Механизм действия липофильных гормонов

 

Все липофильные гормоны (стероидные гормоны, иодтиронин, ретиноевая кислота) действуют по общему механизму, т. е. связываются с внутриклеточным рецептором и регулируют транскрипцию определенных генов.

 

Липофильные гормоны относительно низкомолекулярные вещества (300-80 Да), плохо растворимые в воде. Они не накапливаются в железах, а секретируются в кровь сразу после завершения биосинтеза (исключение составляет тироксин). При транспортировке в крови они связываются с транспортными белками крови (специфическими плазматическими белками-переносчиками). Однако через плазматическую мембрану проникает лишь свободный гормон. В цитоплазме или в клеточном ядре гормон взаимодействует со специфическим рецептором.

 

Рецепторы липофильных гормонов во многом сходны, т. к. принадлежат к одному семейству белков. Молекула рецепторного белка состоит из нескольких доменов, имеющих различные размеры и выполняющие разные функции. На С-концевом участке полипептидной цепи рецептора находится домен узнавания и связывания гормона. На N-концевом участке находится регуляторный домен отвечающий за связывание с другими белками. Центральная часть рецептора включает домен связывания ДНК. В этом домене содержаться повторяющиеся фрагменты, богатые остатками цистеина. Цистеин может координационно связывать ионы цинка и образовывать цинковые кластеры, называемые еще «цинковыми пальцами».

 

 

В отсутствии гормона внутриклеточные рецепторы связаны обычно с другими белками-ингибиторами (например, с белком теплового шока (hsp) связаны рецепторы глюкокортикоидов), которые препятствуют связыванию рецептора с молекулой ДНК. Связывание гормона влечет за собой:

 

1) конформационную перестройку молекулы рецепторного белка;

2) фосфорилирование рецептора;

2) освобождение рецептора от белка-ингибитора;

 

Вслед за этим происходит объединение двух молекул рецептора с образованием димеров, обладающих повышенным сродством к ДНК. Следует отметить, что один цинковый палец отвечает за связывание ДНК, тогда как второй – участвует в димеризации рецепторов. Гормон-рецепторный комплекс связывается с двунитевой ДНК, а именно с регуляторными участками генов, которые называются гормон-респонсивными элементами (элемент, реагирующий на воздействие гормона). Последние выполняют функцию усилителей транскрипции. Связывание димеров рецептора с гормон-респонсивным элементов ведет к стимуляции, реже – к ингибированию транскрипции соседних генов. Так, действие гормона в течение нескольких часов приводит к изменению уровня специфических мРНК ключевых белков клетки. Однако скорость белкового синтеза в клетках это относительно медленный процесс, т.к. требует большого количества энергии и пластического материала. Поэтому такие гормоны не могут осуществлять быстрый контроль процессов метаболизма. Основная их функция сводится к регуляции процессов роста, развития и дифференцировки клеток организма.