Клінічні особливості мієломної хвороби.

Синдром пухлинної інтоксикації – загальна слабість, пітливість, іноді лихоманка, втрата маси тіла.

Синдром пухлинної проліферації – збільшення кількості плазмоцитів у кістковому мозку більше, ніж на 15%, що обумовлює зникнення плацдарму кровотворення. Інфільтрація внутрішніх органів (нирки, легені, плевра, міокард, печінка та інші), що може призвести до порушення мікроциркуляції, розладів функціонування та розвитку склеротичних змін.

Кістковий синдром – мієломні клітини здатні синтезувати остеокласт-стимулюючий фактор (ОАФ), що призводить до остеопорозу, остеодеструкції та патологічних переломів. Ці зміни в кістках знаходять своє відображення при рентгенологічному дослідженні. Частіше за все уражаються плоскі кістки – череп, грудина, ребра, ключиці, лопатки, тазові кістки. Внаслідок прискорення катаболізму в кістковій тканині у крові підвищується рівень Са²⁺. Порушення цілості кісток може супроводжуватись больовим синдромом.

Синдром білкової патології – на відміну від інших гемобластозів мієломні клітини синтезують патологічний парапротеїн, який при електрофоретичному дослідженні у гелі, визначається у зоні міграції α- та γ-фракції у вигляді М-градієнту. Аналогічні зміни виявляються при електрофореграмі сечі.

Синтез парапротеїну призводить до збільшення рівня білку в плазмі (N – 60-85 г/л). Це супроводжується гіпервіскозним синдромом, або синдромом підвищеної в’язкості крові. Клінічно це проявляється порушенням мікроциркуляції, синдромом Рейно, різноманітними неврологічними порушеннями. Підвищення в’язкості крові, а також зміни електричного потенціалу еритроцитів, внаслідок контакту з парапротеїнами призводить до різкого прискорення ШЗЕ.

Мієломна нефропатія – клініка мієломної нефропатії складається із стійкої протеїнурії та прогресуючої ниркової недостатності. Циркулюючий у плазмі парапротеїн виводиться з нирками, що призводить до значної протеїнурії, яка підтверджується реакцією Бенс Джонса. Причиною ниркової недостатності є пошкодження епіталію канальців кальцієм, білком, інфільтрація тканини нирок плазматичними клітинами, відкладання білка та амілоїду в інтерстиції, розвиток нефросклерозу.

Геморагічний синдром – підвищена кровоточивість зумовлена з одного боку підвищенням в’язкості крові, а з другого – тромбоцитопатією, тобто зниженням функціональної активності тромбоцитів, внаслідок контакту з парапротеїнами плазми крові.

Синдром недостатності антитіл – характерним для мієломної хвороби, є значне зменшення рівня нормальних імуноглобулінів (Ig), що призводить до виникнення різних інфекційних ускладнень у цієї групи хворих.

Слід зазначити, що існують клінічні відмінності в залежності від імунохімічних варіантів хвороби. Наприклад IgA та IgG форми практично не відрізняються між собою по клінічним проявам. В той же час IgD та мієлома Бенс Джонса, маючи спільні клінічні та діагностичні риси з IgA та IgG формами, відрізняються від них високою частотою ураження нирок з розвитком ниркової недостатності. Крім того при цих формах немає чітких діагностичних критеріїв при дослідженні сироватки крові з-за відсутності або малої кількості парапротеїнів при значно вираженій протеїнурії Бенс Джонса. У несекретуючої мієломи відсутній парапротеїнемічний синдром. M-мієлома по клініці і перебігу дуже схожа на макроглобулінемію Вальденстрема (лімфоїдна і плазмоклітинна інфільтрація кісткового мозку, гіперплазія лімфатичних вузлів і селезінки), але вона також має тільки їй притаманні особливості – повільне прогресування, мінімальні остеолітичні ураження, адекватна відповідь на терапію.

Діагностика. Для постановки діагнозу множинної мієломи необхідно отримати морфологічне (цитологічне) підтвердження пухлинного процесу плазмоклітинної природи (шляхом пункції кісткового мозку або трепанобіопсії) та виявити продукт синтезу пухлинних клітин – парапротеїн (шляхом виявлення М-градієнту (компоненту) у крові та сечі). Тільки поєднання цих ознак робить діагноз захворювання достовірним. Виявлення М-компоненту сьогодні можливе методами імунофлюорисценції з специфічними антисироватками, імуноелектрофорезу та радіальної імунодифузії в агарі.

Додаткову роль в розпізнаванні хвороби грає рентгенологічний метод виявлення остеодеструкції. Слід пам’ятати, що не існує специфічних змін скелету, характерних для мієломи. Відсутність кісткових змін не виключає мієлому, а їх наявність недостатня для постановки діагнозу. При множинно-вогнищевих формах, коли дифузного ураження кісткового мозку немає, мієлограма може лишатись нормальною. В цій ситуації при наявності підозри на плазмоцитому (остеолітичні вогнища, парапротеїнемія) необхідно проводити повторні проколи груднини в різних ділянках, пунктувати або трепанувати здухвинну кістку, проводити пункції у місцях остеолітичних дефектів або кісткових пухлин, нарешті, резекувати доступний уражений відділ кістки (ребро, лопатку та ін.). Однак в дуже рідких випадках, не дивлячись на всі ці прийоми, отримати морфологічне підтвердження ймовірного діагнозу все таки не вдається. У таких хворих діагноз плазмоцитоми є високо вірогідним лише при наявності одного або більше наступних симптомів: 1.Парапротеїнемія більша 30 г/л; 2. Парапротеїнемія менше 30 г/л, що супроводжується вираженим зниженням вмісту Ig A; 3. Протеїнурія BJ більше 50 мг/л.

Несекретуючі варіанти мієломи не супроводжуються парапротеїнемією, моноклональні імуноглобуліни виявляються тільки в клітинах пухлини, однак симптом гіпогамаглобулінемії за рахунок зниження вмісту нормальних імуноглобулінів характерний для них, хоча реєструється непостійно (у 60% хворих). Доказом плазмоклітинної природи пухлини при цьому служить виявлення парапротеїнів всередині клітин методом імунофлуоресценції з моноспецифічними антисироватками проти легких та важких ланцюгів імуноглобулінів або електронно-мікроскопічне дослідження пухлинних клітин, що виявляє характерні для плазмоцитів особливості.

Для підтвердження злоякісної природи плазмоцитів при мієломній хворобі проводять імунофенотипування плазмоцитів для виявлення підвищеної експресії СD 38+, 79а+/-, 43+/-, 56+/-; у пацієнтів з агресивним перебігом захворюваня лімфоцити експресують СD 10.

Діагностичний протокол:

Стернальна пункція.

Імуноелектрофоретичне дослідження білків крові для визначення наявності моноклонального парапротеїну та визначення його приналежності до певної фракції імуноглобулінів для встановлення імунологічного варіанту мієломи.

Кількісне визначення вмісту моноклонального парапротеїну.

Визначення вмісту білка Бенс-Джонса в сечі.

Визначення вмісту β2-мікроглобуліну.

Біохімічне дослідження крові (білірубін з фракціями, трансамінази, лактатдегідрогенази).

Кількісне визначення вмісту імуноглобулінів в крові.

СРБ.

Рентгенологічне обстеження: череп, шийний, грудний, поперековий відділи хребта, грудна клітка, таз, плечові і стегнові кістки.

Лікувальна програма мієломної хвороби складається з:

· Цитостатичної терапії.

· Локальної променевої терапії.

· Лікування α-інтерфероном.

· Лікування і профілактики ускладнень, симптоматичної терапії.

· Трансплантації кісткового мозку.

Показом до початку цитостатичного лікування є ознаки активної мієломи. Пацієнти до 65 років при відсутності протипоказів є кандидатами на автотрансплантацію стовбурових гемопоетичних клітин. У пацієнтів, що не є підлягають трансплантації кісткового мозку, основною меою є досягнення часткової чи повної ремісії.

Основними препаратами цитостатичної терапії є бортезоміб, талідомід і кортикостероїдні гормони в високій дозі (при достатньому фінансовому забезпеченні) та алкеран (при недостатньому фінансовому забезпеченні). В цитостатичній терапії використовують різноманітні схеми: пролонгована терапія з помірними дозами цитостатиків, ударна переривчаста терапія, поліхіміотерпаія резерву, інтенсивна поліхіміотерапія. Використання цих схем залежить від групи ризику хворого та стадії захворювання.

Схема Бортезоміб + Дексаметазон:

• бортезоміб по 1,3 мг/м² в/в 1, 4, 8, 11 дні, 10 днів - перерва;

• дексаметазон по 40 мг: дні 1 - 4 (цикли 1 - 4), дні 9 - 12 (цикли 1 - 2).

Кількість циклів - 5, частота ремісії - до 80 %.

Високі дози дексаметазону (40 мг 1 - 4, 9 - 12, 17 - 20 дні (чотири 28-денні цикли);

Схема VAD (вінкристин 0,5 мг 1 - 4 дні у 24-годинній інфузії, доксорубіцин 9 мг/м² у 24-годинній інфузії, дексаметазон 40 мг 1 - 4, 9 - 12, 17 - 20 дні).

Схема VMP:

• бортезоміб 1,3 мг/м² в/в 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 дні кожного циклу;

• мелфалан 9 мг/м² 1 - 4 дні кожного циклу;

• преднізолон 60 мг/м² 1 - 4 дні кожного циклу.

Схема MPT (кожні 6 тижнів):

• мелфалан 9 мг/м² 1 - 4 дні кожного циклу;

• преднізолон 60 мг/м² 1 - 4 дні кожного циклу;

• талідомід 100 - 200 мг - 1 - 28 дні.

Схема MP (Курси повторюють кожні 4 тижні):

• мелфалан 0,15мг/кг 1 - 7 дні кожного циклу;

• преднізолон 1мг/кг 1 – 7 дні кожного циклу.

Схема M2 (Курси повторюють кожні 4 тижні):

• вінкристин 2 мг довенно, 1-й день;

• мелфалан 0,1 мг/кг перорально, 1-7 дні;

• ломустин 80 мг перорально, 1-й день;

• циклофосфамід 10 мг/кг 1-й день;

• преднізолон 1 мг/кг 1 - 7 дні.

Схеми CVP (вінкристин, циклофосфамід, преднізолон), CP (циклофосфамід, преднізолон).

Променева терапія показана при наявності вогнищ кісткової деструкції, при різких болях, які обумовлені кістковими переломами, корінцевому синдромі при компресії тіл хребців.

Для уповільнення остеодеструкції, стимуляції відновлення кісткової тканини рекомендують використовувати біфосфанати (клодронат, алендронат, памідронат, ризендронат, золендронат, ібандронат); препарати кальцитоніну (міокальцик), остеогенон (гідроксиапатит кальцію та осеїн), препарати кальцію з вітаміном Д (остеомаг, кальцемін, альфафоркал).

Для лікування інфекційно-токсичних ускладнень використовують антибіотики широкого спектру дії, крім того – імуноглобулін людський – 3,0 мл щодня або через день (5 ін`єкцій).

Лікування ниркової недостатності включає дієту з обмеженням білків, протиазотемічні засоби (хофітол, леспенефрил і т.і.), проведення процедур гемосорбції, плазмаферезу, у важких випадках – гемодіалізу; при гіперкальціємії використовують форсований діурез, глюкокортикоїди, препарати вітаміну D, кальцитоніну; при гіперурикемії використовується алопуринол по 300-400 мг на добу; для нормалізації рівня білка плазми та в’язкості крові широко використовується плазмаферез.

Корекцію анемії проводять трансфузіями відмитих еритроцитів, кортокостероїдними гормонами, андрогенами (ретаболіл), еритропоетинами, вітамінами групи В (В₁₂, В₉).

 

Приклади формулювання діагнозів:

Основний: Мієломна хвороба, млявий перебіг, I стадія за Durie and Salmon, II клінічна група.

Ускладнення:

Основний: Мієломна хвороба, активний перебіг, I стадія за Durie and Salmon, II клінічна група.

Ускладнення: Деструкція тіла хребця Th ₈. Метапластична анемія легкого ступеня.

Основний: Мієломна хвороба, активний перебіг, II стадія за Durie and Salmon, II клінічна група

Ускладнення: Деструкція тіл хребців Th _8,9. Метапластична анемія середнього ступеня важкості.

Основний: Мієломна хвороба, активний перебіг, III стадія за Durie and Salmon, IV клінічна група

Ускладнення: Деструкція тіл хребців Th _8,9. Метапластична анемія важкого ступеня.

Мієломна нефропатія. ХНН II ст.

 

До хронічних лімфопроліферативних захворювань відносять хворобу Ходжкіна -лімфогранульоматоз (ЛГМ) та неходжкінські злоякісні лімфоми (НЗЛ).

Хвороба Ходжкіна

ЛГМ вражає різні етнічні та вікові групи. Пік захворюваності припадає на 15-40 років, поширеність захворювання 6,3 випадки на 100 000 населення. В Україні найвищий рівень захворюваності спостерігається у Вінницькій, Київській і Полтавській областях - біля 3%. Захворюваність в районах Чорнобильської зони є дещо вищою ніж в решти областей, проте не настільки щоб можна було говорити з впевненістю про роль іонізуючої радіації. Прогноз у хворих на ЛГМ за умови застосування сучасних схем ХТ став сприятливішим зі зростанням шансів на повне одужання.

Безпосередніх етіологічних чинників виникнення ЛГМ не встановлено. Проте є вірогідність вірусного генезу хвороби, зокрема вірусу Епштейн-Бара. Крім цього частіше хворіють на ЛГМ ті, які перенесли мононуклеоз, хворі на СНІД, які піддавались дії іонізуючої радіації, після тонзилектомії, а також працівники лісу.

Клініка. Розвиток ЛГМ супроводжується збільшенням периферичних, вісцеральних лімфатичних вузлів, органів з лімфоїдної тканини, інтоксикаційними проявами (лихоманкою, пітливістю, втратою апетиту, швидким схудненням), свербіжем шкіри.

Місцеві прояви ЛГМ визначаються локалізацією і розмірами лімфатичних вузлів. В 90% випадків першими уражаються лімфовузли шиї і надключичної ділянок справа. Ізольоване ураження підпахвинних лімфатичних вузлів зустрічається також рідко. Їх збільшення частіше поєднується із ураженням шийної групи лімфовузлів. Особливістю ураження лімфовузлів є те, що вони не інфільтрують довколишніх тканин, тривалий час зберігають рухомість по відношенню до прилеглих вузлів, ніколи не спаюються зі шкірою, безболісні та щільно-еластичні. Первинне ізольоване ураження лімфатичних вузлів середостіння зустрічається в 20% випадків ЛГМ. Тривалий час симптоматика при цьому є відсутня. Тому ураження середостіння може бути виявлене випадково при проведенні ФГ. Половина цих хворих звертаються до лікаря при появі синдромів компресії порожнистих органів, судинно-нервових структур, зокрема, синдрому верхньої порожнистої вени.

Найбільш частою екстранодальною локалізацією ЛГМ є легенева тканина. Специфічної клінічної картини, яка б дозволяла відрізнити ЛГМ від раку або іншої патології легені немає. Ураження легені при ЛГМ проявляється ознаками інтоксикації, насамперед лихоманкою. Симптоми ураження кісток напочатку також не мають вираженої симптоматики. Найчастіше при ЛГМ уражаються тіла нижньогрудного і поперекового відділу хребта, а також кісток тазу. Вираженість болевого синдрому при цьому залежить напочатку від фізичного навантаження, а пізніше носить постійний характер як результат патологічного перелому.

Основним морфологічним субстратом ЛГМ є поліморфноклітинна гранульома, де серед лімфоцитів, нейтрофілів, моноцитів та ретикулярної і фіброзної тканини знаходять клітини Штернберга-Березовського-Ріда (ШБР). Це багатоядерні клітини із дзеркальним відображенням ядер. Клітини Штернберга-Ріда мають В-клітинне походження - із зрілих В-лімфоцитів гермінативних центрів центрів фолікулів лімфатичних вузлів. При цьому захворюванні в найбільшій мірі вражаються Т-клітинні зони імунної системи - паракортикальні зони лімфатичних вузлів та крайова зона пульпи селезінки. Наявність на поверхні клітин Ш-Р таких антигенів як СD15 та СD30, а також СD25 (рецептора до ІЛ-2) і CD71 (рецептор до трансферину) дозволяє провести їх імунофенотипування.

В залежності від того, які клітинні елементи переважають в поліморфній гранульомі, згідно Міжнародної морфологічної класифікації розрізняють чотири варіанти ЛГМ:

- з лімфоїдною перевагою,

- нодулярний склероз,

- змішано-клітинний варіант,

- лімфоїдного виснаження.

1. Лімфоїдна перевага з відносною перевагою зрілих лімфоцитів і гістіоцитів та невеликою кількістю клітин Штернберга-Березовського-Ріда. Зустрічається ця форма в 10% всіх випадків ЛГМ.

2. Нодулярний склероз - наявність в лімфатичному вузлі колагенових фіброзних перегородок і лакунарних клітин з будь-яким співвідношенням клітин Штернберга-Березовського-Ріда. Зустрічається ця форма переважно у віці 20-35 років, в основному у жінок. На долю цієї гістологічної форми припадає 35% всіх випадків ЛГМ.

3. Змішано-клітинний варіант - прогностично несприятливий варіант. Це типова гранульома Годжкіна із нечітким малюнком структури лімфатичного вузла, де поміж лімфоцитів, еозинофілів і плазматичних клітин є багато клітин Ш-Б-Р. Ця форма складає половину всіх випадків ЛГМ.

4. Лімфоїдного виснаження, який поділяється на ретикулярний і дифузний типи є також прогностично несприятливим. При цьому в препараті зустрічається дуже мало лімфоцитів, натомість видно суцільні поля клітин Ш-Б-Р. Ця форма виявляється переважно у людей старше 55 років.