекомендованы комбинированные препараты. В отечественной практике опыт их применения невелик. Их использование наиболее обосновано при амбулаторном лечении и для терапии плохо сотрудничающих больных, высказывающих опасение или недоверие к большому количеству таблеток.

1. Рифампицин + изониазнд в виде таблеток, содержащих 150 мг + 100 мг и 300 мг + 150 мг соответственно. Оба препарата применяют в б- и 8-недельных схемах химиотерапии.

Синонимы: римактацид, рифанаг 150 и рифанаг 300, Rifamat ("Marion Merrel Dow"), Tibinex — 150 мг + 100 мг и 450 мг + 300 мг соответственно ("Themis Chemicals LTD").

Рифинаг широко используют для лечения туберкулёза за рубежом (в России его применяли в Ивановской области). Для профилактики туберкулёза препарат не назначают. Противопоказан при патологии печени, индивидуальной непереносимости изониазида и/или рифампицина, не рекомендуют при тяжёлой почечной недостаточности. Всю дозу желательно принимать однократно утром на голодный желудок.

2. Тиоацетазон + изониазид в виде таблеток 50 мг + 100 мг и 150мг + 300мг.

3. Рифампицин + изониазид + пиразинамид в виде таблеток по 120 мг + 50 мг + 300 мг, Rifater ("Marion Merrel Dow"), и 150 мг + 100 мг + 350 мг соответственно, Tricox ("Themis Chemicals LTD"). Существуют также сочетания 150 мг + 75 мг +- 400 мг и 150 мг + 150 мг + 500 мг. В НИИ фтизиопульыонологии ММА им. И. М. Сеченова проведено изучение трикокса, давшее хорошие клинические результаты при максимальном удобстве для медицинского персонала. Рифатер показан в начальной фазе лечения. Его следует принимать ежедневно в течение первых 2 мес можно вместе с этамбутолом или стрептомицином. Препарат принимают в суточной дозе однократно за 1-2 ч до еды. К сожалению, в эксперименте на животных рифатер обнаружил тератогенный эффект, что исключает его применение в I триместре беременности.

4. Этамбутол + изониазид в виде таблеток по 400 мг этамбутола и 150 мг изониазида. Препарат применяют только в фазу поддерживающей терапии, он непригоден для интермиттирующего лечения.

XV. ФТОРХИНОЛОНЫ

В последние годы во фтизиатрии появилась надежда на прогресс в этиотропной терапии, связанная с фторхинолонами. В учебниках и справочниках последних лет ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин относят к противотуберкулёзным препаратам.

XV/1. ЦИПРОФЛОКСАЦИН

Ципрофлоксацин — 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1-пи-перазинил)-3-хинолин-карбоксильная кислота, суммарная эмпирическая формула C₁₇H₁₈FN₃HCl H₂O. Разработан фирмой Вауег AG, первые публикации по препарату появились в 1982 г. Препарат имеет низкую токсичность при LD50 = 5 г/кг массы тела.

Микробиология. МИК для М. tuberculosis составляет 0,25-4 мкг/ мл. Препарат умеренно эффективен в отношении М. bovis (1 мкг/мл), М. kansasi (0,5), M.fortuitum (0,125). Для сравнения изониазид требует 0,015 мкг/мл.

Фармакодинамика. Ципрофлоксацин оказывает бактерицидное действие на микробную клетку как в период покоя, так и в период роста. По механизму действия он — ингибитор ДНК-гиразы, Устойчивость к нему проявляется в результате мутаций, происходящих с частотой 10^-8-10^-12. Известно, что ципрофлоксацин способен активировать преимущественно гуморальный иммунитет. Влияние его на активацию фагоцитоза умеренно.

Фармакокинетика. При пероральном приёме Ципрофлоксацин хорошо всасывается, концентрации в сыворотке достигает пика через 1-2 ч. При приёме 0,5 г она составляет 2 мкг/мл, при приёме 0,75 г — 4-5 мкг/мл. При внутривенном введении период полувыведения составляет 3,2 ч, при приёме внутрь — 3-4 ч. Общий клиренс препарата у взрослых составляет 678 мл/мин. Ципрофлоксацин хорошо проникает и накапливается в лёгких (310% концентрации в плазме), мокроте (95%), почках (1010%), моче (20000%), секрете простаты (до 450%), жёлчи (9730%), миндалинах (180%), костях (78%). У здоровых людей проникновение ципрофлоксацина в СМЖ не превышает 20%, при гнойном менингите — до 92%, при вирусном — только 26,6%. Препарат попадает в молоко кормящей матери в концентрации, достаточной для того, чтобы быть опасной для ребёнка.

Области применения. Ципрофлоксацин рекомендован для включения в качестве 3-го, 4-го или 5-го препарата при лечении туберкулёза (в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами).

Больным СПИДом при поражении М. avium показано включение ципрофлоксацина в комплексную антибактериальную терапию, хотя эффективность такого лечения пока недостаточно высока.

Побочные эффекты препарата не превышают 8% случаев при дозе 500-1000 мг/сут.

Чаще всего возникают тошнота, рвота и диарея (в 60% случаев страдает ЖКТ), на следующем месте по частоте нарушения со стороны ЦНС: головная боль, тревожность, ночные кошмары (0,4-14,4%), сыпь, зуд, крапивница (12,7%).

В высоких дозах Ципрофлоксацин может быть нефротоксичным (при очень высоких дозах в осадке мочи обнаруживают кристаллы), иногда возникает тахикардия. Вероятность кристаллурии практически нивелируется, если пациент в течение суток увеличивает объём принимаемой жидкости.

Ципрофлоксацин может вызывать нарушения зрения, хотя в экспериментах на животных, получавших Ципрофлоксацин в течение 6 мес. патологии хрусталика не выявлено.

У молодых людей возможно поражение суставов (накопление препарата в хрящевой ткани). В связи с этим во время приёма ципрофлоксацина необходимо исключить нагрузки на опорные суставы.

При длительном приёме ципрофлоксацина необходим контроль функции почек, печени и гемопоэза. Мутагенные и тератогенные эффекты препарата не доказаны.

Ципрофлоксацин может вызывать фотодерматиты при длительное пребывании на прямом солнечном свете.

Как и многие другие антибиотики, этот фторхинолон может вызывать псевдомембранозный колит. Лечение антибактериальными препаратами приводит к изменению нормальной флоры кишечника и может способствовать росту клостридий. Исследования показывают, что токсин, вырабатываемый Clostridium difficile, — одна из основные причин псевдомембранозного колита.

Противопоказания. Ципрофлоксацин противопоказан лицам старческого возраста, а также страдающим эпилепсией и поражениями ЦНС при гиперчувствительности к препарату. Не рекомендуют приём препа рата при вождении автомобиля и работе, связанной с концентрацией внимания и необходимостью быстрой реакции. Возникновение фотодерматита, появление сыпи или других аллергических реакций после приёма первой таблетки — показания к отмене препарата.

Формы выпуска. Таблетки по 0,25, 0,5 и 0,75 г. Р-ры для инфузий во флаконах по 50мл (0,1 г препарата) и 100мл (0,2 г препарата), растворы для инъекций в ампулах (1 мл — 0,01 г), растворы для инфузий (1 мл — 0,002 г, 1 мл — 0,1 г) во флаконах. Глазные капли (1 мл — 0,003 г препарата), глазная мазь (1 г — 0,003 г препарата).

Дозы. Таблетки глотают, не разжёвывая, запивая стаканом воды, Приём таблетки вместе с пищей часто снижает терапевтическую активность ципрофлоксацина. Оптимален приём таблетки через 2 ч после еды При туберкулёзе рекомендуют приём 2 раза/день по 500 мг или 2 внутривенных вливания по 200мг (30-60 мин на каждое вливание). Длительность применения ципрофлоксацина при туберкулёзе до 4 мес. При клиренсе креатинина менее 20 мл/мин обычную дозу назначают один раз/день или делят её на два приёма.

Беременность. При беременности и кормлении ципрофлоксацин противопоказан.

Дети. Раньше до 15 лет применение ципрофлоксацина было ограничено ввиду возможного повреждения суставных хрящей. В последнее время это ограничение оспаривается, хотя фармакологические руководства развитых стран подчёркивают, что безопасность ципрофлоксацина для лиц моложе 18 лет пока не доказана.