Первичные иммунодефициты (ПИДС)

Первичные иммунодефициты – это врожденные нарушения системы иммунитета, связанные с генетическим дефектом одного или нескольких звеньев иммунитета. Распространенность ПИДС составляет 1:10 000 рождений.

В настоящее время описано около 250 форм ПИДС, для 170 из них известны генетические дефекты. В связи с ограниченной доступностью молекулярно-генетических методов в повседневной практике при диагностике ПИДС преобладает фенотипический подход, основанный на клинических и иммунологических признаках.

1. Фенотипическая классификация первичных иммунодефицитов
2. Комбинированные Т- и В- клеточные иммунодефициты (синдром тяжелого комбинированного иммунодефицита – ТКИД).
3. Преимущественно клеточные (лимфоидные) дефекты иммунитета.
4. Синдромы недостаточности антител (гуморальные иммунодефициты).
5. Дефекты фагоцитоза.
6. Дефекты комплемента.
7. Первичные ИДС, ассоциированные с другими дефектами (другие четко очерченные ПИДС).

 

Первичные иммунодефициты наиболее часто выявляются у детей, поскольку значительная часть больных не доживают до 20 лет. Их типичными проявлениями являются тяжелые инфекции, повышенная склонность к развитию неоплазий.

Инфекции при первичных ИДС имеют ряд особенностей:

1. Хроническое или рецидивирующее течение, склонность к прогрессированию.
2. Оппортунистический характер.
3. Политопность (множественные поражения различных органов).
4. Полиэтиологичность (восприимчивость ко многим возбудителям одновременно).
5. Неполная санация, неполный эффект от лечения.

Тип инфекции может облегчить диагностику ИДС (табл. 1).

Таблица 1

Недостаточность	Ассоциированное заболевание
Т- и В- лимфоцитов (комбинированная иммунная недостаточность)	Острые и хронические инфекции – вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные
Т-лимфоцитов (преимущественно клеточная недостаточность)	Повышенная восприимчивость к вирусным, грибковым и протозойным инфекциям)
В-лимфоцитов (гуморальные ИДС)	Повторяющиеся бактериальные инфекции (средние отиты, синуситы, пневмонии)
Фагоцитов	Пиогенные инфекции, нарушение образования гноя, плохое заживление ран, системные оппортунистические инфекции
Компонентов комплемента	Бактериальные инфекции, аутоиммунные заболевания

 

У 6% пациентов развиваются аутоиммунные процессы, у 17% – аллергические заболевания.

Аллергические проявления обязательны для синдрома Вискотта-Олдрича и гипер-IgE-синдрома (синдром Джоба), учащены при селективном дефиците IgA.

Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, гемолитическая анемия, аутоиммунные эндокринопатии) с повышенной частотой встречаются при ОВИН, хроническом кожно-слизистом кандидозе, селективном дефиците IgA.

Почти все случаи неоплазий приходятся на синдромы Вискотта-Олдрича, Луи-Бар и ОВИН.

Многие формы ПИДС чрезвычайно опасны, плохо поддаются терапии, в связи с чем, значительная часть пациентов умирает в детском возрасте (ТКИД, атаксия-телеангиэктазия, гипер-IgE синдром, синдром Вискотта-Олдрича и др.). Однако успехи, достигнутые в лечении ПИДС в последние десятилетия, привели к тому, что все большее количество пациентов доживают до взрослого состояния.

 

1. Комбинированная недостаточность клеточного и гуморального звена иммунитета (тяжелый комбинированный иммунодефицит – ТКИД). Составляет 20-25% всех первичных иммунодефицитов. В эту группу входят заболевания, обусловленные нарушением пролиферации и дифференцировки Т- и В- лимфоцитов. Возраст проявления: первые недели и месяцы жизни.

 

Варианты ТКИД

Т^-В⁺– (↓CD3⁺<10%, ↑CD19⁺>75%, В-лимфоциты не функционируют )

1. Х-сцепленный ТКИД (до 50% всех ТКИД)(мутация гена γ-цепи, дефект рецепторов к цитокинам – ИЛ2, ИЛ-4, ИЛ-7 и т.д., нарушен ответ на множество цитокинов).
2. Аутосомно-рецессивный ТКИД ( мутация гена тирозинкиназы JAK3 на коротком плече хромосомы 19, нет передачи сигнала от γ-цепи цитокиновых рецепторов, нарушен ответ на множество цитокинов).

Т^-В^-– (↓CD3⁺<20%, резкая лимфопения <3000/мм³)

1. Дефицит аденозиндезаминазы – АДА (до 20% всех ТКИД)(мутация гена АДА на длинном плече хромосомы 20, дефицит фермента АДА ведет к накоплению токсичных продуктов и разрушению лимфоцитов).

2. Дефицит RAG1 RAG2 (мутация генов RAG1 RAG2 на коротком плече 11 хромосомы, приводит к дефекту реанжировки генов, созревание Т- и В-лимфоцитов останавливается)

 

Клиническая картина ТКИД

1. Раннее начало, прекращение прибавки массы тела, нарастание дистрофии
2. Осложнения после вакцинации БЦЖ, вплоть до диссеминированной инфекции
3. Упорная диарея в возрасте 2-6 месяцев, не поддающаяся терапии
4. Рецидивирующий кандидоз кожи и слизистых
5. Интерстициальные пневмонии – грибковые и пневмоцистные
6. Кожная сыпь неясной этиологии (реакция «трансплантат против хозяина»)

7. Тяжелые формы вирусных инфекций (герпетическая, ЦМВ, ВЭБ, аденовирусная)

1. Гипоплазия лимфоидной ткани

Лабораторные признаки:

1. лимфопения, резкое снижение CD3⁺(<10-20%), CD4⁺, CD8⁺,

2. нарушение синтеза иммуноглобулинов,

3. уровень CD19⁺ может быть нормален или повышен, но функция их нарушена.

Лечение: поддерживающая терапия – антибактериальная, противогрибковая, противовирусная, введение внутривенных иммуноглобулинов. Противопоказано использование живых вакцин. Без иммунореконструкции дети с ТКИД погибают в течение первых 2-3 лет. Основной метод лечения, позволяющий достичь восстановления иммунных функций – трансплантация костного мозга (ТКМ) или трансфузия стволовых гемопоэтических клеток. Предпочтительно проведение ТКМ вскоре после рождения до манифестации клинических проявлений. Другой метод лечения – генотерапия с замещением дефектного гена.

 

В отдельную группу выделяют ТКИД в сочетании с другими крупными дефектами (хорошо идентифицируемые ТКИД)

Синдром Вискотта-Олдрича (1:250 000). Х-сцепленный иммунодефицит.

Причина: мутация гена WASP, кодирующего синтез белка цитоскелета лимфоцитов и тромбоцитов, что приводит к дефекту межклеточных взаимодействий и активации клеток. Нарушен синтез АТ на полисахаридные антигены. Тромбоцитопения связана с уменьшенным размером тромбоцитов и их повышенным разрушением.

Возраст проявления: первые недели, месяцы жизни.

Пол: болеют мальчики.

Ключевые клинические и лабораторные признаки:

1. Геморрагический синдром

2. Экзема (атопический дерматит)

3. Тяжелые инфекции: бактериальные – отит, синусит, пневмония, диарея, вирусные – герпес, ЦМВ.

4. Гипоплазия тимуса, спленомегалия

5. Тромбоцитопения <70*10¹²/л, уменьшение размера тромбоцитов

6. Лимфопения (снижение CD3⁺, CD4⁺)

7. Снижение IgМ, повышение IgA, IgE.

 

Заболевание часто манифестирует с гемоколита или геморрагических проявлений (кровотечения из пупочной ранки, петехии и экхимозы, носовые кровотечения, гематурия). Позднее присоединяется экзема, бактериальные, грибковые или вирусные инфекции. Средняя продолжительность жизни около 3-х лет. Дети погибают от кровотечений, инфекций, опухолей. У 40% развиваются аутоиммунные заболевания. У пациентов старше 8 лет повышена частота неоплазий (лимфомы, лейкозы).

Лечение: антибактериальная, противогрибковая, противовирусная, введение внутривенных иммуноглобулинов. При выраженных геморрагических проявлениях проводят спленэктомию. Противопоказано использование живых вакцин. Радикальным методом лечения является ТКМ или трансфузия гемопоэтических клеток.

Прогноз: без трансплантации костного мозга ½ больных погибает от кровотечений и опухолей, ½ – от тяжелых инфекций. При ТКМ до 5 лет прогноз относительно благоприятный.

Синлром атаксии-телеангиэктазии (Луи-Бар) (1:1000 – 1:1000 000). Аутосомно-рециссивное заболевание.

Причина: мутация гена АТМ, регулирующего репарацию ДНК, приводящая к хромосомным транслокациям в 7 и 14 хромосомах в локусах Т-клеточного рецептора (TCR) и Ig. В основе неврологических нарушений лежит нейродегенеративный процесс, связанный с нарушением репарации ДНК, повреждением мозжечка и исчезновением клеток Пуркинье.

Возраст проявления: первые 1-3 года жизни, пол: оба.

Ключевые клинические и лабораторные признаки:

1. Неврологические нарушения (мозжечковая атаксия, снижение сухожильных рефлексов, расходящееся косоглазие, утрата двигательной функции)

2. Синопульмональные инфекции (бронхиты, пневмонии с развитием бронхоэктазов, легочного фиброза)

3. Конъюнктивальные или лицевые телеангиэктазии

4. Гипоплазия тимуса, лимфоузлов, миндалин

5. Повышение α-фетопротеина (АФП)

6. Лимфопения, снижение количества CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺

7. Снижение IgA и в ряде случаев IgG

Мозжечковая атаксия – клинический маркер заболевания, возникает уже в начале 2-го года жизни. Ребенок начинает ходить, отмечается шаткость походки, часто падает. В школьном возрасте снижаются сухожильные рефлексы, прогрессирует атрофия мышц позвоночника и нижних конечностей. Атаксия прогрессирует медленно, однако взрослые пациенты не могут обходиться без инвалидной каляски. Телеангиэктазии появляются позже, между 3-6 годами, локализуются на конъюнктиве, в области глаз, коленей, локтей. Характерный признак – повторные инфекции дыхательный путей с развитием хронической пневмонии, бронхоэктазов, легочного фиброза. С возрастом увеличивается риск развития опухолей, в детском возрасте преобладают лимфомы, у взрослых – солидные опухоли.

Лечение: посиндромная терапия антибиотиками, в/в иммуноглобулинами, физиотерапия для поддержания мышечного тонуса, химиотерапия при возникновении лимфопролиферативных заболеваний. Ограничение рентгеновского облучения!

Прогноз неблагоприятный, средняя продолжительность жизни составляет 20 лет. Наиболее частые причины смерти: дыхательная недостаточность вследствие хронических пневмоний, злокачественные новообразования.

 

2. Преимущественно клеточные (лимфоидные) дефекты иммунитета. Составляет 5-10% всех иммунодефицитов. Проявляется нарушением пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов. Первичное нарушение клеточного звена иммунитета в большинстве случаев сопровождается вторичным нарушением синтеза антител. В связи с этим клинические проявления Т-клеточных иммунодефицитов могут напоминать клинику ТКИД.

Синдром Ди-Джорджи (1:3000-1:6000). Аутосомно-рецессивное заболевание.

Причина: спонтаннаяделеция в области длинного плеча 22 хромосомы приводит к пороку развития 3 и 4 жаберных дуг, что реализуется гипо- и аплазией тимуса, паращитовидных желез, врожденными пороками сердца, аномалиями лицевого скелета. Иммунодефицит связан с отсутствием или гипоплазией тимуса и сужением плацдарма для созревания Т-лимфоцитов.

Возраст проявления: в первый год жизни, пол: оба.

Ключевые клинические и лабораторные признаки:

1. Диспластические черты лица (аномальные ушные раковины, гипертелоризм, широкая переносица, «рыбий рот», пороки развития неба)

2. Тяжелые формы ОРИ (парагрипп, аденовирусная, РС)

3. Гипокальциемические судороги

4. Задержка физического и психомоторного развития, умственная отсталость

5. Пороки сердца и сосудов (тетрада Фалло, декстрапозиция аорты)

6. Снижение количества CD3⁺ до 1500-500 кл/мкл

7. Гипокальциемия, снижение уровня паратгормона.

 

У большинства детей заболевание диагностируют в первые месяцы жизни, когда их обследуют по поводу порока сердца. Реже заболевание манифестирует в виде персистирующих вирусных или грибковых инфекций или начинается с гипокальциемических судорог. При снижении Т-лимфоцитов менее 500 кл/мкл повышается риск системных грибковых инфекций, пневмоцистной пневмонии, клиническая картина напоминает ТКИД. Если пациент переживает 6-месячный возраст, наблюдается постепенное восстановление Т-клеточного иммунитета.

Лечение: приинфекционных осложнениях показана антибактериальная, противогрибковая, противовирусная терапия. Для коррекции дефицита функции паращитовидных желез рекомендуют препараты Ca и витамина Д. При глубоком Т-клеточном дефиците может быть использована трансплантация фетального тимуса (возраст тимуса менее 14 недель гестации).

Причины неудач при трансплантации: Т-клетки реципиента запоминают молекулы HLA фетального тимуса, как «свои» и плохо взаимодействуют с антигенпрезентирующими клетками на периферии.

Прогноз: летальность в первые 6 месяцев составляет 85%. При полных формах синдрома Ди Джорджи прогноз неблагоприятный, пациенты погибают в раннем возрасте от пороков сердца или инфекций. При частичных формах синдрома Ди Джорджи прогноз относительно благоприятный, Т-клеточный дефицит с возрастом компенсируется.

Синдром аутоиммунной полиэндокринопатии (Кожно-слизистый кандидоз) (1:9000-1:25000). Аутосомно-рецессивный.

Причина: Мутация гена АIRE-1 (autoimmune regulator) на длинном плече 21 хромосомы. Ген АIRE-1 имеет принципиальное значение для развития аутоиммунных заболеваний. Его мутация ведет к нарушению экспрессии органоспецифических аутоантигенов в тимусе в период формирования Т-лимфоцитов с нарушением ауторегуляции и развитием аутоиммунных заболеваний. Причина иммунных нарушений не до конца известна. У пациентов имеет место избирательный Т-клеточный дефицит в отношении грибов рода candida.

Возраст проявления: в первый год жизни, пол: оба.

Ключевые клинические и лабораторные признаки:

1. Кожно-слизистый кандидоз, онихомикоз

2. Повторные бактериальные инфекции респираторного тракта, кожи, ЛОР-органов

3. Эктодермальная дисплазия (тотальный кариес, алопеция)

4. Эндокринопатии (гипопаратиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипогонадизм)

5. Витилиго, алопеция

6. Аутоиммунный гепатит

 

В иммунном статусе мозаичные невыраженные отклонения, повышение уровня иммуноглобулинов.

Лечение: диета, бедная сахарами, санация полости рта, системные и топические противогрибковые препараты, пролонгированная антибактериальная терапия, иммуносупрессивная терапия для лечения аутоиммунного гепатита, заместительная терапия для коррекции эндокринных расстройств. Радикальной терапии не существует.

Прогноз: средняя продолжительность жизни до 20 лет, тяжесть состояния определяют бактериальные инфекции, эндокринопатии, аутоиммунные расстройства.