Северо-осетинская государственная медицинская

АКАДЕМИЯ

Дзукаева З.З., Астахова З.Т., Мосин Л.М.,

Соплевенко А.В., Кулова Ж.А., Раппопорт А.В.

ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ

Владикавказ 2006 г.

ВВЕДЕНИЕ

Во всем мире заболевания печени занимают существенное место среди причин нетрудоспособности и смертности. Более того, отмечается тенденция к росту заболеваемости, в частности острым вирусным гепатитом ежегодно заболевает не менее одного миллиона жителей земного шара. Увеличивается число больных хроническими поражениями печени, которые распространены преимущественно у людей работоспособного возраста. Социальная значимость болезней печени обусловила их интенсивное изучение.

В последние десятилетия гепатология достигла значительных успехов. Это особенно относится к изучению тонкой структуры и метаболизма печени, экспериментальной и клинической разработке таких важнейших синдромов, как желтуха, холестаз, печеночная недостаточность, портальная гипертензия. Широкое внедрение новых методов исследования – радионуклидных, ангиографических, лапароскопии с прицельной биопсией, иммунологических, биохимических, энзимологических, прижизненного морфологического исследования – способствовало улучшению диагностики и лечения.

Наибольшим достижением в области гепатологии за последние два десятилетия является открытие маркеров вирусов гепатита, установление их взаимодействия с факторами гуморального и клеточного иммунитета.

В последние годы утвердилось представление об алкогольном поражении печени. Алкогольная болезнь печени объединяет такие нозологические формы, как жировая дистрофия печени, алкогольный гепатит, фиброз и цирроз с учетом их этиологической общности.

В данном руководстве представляются в современном освещении наиболее важные этио-патогенетичесие аспекты, особенности клиники, течения и терапии известных морфологических вариантов циррозов печени.

Цирроз печени – хроническое полиэтиологическое диффузное прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся значительным уменьшением количества функционирующих гепатоцитов, нарастающим фиброзом, перестройкой нормальной структуры паренхимы и сосудистой системы печени, появлением узлов регенерации и развитием в последующем печеночной недостаточности и портальной гипертензии.

Согласно патологоанатомическим критериям, ЦП является необратимым диффузным процессом, для которого характерны резко выраженная фиброзирующая реакция, перестройка нормальной архитектоники печени, узелковая трансформация и внутрипеченочные сосудистые анастомозы.

В экономически развитых странах цирроз печени входит в число шести основных причин смерти у лиц в возрасте 35-64 лет. В США цирроз печени по частоте занимает 4-е место среди причин смерти у лиц старше 40 лет, в Германии – 10-е место среди населения в целом. Смертность от цирроза печени имеет стойкую тенденцию к росту.

 

ЭТИОЛОГИЯ.

По этиологическому фактору циррозы печени можно разделить на три группы: а) циррозы с установленными этиологическими факторами; б) со спорными этиологическими факторами; в) циррозы неизвестной этиологии.

При циррозах с установленными этиологическими факторами доказана зависимость между этими факторами и заболеванием. Признается роль вирусного гепатита, алкоголизма, нарушений обмена веществ, застойной недостаточности сердца, болезней желчных путей, различных химических и лекарственных интоксикаций, саркоидоза, врожденной геморрагической телеангиэктазии.

Возможно, в развитии цирроза печени играют роль недостаточность питания, аутоиммунитет, микотоксины, инфекционные и паразитарные болезни.

Вирусный гепатит. Этиологическая роль вирусного гепатита В, С, Д в развитии цирроза печени убедительно доказана в работах отечественных и зарубежных ученых. Е.М. Тареев (1970) отводил вирусному гепатиту в этиологии цирроза печени ту же роль, которую играет ревматизм в развитии пороков сердца. Главная роль в развитии вирусного цирроза печени принадлежит хроническому вирусному гепатиту с умеренной и выраженной активностью процесса.

Существует точка зрения, что ЦП вирусной этиологии свойственны более быстрые темпы прогрессирования и, следовательно, меньшая продолжительность жизни. С.Д. Подымова указывает, что при вирусных циррозах уже через 5 лет после установления диагноза летальность составляет 70%, а при алкогольном циррозе (при условии полного прекращения приема алкоголя) – 30%.

Алкоголизм считают одной из основных причин ЦП. Доказательством этого служит четкое увеличение смертности от цирроза печени на фоне возрастающего потребления алкоголя, а также установление степени токсического действия различных доз алкоголя на клетки печени. Заболевание развивается обычно через 10-15 лет после начала злоупотребления алкоголем. ЦП развивается у мужчин при ежедневном употреблении 60 г алкоголя, у женщин 20 г в течение указанного срока..

Аутоиммунный гепатит характеризуется тяжелым течением, частота перехода его в ЦП выше, а прогноз значительно серьезнее, чем при вирусном гепатите.

Генетически обусловленные нарушения обмена веществ. Дефицит α₁ – антитрипсина в крови и отложение его в гепатоцитах обусловливают гиперчувствительность печени к повреждающему влиянию алкоголя и других гепатотропных токсинов, нарушает синтез и транспортировку белков. Наиболее часто при дефиците α₁ – антитрипсина развивается первичный билиарный цирроз печени.

Галактоземия. Врожденный дефицит галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы приводит к развитию галактоземии. При этом формируется ранний детский цирроз печени с асцитом и симптомами портальной гипертензии. Механизм развития этого цирроза неизвестен.

Болезни накопления гликогена. Врожденный дефицит фермента амило-1,6-гликозидазы приводит к развитию болезней накопления гликогена и циррозу печени.

К заболеваниям нарушения обмена веществ с генетической отягощенностью относятся гемохроматоз и болезнь Вильсона-Коновалова. К наследственным семейным циррозам неизвестной природы относится цирроз при врожденной геморрагической телеангиоэктазии (болезнь Рандю-Ослера-Вебера). При этом циррозе рубцовая ткань печени содержит расширенные сосуды.

Химические токсические вещества и лекарственные средства. ЦП может сформироваться под влиянием следующих токсических веществ:

- промышленные яды (четыреххлористый углерод, диметилнитрозамин, хлороформ, бензол, нитро- и аминосоединения и др.);

- соли тяжелых металлов (хроническая интоксикация ртутью и др.);

- грибные яды (фаллоидин, фаллоин, β-аманитин) вызывают массивный некроз печени с последующим формированием цирроза;

- афлатоксины (содержаться в перезимовавшем зерне, кукурузе, рисе).

Кроме того, некоторые лекарственные вещества при длительном их употреблении могут вызывать развитие цирроза печени:

- метилдофа;

- изониазид;

- парааминосалициловая кислота (ПАСК);

- ипразид;

- препараты, содержащие мышьяк;

- индерал в больших дозах;

- цитостатики;

- стероидные анаболические препараты и андрогены.

Обструкция внепеченочных и внутрипеченочных желчных путей. Внутрипеченочная билиарная обструкция аутоиммунного генеза ведет к развитию первичного билиарного цирроза печени. Вторичный билиарный ЦП развивается вследствие длительного нарушения оттока желчи на уровне крупных внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков. Чаще вторичный билиарный цирроз развивается при желчнокаменной болезни, послеоперационных стриктурах внепеченочных желчных протоков, реже – при опухолях, кистах внутрипеченочных желчных протоков, первичном склерозирующем холангите, у детей – при врожденной билиарной атрезии и кисте общего желчного протока. Наиболее благоприятным фоном для развития цирроза печени является неполная обструкция желчного протока. Формирование цирроза печени происходит в среднем в течение 3-18 мес после нарушения проходимости.

Застойный цирроз. Длительный венозный застой в печени способствует развитию цирроза печени. Наиболее часто венозный застой обусловлен сердечной недостаточностью (особенно при недостаточности трехстворчатого клапана), реже – констриктивным перикардитом и эндофлебитом печеночных вен (болезнь Бадда-Киари).

В развитии сердечного цирроза играют роль и венозный ретроградный застой, и уменьшение сердечного выброса. Снижение сердечного выброса приводит к уменьшению перфузионного давления крови, поступающей в печень. Насыщение крови кислородом, наиболее выраженное в перипортальных областях, быстро падает при приближении к центральной части печеночной дольки, которая является наиболее чувствительной к метаболическим нарушениям. Локализованная центральная гипоксия приводит к атрофии и некрозу печеночных клеток.

Циррозы неизвестной этиологии составляют от 12 до 40%. К ним относят аутоиммунный, криптогенный, первичный билиарный циррозы, цирроз печени у детей в Индии в возрасте от 6 мес до 5 лет и др.

 

ПАТОГЕНЕЗ

Пусковым фактором в морфогенезе циррозов является гибель печеночной паренхимы. При постнекротическом циррозе печени возникают массивные или субмассивные некрозы паренхимы. На месте погибших гепатоцитов спадается ретикулиновый остов, образуется органический рубец. Сосуды портального тракта приближаются к центральной вене. Создаются условия для перехода крови из печеночной артерии и воротной вены в центральную вену, минуя синусоиды расположенных рядом неповрежденных участков печени. В нормальных условиях портальная вена и печеночная артерия через терминальную пластинку отдают свою кровь в синусоиды, расположенные между балками гепатоцитов в дольке, а затем кровь попадает из синусоидов в центральную (печеночную) вену.

Ток крови в обход синусоидов неповрежденных участков печени приводит к их ишемизации, а затем и некрозу. При некрозе выделяются стимулирующие регенерацию печени вещества, развиваются узлы регенерации, которые сдавливают сосуды и способствуют дальнейшему нарушению кровотока в печени. Узелки цирротической печени не имеют нормальной дольковой структуры и окружены фиброзной тканью. Их часто называют «регенераторными», однако восстановления нормальной ткани печени в них не происходит. В развитии цирротических узлов принимают участие несколько механизмов: возобновление роста после некроза, расчленение долек в результате фиброза и изменение структуры вследствие перестройки. Темпы развития фиброза и цирротических узлов неодинаковы при различных хронических заболеваниях печени. Например, при длительной закупорке желчных протоков и гемохроматозе структура паренхимы изменяется незначительно и узлы формируются позднее. При алкогольном и вирусном циррозе структура долек нарушается уже на ранней стадии.

Воспалительный процесс при циррозе печени характеризуется интенсивным фиброзообразованием. Формируются соединительнотканные септы. Они содержат сосудистые анастомозы, соединяют центральные вены и портальные тракты, долька фрагментируется на псевдодольки. В псевдодольках изменено взаимоотношение портальных сосудов и центальной вены, в центре псевдодолек не обнаруживается центральной вены, а по периферии нет портальных триад. Псевдодольки окружены соединительнотканными септами, содержащими сосуды, соединяющие центральные вены с ветвями печеночной вены (внутрипеченочные портокавальные шунты). Кровь поступает сразу в систему печеночной вены, минуя паренхиму псевдодолек, это вызывает ишемию и некроз. Этому также способствует механическое сдавление венозных сосудов печени соединительной тканью.

Узлы регенерации имеют собственный новообразованный портальный тракт, развиваются анастомозы между воротной веной и печеночной артерией и печеночной веной.

В патогенезе всех видов цирроза печени большое значение имеет также активация перекисного окисления липидов, образование свободных радикалов и перекисей, которые повреждают гепатоциты и способствуют их некрозу.

В последние годы появились сообщения о роли кейлонов в патогенезе ЦП. Кейлоны – тканеспецифические, но невидоспецифические митотические ингибиторы, которые контролируют рост тканей, подавляя клеточное деление. Они обнаруживаются в клетках всех тканей. Кейлоны способствуют развитию узлов регенерации при ЦП.

 

МОРФОЛОГИЯ

 

Мелкоузловая (микронодулярная) форма – узлы одинакового размера, диаметром около 1-3 мм, расположенные регулярно и имеющие почти одинаковую величину, разделенные тонкой регулярной сетью рубцовой ткани.

Печень при мелкоузловой форме цирроза часто нормальных размеров или даже увеличена, особенно при выраженной жировой дистрофии. Эта морфологическая форма цирроза часто наблюдается при алкоголизме, обструкции желчных протоков, нарушенном оттоке венозной крови, гемохроматозе, индийском детском циррозе. Мелкоузловая форма характерна для ранней стадии болезни, а крупные узлы появляются на более поздних стадиях.

Крупноузловая (макронодулярная) форма – узлы разной величины, намного больше 3 мм в диаметре. Некоторые узлы достигают 5 см. Неправильной формы перегородки варьируют по ширине, часто бывают широкими и выглядят как рубцы, они могут включать несколько участков портального тракта. Размеры печени могут быть нормальными, резко увеличенными, но бывают и уменьшенными, особенно при грубых рубцах.

Ширина фиброзных септ не коррелирует с размерами узелков. Мелкие узелки могут располагаться среди широких полей соединительной ткани, а крупные могут окружать сравнительно узкие септы. Ввиду этого термины «макронодулярный» и «микронодулярный» цирроз не являются синонимами «постнекротического» и «портального».

В дополнение к этим формам различают неполный септальный цирроз. При нем черты регенерации в узлах не очень видны, между крупными узлами имеется тонкая, иногда неполная, перегородка, связывающая участки портальных трактов, некоторые из них заканчиваются слепо, не соединяют центральный и портальный каналы и не образуют типичные псевдодольки. Эту форму рассматривают как один из вариантов крупноузлового цирроза.

Смешанный макро- микронодулярный цирроз печени диагностируют тогда, когда количество мелких и крупных узлов приблизительно одинаково и большинстве случаев представляет собой промежуточную стадию перехода микронодулярного цирроза в макронодулярный.