Первичные и вторичные иммунодефициты 


Мы поможем в написании ваших работ!



ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

Первичные и вторичные иммунодефициты



Занятие

Первичные и вторичные иммунодефициты

Иммунодефицитными состояниями (ИДС) называют постоянные (стойкие) или временные (транзиторные) состояния, характеризующиеся неадекватным иммунным ответом на антигены микробного или какого-либо иного происхождения.

Выделяют первичные или генетически обусловленные ИДС, физиологические ИДС (у новорожденных, беременных, пожилых)и вторичные ИДС (на фоне других болезней и состояний).

Варианты ТКИД

Т-В+– (↓CD3+<10%, ↑CD19+>75%, В-лимфоциты не функционируют )

  1. Х-сцепленный ТКИД (до 50% всех ТКИД)(мутация гена γ-цепи, дефект рецепторов к цитокинам – ИЛ2, ИЛ-4, ИЛ-7 и т.д., нарушен ответ на множество цитокинов).
  2. Аутосомно-рецессивный ТКИД ( мутация гена тирозинкиназы JAK3 на коротком плече хромосомы 19, нет передачи сигнала от γ-цепи цитокиновых рецепторов, нарушен ответ на множество цитокинов).

Т-В-– (↓CD3+<20%, резкая лимфопения <3000/мм3)

1. Дефицит аденозиндезаминазы – АДА (до 20% всех ТКИД)(мутация гена АДА на длинном плече хромосомы 20, дефицит фермента АДА ведет к накоплению токсичных продуктов и разрушению лимфоцитов).

2. Дефицит RAG1 RAG2 (мутация генов RAG1 RAG2 на коротком плече 11 хромосомы, приводит к дефекту реанжировки генов, созревание Т- и В-лимфоцитов останавливается)

 

Клиническая картина ТКИД

  1. Раннее начало, прекращение прибавки массы тела, нарастание дистрофии
  2. Осложнения после вакцинации БЦЖ, вплоть до диссеминированной инфекции
  3. Упорная диарея в возрасте 2-6 месяцев, не поддающаяся терапии
  4. Рецидивирующий кандидоз кожи и слизистых
  5. Интерстициальные пневмонии – грибковые и пневмоцистные
  6. Кожная сыпь неясной этиологии (реакция «трансплантат против хозяина»)

7. Тяжелые формы вирусных инфекций (герпетическая, ЦМВ, ВЭБ, аденовирусная)

  1. Гипоплазия лимфоидной ткани

Лабораторные признаки:

1. лимфопения, резкое снижение CD3+(<10-20%), CD4+, CD8+,

2. нарушение синтеза иммуноглобулинов,

3. уровень CD19+ может быть нормален или повышен, но функция их нарушена.

Лечение: поддерживающая терапия – антибактериальная, противогрибковая, противовирусная, введение внутривенных иммуноглобулинов. Противопоказано использование живых вакцин. Без иммунореконструкции дети с ТКИД погибают в течение первых 2-3 лет. Основной метод лечения, позволяющий достичь восстановления иммунных функций – трансплантация костного мозга (ТКМ) или трансфузия стволовых гемопоэтических клеток. Предпочтительно проведение ТКМ вскоре после рождения до манифестации клинических проявлений. Другой метод лечения – генотерапия с замещением дефектного гена.

 

В отдельную группу выделяют ТКИД в сочетании с другими крупными дефектами (хорошо идентифицируемые ТКИД)

Синдром Вискотта-Олдрича (1:250 000). Х-сцепленный иммунодефицит.

Причина: мутация гена WASP, кодирующего синтез белка цитоскелета лимфоцитов и тромбоцитов, что приводит к дефекту межклеточных взаимодействий и активации клеток. Нарушен синтез АТ на полисахаридные антигены. Тромбоцитопения связана с уменьшенным размером тромбоцитов и их повышенным разрушением.

Возраст проявления: первые недели, месяцы жизни.

Пол: болеют мальчики.

Ключевые клинические и лабораторные признаки:

1. Геморрагический синдром

2. Экзема (атопический дерматит)

3. Тяжелые инфекции: бактериальные – отит, синусит, пневмония, диарея, вирусные – герпес, ЦМВ.

4. Гипоплазия тимуса, спленомегалия

5. Тромбоцитопения <70*1012, уменьшение размера тромбоцитов

6. Лимфопения (снижение CD3+, CD4+)

7. Снижение IgМ, повышение IgA, IgE.

 

Заболевание часто манифестирует с гемоколита или геморрагических проявлений (кровотечения из пупочной ранки, петехии и экхимозы, носовые кровотечения, гематурия). Позднее присоединяется экзема, бактериальные, грибковые или вирусные инфекции. Средняя продолжительность жизни около 3-х лет. Дети погибают от кровотечений, инфекций, опухолей. У 40% развиваются аутоиммунные заболевания. У пациентов старше 8 лет повышена частота неоплазий (лимфомы, лейкозы).

Лечение: антибактериальная, противогрибковая, противовирусная, введение внутривенных иммуноглобулинов. При выраженных геморрагических проявлениях проводят спленэктомию. Противопоказано использование живых вакцин. Радикальным методом лечения является ТКМ или трансфузия гемопоэтических клеток.

Прогноз: без трансплантации костного мозга ½ больных погибает от кровотечений и опухолей, ½ – от тяжелых инфекций. При ТКМ до 5 лет прогноз относительно благоприятный.

Синлром атаксии-телеангиэктазии (Луи-Бар) (1:1000 – 1:1000 000). Аутосомно-рециссивное заболевание.

Причина: мутация гена АТМ, регулирующего репарацию ДНК, приводящая к хромосомным транслокациям в 7 и 14 хромосомах в локусах Т-клеточного рецептора (TCR) и Ig. В основе неврологических нарушений лежит нейродегенеративный процесс, связанный с нарушением репарации ДНК, повреждением мозжечка и исчезновением клеток Пуркинье.

Возраст проявления: первые 1-3 года жизни, пол: оба.

Ключевые клинические и лабораторные признаки:

1. Неврологические нарушения (мозжечковая атаксия, снижение сухожильных рефлексов, расходящееся косоглазие, утрата двигательной функции)

2. Синопульмональные инфекции (бронхиты, пневмонии с развитием бронхоэктазов, легочного фиброза)

3. Конъюнктивальные или лицевые телеангиэктазии

4. Гипоплазия тимуса, лимфоузлов, миндалин

5. Повышение α-фетопротеина (АФП)

6. Лимфопения, снижение количества CD3+, CD4+, CD8+

7. Снижение IgA и в ряде случаев IgG

Мозжечковая атаксия – клинический маркер заболевания, возникает уже в начале 2-го года жизни. Ребенок начинает ходить, отмечается шаткость походки, часто падает. В школьном возрасте снижаются сухожильные рефлексы, прогрессирует атрофия мышц позвоночника и нижних конечностей. Атаксия прогрессирует медленно, однако взрослые пациенты не могут обходиться без инвалидной каляски. Телеангиэктазии появляются позже, между 3-6 годами, локализуются на конъюнктиве, в области глаз, коленей, локтей. Характерный признак – повторные инфекции дыхательный путей с развитием хронической пневмонии, бронхоэктазов, легочного фиброза. С возрастом увеличивается риск развития опухолей, в детском возрасте преобладают лимфомы, у взрослых – солидные опухоли.

Лечение: посиндромная терапия антибиотиками, в/в иммуноглобулинами, физиотерапия для поддержания мышечного тонуса, химиотерапия при возникновении лимфопролиферативных заболеваний. Ограничение рентгеновского облучения!

Прогноз неблагоприятный, средняя продолжительность жизни составляет 20 лет. Наиболее частые причины смерти: дыхательная недостаточность вследствие хронических пневмоний, злокачественные новообразования.

 

2. Преимущественно клеточные (лимфоидные) дефекты иммунитета. Составляет 5-10% всех иммунодефицитов. Проявляется нарушением пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов. Первичное нарушение клеточного звена иммунитета в большинстве случаев сопровождается вторичным нарушением синтеза антител. В связи с этим клинические проявления Т-клеточных иммунодефицитов могут напоминать клинику ТКИД.

Синдром Ди-Джорджи (1:3000-1:6000). Аутосомно-рецессивное заболевание.

Причина: спонтаннаяделеция в области длинного плеча 22 хромосомы приводит к пороку развития 3 и 4 жаберных дуг, что реализуется гипо- и аплазией тимуса, паращитовидных желез, врожденными пороками сердца, аномалиями лицевого скелета. Иммунодефицит связан с отсутствием или гипоплазией тимуса и сужением плацдарма для созревания Т-лимфоцитов.

Возраст проявления: в первый год жизни, пол: оба.

Ключевые клинические и лабораторные признаки:

1. Диспластические черты лица (аномальные ушные раковины, гипертелоризм, широкая переносица, «рыбий рот», пороки развития неба)

2. Тяжелые формы ОРИ (парагрипп, аденовирусная, РС)

3. Гипокальциемические судороги

4. Задержка физического и психомоторного развития, умственная отсталость

5. Пороки сердца и сосудов (тетрада Фалло, декстрапозиция аорты)

6. Снижение количества CD3+ до 1500-500 кл/мкл

7. Гипокальциемия, снижение уровня паратгормона.

 

У большинства детей заболевание диагностируют в первые месяцы жизни, когда их обследуют по поводу порока сердца. Реже заболевание манифестирует в виде персистирующих вирусных или грибковых инфекций или начинается с гипокальциемических судорог. При снижении Т-лимфоцитов менее 500 кл/мкл повышается риск системных грибковых инфекций, пневмоцистной пневмонии, клиническая картина напоминает ТКИД. Если пациент переживает 6-месячный возраст, наблюдается постепенное восстановление Т-клеточного иммунитета.

Лечение: приинфекционных осложнениях показана антибактериальная, противогрибковая, противовирусная терапия. Для коррекции дефицита функции паращитовидных желез рекомендуют препараты Ca и витамина Д. При глубоком Т-клеточном дефиците может быть использована трансплантация фетального тимуса (возраст тимуса менее 14 недель гестации).

Причины неудач при трансплантации: Т-клетки реципиента запоминают молекулы HLA фетального тимуса, как «свои» и плохо взаимодействуют с антигенпрезентирующими клетками на периферии.

Прогноз: летальность в первые 6 месяцев составляет 85%. При полных формах синдрома Ди Джорджи прогноз неблагоприятный, пациенты погибают в раннем возрасте от пороков сердца или инфекций. При частичных формах синдрома Ди Джорджи прогноз относительно благоприятный, Т-клеточный дефицит с возрастом компенсируется.

Синдром аутоиммунной полиэндокринопатии (Кожно-слизистый кандидоз) (1:9000-1:25000). Аутосомно-рецессивный.

Причина: Мутация гена АIRE-1 (autoimmune regulator) на длинном плече 21 хромосомы. Ген АIRE-1 имеет принципиальное значение для развития аутоиммунных заболеваний. Его мутация ведет к нарушению экспрессии органоспецифических аутоантигенов в тимусе в период формирования Т-лимфоцитов с нарушением ауторегуляции и развитием аутоиммунных заболеваний. Причина иммунных нарушений не до конца известна. У пациентов имеет место избирательный Т-клеточный дефицит в отношении грибов рода candida.

Возраст проявления: в первый год жизни, пол: оба.

Ключевые клинические и лабораторные признаки:

1. Кожно-слизистый кандидоз, онихомикоз

2. Повторные бактериальные инфекции респираторного тракта, кожи, ЛОР-органов

3. Эктодермальная дисплазия (тотальный кариес, алопеция)

4. Эндокринопатии (гипопаратиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипогонадизм)

5. Витилиго, алопеция

6. Аутоиммунный гепатит

 

В иммунном статусе мозаичные невыраженные отклонения, повышение уровня иммуноглобулинов.

Лечение: диета, бедная сахарами, санация полости рта, системные и топические противогрибковые препараты, пролонгированная антибактериальная терапия, иммуносупрессивная терапия для лечения аутоиммунного гепатита, заместительная терапия для коррекции эндокринных расстройств. Радикальной терапии не существует.

Прогноз: средняя продолжительность жизни до 20 лет, тяжесть состояния определяют бактериальные инфекции, эндокринопатии, аутоиммунные расстройства.

 

Отрицательный НСТ-тест

Болезнь обычно начинается в раннем детстве, изредка ее дебют задерживается до подросткового возраста. Клиническая картина включает задержку физического развития, БЦЖит, гнойный лимфаденит, тяжелые гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки. При диссеминации инфекции развиваются остеомиелит, абсцессы печени, легких, мозга. Важной отличительной особенностью заболевание является формирование гранулем с возможным нарушением проходимости ЖКТ и мочеполового тракта.

Лечение: пожизненный прием антибактериальных препаратов в сочетании с противогрибковой терапией. Широко используется триметопримсульфаметаксазол. Рекомендуется длительная терапия интерфероном-гамма, под действием которого увеличивается продукция активных радикалов кислорода.

Иммунореконструкция с помощью ТКМ имеет ограниченный успех. Учитывая полную сохранность лимфоидного иммунитета при ХГБ, необходим поиск HLA-идентичного донора и кондиционирование пациента, что увеличивает риск инфекционных осложнений. Альтернативой является генная терапия, при этом следует учитывать вероятность развития лейкемии.

Прогноз: длительность жизни больше у больных с симптоматикой, развившейся после года. Около 50% пациентов доживают до 30-40 лет. У взрослых инфекционные заболевания менее распространены, но склонность к угрожающим жизни бактериальным инфекциям сохраняется на протяжении всей жизни.

 

Синдром Джоба (Синдром гипериммуноглобулинемии E). Заболевание относится к очень редким.

Возраст проявления любой, начиная с рождения. Пол: оба.

Причина: генетический дефект не известен. Синдром Джоба не укладывается в рамки преимущественно клеточного, гуморального или фагоцитарного дефекта. Однако у большинства больных выявляется аномальный хемотаксис.

Ключевые клинические и лабораторные признаки:

1. Рецидивирующие «холодные» абсцессы кожи и мягких тканей

2. Повторные пневмонии с образованием бронхоэктазов и легочных булл

3. Упорная экзема

4. Рецидивирующие отиты, синуситы

5. Кандидоз

6. Патологические переломы, переразгибание суставов

7. Характерные черты лица

8. Чрезвычайно высокие уровни IgE>1000 КЕ/л, эозинофилия > 0,7*109 кл/л.

 

Наиболее частыми проявлениями являются «холодные» абсцессы, пневмонии, распространенный кандидоз. Атопический дерматит манифестирует с первых недель жизни, носит упорный характер с атипичной областью высыпаний. «Холодные» абсцессы кожи и мягких тканей не сопровождаются признаками воспаления, созревают длительно и требуют хирургического лечения. Характерны гнойные отиты, синуситы, пневмонии с формированием легочных булл, кандидоз кожи и ногтей.

Патономоничными являются аномалии лицевого скелета (асимметрия черепа, выдающийся лоб, широко расставленные глаза, картофелевидный нос), патологические переломы трубчатых костей. Постоянный лабораторный признак – чрезвычайно высокий уровень IgE (10 000 – 50 000 КЕ/л), эозинофилия.

Лечение: специфического лечения не предложено. Основу терапии составляет антибиотикотерапия, в том числе постоянный прием антистафилококковых антибиотиков. Для лечения пневмонии используют внутривенные антибиотики длительными курсами, для лечения атопического дерматита – топические ГКС и увлажняющие крема. Эффективность ТКМ не доказана.

Прогноз: отдаленный прогноз неблагоприятен, основная причина смерти – бактериальные (стрептококковая, стафилококковая) и грибковые (аспергиллез) инфекции.

Дефекты системы комплемента

Наиболее редкие первичные иммунодефициты, составляют 2-4% от числа всех ПИДС. Описаны дефекты практически всех белков системы комплемента. Выделяют 4 основные группы.

 

1. Дефект С1-ингибитора (лабораторные признаки - резкое снижение С2, С4). Клинически проявляется рецидивирующими отеками Квинке (отеки век, лица, губ, языка, гортани, верхних и нижних конечностей).

 

2.Дефицит какого-либо из основных компонентов классического пути активации системы комплемента – С1, С2, С4. Основная функция классического пути активации системы комплемента: деградация иммунных комплексов. При дефиците С1, С2, С4 – иммунокомплексный синдром: СКВ-подобные заболевания, гломерулонефриты, хронические васкулиты.

 

3.Дефицит С3-компонента комплемента. Ключевой компонент альтернативного пути. Участвует в непосредственном разрушении микроорганизмов, является важнейшим опсонином. При отсутствии С3 – повторные бактериальные инфекции, особенно вызываемые инкапсулированными бактериями (стрептококки, менингококки, гемофильная палочка).

 

4.Дефицит компонентов комплемента, относящихся к мембраноатакующему комплексу - С6, С7, С8, С9.

Клинически проявляется повторными бактериальными инфекциями, вызываемыми нейссериями, менингококками, гонококками и протекающими в виде септицемий, менингитов, артритов.

 

Наследственный ангионевротический отек Квинке (1:50 000). Тип наследования: аутосомно-доминантный.

Возраст: чаще детский. Пол: оба.

Причина: мутация гена С1-ингибитора C1NH (11 хромосома). Дефицит С1-ингибитора приводит к неконтролируемой протеазной активности и высвобождению брадикинина.

Ключевые клинические и лабораторные признаки:

1. Семейный анамнез отеков различной локализации, случаи гибели родственников от отека гортани

2. Отеки конечностей, без зуда, не купируются антигистаминными средствами и ГКС, проходят самостоятельно за 48-72 ч.

3. Ухудшение течения заболевания в пубертатный период, во время беременности, на фоне приема эстроген-содержащих препаратов.

4. Снижение С2, С4 – компонентов комплемента, количества и функциональной активности С1-ингибитора.

 

Начало болезни чаще в детском возрасте от 2-х до 10 лет, реже первые симптомы возникают в среднем и даже в пожилом возрасте. Приступы отеков возникают с различной периодичностью и могут провоцироваться травмой, психическим напряжением, переутомлением, менструацией, но могут возникать и спонтанно. В 90% развиваются отеки конечностей, в 40% отеки гортани, в 60% - отеки лица. Отек бледный, не зудящий, плотный, не связан с действием аллергенов. Отеки слизистой ЖКТ приводят к абдоминальным атакам с тошнотой, рвотой, диареей, иногда с клиникой кишечной непроходимости. Особенно опасны отеки гортани, которые могут привести к асфиксии.

Лечение: при отеках шеи, головы, развитии абдоминальных атак применяют антибрадикининовый препарат – фиразир, препарат С1-ингибитора или нативную плазму. Для базисной терапии используют транексамовую кислоту 250 мг 4 таблетки 3 раза в сутки, препараты даназола. Рекомендуется избегать стрессов, не применять эстрогенсодержащие препараты, ингибиторы АПФ.

Прогноз: заболевание не сокращает продолжительность жизни, кроме случаев отека гортани

 

РЕЗЮМЕ

 

В соответствии с критериями ВОЗ к настораживающим признакам первичных иммунодефицитов относят:

  1. наличие семейного анамнеза, факты ранних смертей от тяжелых инфекций;
  2. частые отиты (8 и более в год);
  3. тяжелые синуситы (2 и более в год)
  4. пневмонии не менее 2 раз в год;
  5. длительное применение антибиотиков (в течение 2-х месяцев и более за год);
  6. осложнения при вакцинации живыми вакцинами;
  7. отставание в росте и развитии грудного ребенка;
  8. рецидивирующие глубокие абсцессы кожи или внутренних органов;
  9. не менее двух тяжелых инфекций в год (менингит, остеомиелит, сепсис);
  10. персистирующий кандидоз кожи и слизистых а течение 1 года;
  11. гастроэнтерологические расстройства в раннем детском возрасте;
  12. рецидивирующие системные инфекции, вызванные атипичными микобактериями

Вирусные инфекции

Вирусные инфекции с иммуносупрессивным потенциалом: ВИЧ, ВЭБ-инфекция, корь, ЦМВИ, вирусные гепатиты

Механизм формирования ИДС: прямой цитопатогенный потенциал вирусов, гибель высокоспециализированных регуляторных клеток, нарушение функции инфицированных клеток.

 

Бактериальные инфекции

Бактериальные инфекции с иммуносупрессивным потенциалом: туберкулез, бруцеллез, сифилис, лепра. Вызывают незавершенный фагоцитоз, снижение Т-клеточного иммунитета. Вторичные иммунодефициты выявляются у реконвалесцентов тяжелых бактериальных инфекций (сепсис, менингит, остеомиелит).

Хронические бактериальные инфекции способствуют истощению факторов врожденного иммунитета, антител.

Грибковые инфекции

Почти все кожно-слизистые и висцеральные микозы возникают на фоне недостаточности Т-клеточного иммунитета и/или дефецита фагоцитирующих клеток. Прогрессирование грибковых инфекций может вызывать дальнейшее угнетение иммунных функций.

 

Дефицит микроэлементов

Дефицит цинка и железа часто вызывают Т-клеточный иммунодефицит. Дефицит магния может вызывать снижение количества НК-клеток, нарушать процессы адгезии и взаимодействия иммунокомпетентных клеток. Дефицит селена ведет к формированию Т-клеточной недостаточности. Селен – важный антиоксидант, при его недостатке могут возникать различные нарушения врожденного и адаптивного иммунитета.

Белковое голодание приводит к дефициту иммуноглобулинов, белков системы комплемента, белков острой фазы воспаления. У детей раннего возраста дефицит белкового питания ведет к истончению коры тимуса.

Потери белка

Потеря белка с мочой при нефротическом синдроме приводит к гипопротеинемии и снижению сывороточных иммуноглобулинов – IgG и IgA. IgM не теряется вследствие большего размера молекулы. Секреторный IgA снижается незначительно, поскольку его большая часть находится на поверхности слизистой оболочки.

Потеря белка может происходить при энтеропатиях, воспалительных заболеваниях кишечника, болезни Крона. В этих случаях происходит снижение, как IgG, так и секреторного IgA.

Ожоговая болезнь

Механизмы развития ИДС:

  1. повреждение пограничных тканей (нарушение барьерных функций кожи и слизистых),
  2. мощное стрессорное воздействие,
  3. повышенная антигенная нагрузка за счет денатурированных и дегидратированных тканевых белков и ферментного аутолиза тканей,
  4. интенсивная потеря иммуноглобулинов с плазмой.

 

На 1 этапе вследствие потери иммуноглобулинов развивается В-клеточный иммунодефицит с повышенной чувствительностью к бактериальным инфекциям. Вторичный Т-клеточный дефицит возникает при значительной площади ожогового поражения (более 30% поверхности кожи). На фоне ожогов может наблюдаться снижение функции нейтрофилов, потеря иммуноглобулинов и компонентов комплемента, Т-клеточный дефицит. Следствием этого является присоединение инфекций.

 

Опухолевые заболевания

Повышение риска развития инфекций наблюдается у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. У больных хроническим лимфолейкозом имеет место снижение иммуноглобулинов, что способствует развитию инфекций органов дыхания, тяжесть которых увеличивается по мере прогрессирования заболевания.

У пациентов с неходжкинскими лимфомами часто возникают серьезные нарушения клеточного и гуморального иммунитета.

У больных с меланомой риск развития инфекционных осложнений увеличивается в 100 раз. Еще до проведения химиотерапии у данной группы больных существенно угнетено гуморальное звено иммунитета.

Высокая частота оппортунистических инфекций при развитии неоплазий является следствием как иммуносупрессивного действия самой опухоли, так и проводимой химиотерапии.

 

Другие причины.

Сахарный диабет сопровождается угнетением Т-клеточного звена иммунитета, нарушениями в системе комплемента, фагоцитирующих клеток, что сопровождается развитием частых нагноений, неблагоприятным течением хронических инфекций.

Уремия ведет к развитию Т-клеточной иммунодепрессии (снижению количества Т-лимфоцитов, нарушение их функций). Нарушается также переваривающая активность фагоцитирующих клеток за счет снижения продукции активных форм кислорода.

Болезни печени (острый и хронический гепатит, цирроз) сопровождаются нарушением синтеза компонентов комплемента, снижением количества Т-лимфоцитов, их функциональной активности, уменьшением переваривающей активности фагоцитирующих клеток.

 

Занятие

Первичные и вторичные иммунодефициты

Иммунодефицитными состояниями (ИДС) называют постоянные (стойкие) или временные (транзиторные) состояния, характеризующиеся неадекватным иммунным ответом на антигены микробного или какого-либо иного происхождения.

Выделяют первичные или генетически обусловленные ИДС, физиологические ИДС (у новорожденных, беременных, пожилых)и вторичные ИДС (на фоне других болезней и состояний).



Поделиться:


Последнее изменение этой страницы: 2017-01-18; просмотров: 143; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.238.142.134 (0.158 с.)