Серповидноклеточная анемия (S-гемоглобинопатия, дрепаноцитоз)

Это наследственная гемолитическая анемия, при которой у больного вместо нормального гемоглобина HbA синтезируется HbS, обладающий пониженной растворимостью, изменяющий структуру в условиях гипоксии.

Наследуется по аутосомно-доминантному типу, заболевание проявляется у гомозиготных особей. У гетерозигот HbS синтезируется, но его количество не является клинически значимым, уровень гемоглобина в пределах нормы, признаки заболевания отсутствуют. В то же время в ряде работ показано, что у гетерозигот HbS повышен риск внезапной смерти во время тяжелой физической нагрузки.

Патогенез. В HbS в отличие от HbA нарушена последовательность размещения аминокислотных остатков в β-цепи, а именно глутаминовая аминокислота в 6 положении β-цепи глобина заменена на валин. Это приводит к изменению электрического заряда гемоглобина и, соответственно, нестабильности его формы. В условиях гипоксии, при снижении парциального давления кислорода до 60 мм рт. ст. и ниже HbS изменяет свою конфигурацию, выпадает в осадок в виде веретенообразных кристаллов. В результате эритроциты приобретают серповидную форму, при повреждении мембраны кристаллами они подвергаются гемолизу.

Заболевание распространено в странах тропической Африки, Ближнего Востока, встречается у жителей Азербайджана, Грузии, Дагестана.

Клинические признаки впервые появляются чаще всего во втором полугодии жизни, когда HbF замещается на HbS. У больных отмечается умеренный постоянный гемолиз, который периодически может сменяться кризами, протекающими в различных вариантах.

Типичны вазоокклюзионные кризы. Наличие серповидноклеточных эритроцитов способствует повышению вязкости крови, замедлению кровотока в микроциркуляторном русле, что приводит к тромбозам вен брюшной полости, лёгких, селезёнки, почек, головного мозга с последующим развитием ишемических поражений и инфарктов этих органов. Больные жалуются на боли в грудной клетке, животе. У них развивается дыхательная недостаточность, лихорадка, появляется симметричный болезненный отёк кистей и стоп. Возникновение кризов провоцируется инфекцией, перегреванием и другими стрессовыми ситуациями.

У детей раннего возраста может развиться секвестрационный криз, когда внезапное скопление большого количества крови в печени и селезёнки приводит к развитию гиповолемического шока, падению артериального давления, снижению гемоглобина до 10-20 г/л и гипоксии тканей.

Кроме того, при серповидноклеточной анемии могут наблюдаться гемолитические кризы с появлением черной мочи, желтухи, выраженной бледности (особенно при сочетании с дефицитом Г-6-ФДГ) и апластические саморегулирующиеся кризы при разрушении предшественников эритроцитов в костном мозге (при парвовирусной инфекции В₁₉).

Болевые приступы - частое проявление серповидноклеточной анемии. Боль обычно локализуется в спине, ребрах и конечностях, имея постоянную локализацию и интенсивность. Изменение характера боли заставляет предположить развитие осложнения, например, холецистита. Больные отстают в физическом и половом развитии от своих сверстников. У них часто развиваются инфекционные заболевания лёгких, почек, остеомиелит, ишемические поражения сердца, глаз, язвы на нижних конечностях, желчнокаменная болезнь. Спленомегалия к 5 годам уменьшается из-за повторных инфарктов селезенки.

В клиническом анализе крови выявляются нормохромная анемия, ретикулоцитоз, длительно сохраняющийся лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом в сторону молодых форм, может отмечаться тромбоцитоз. Характерен пойкилоцитоз: типичные искривленные серповидноклеточные эритроциты (при уровне HbS более 60%), а также мишеневидные эритроциты, эритроциты с базофильной пунктацией. При развитии функционального аспленизма, возникающему обычно к 10-му году жизни ребёнка, обнаруживаются тельца Говела-Жолли. Отмечается гипербилирубинемия за счёт непрямой фракции, повышение сывороточного железа.

Диагноз подтверждает появление серповидных эритроцитов при добавлении к образцу крови некоторых химических веществ (2% метабисульфит натрия) или после наложения жгута на основание пальца, при пробе с висячей каплей в условиях гипоксии.

Проводится электрофорез гемоглобина для выявления HbS. Благодаря этому методу можно отличить гомозиготную серповидноклеточную анемию (80-100% HbS, HbА отсутствует) от гетерозиготного состояния (20-25% HbS) или от других аномалий строения гемоглобина. С помощью полимеразной цепной реакции возможно обнаружение мутантного гена уже на ранних сроках беременности, начиная с 7-10 недель.

Дифференциальный диагноз проводится с другими видами гемолитических анемий. При серповидноклеточной анемии ОРЭ обычно нормальная или повышенная.

Лечение. При развитии секвестрационного или вазоокклюзионного криза показана инфузионная терапия, причем в первом случае используется форсированное введение жидкости для экстренного восполнения объёма циркулирующей крови. Требуется оксигенотерапия.

Выраженный болевой синдром является показанием к назначению обезболивающих средств, в том числе наркотических анальгетиков. Для улучшения реологических свойств крови показаны трентал, курантил, ацетилсалициловая кислота. Совместное применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина и гидроксимочевины повышают синтез HbF, присутствие которого переносится легче, чем HbS, и в целом уровень Hb. Более редкими становятся приступы болей.

Основной метод лечения – переливание эритроцитарной массы, используются отмытые или размороженные эритроциты. Гемотрансфузии проводятся при резком снижении гемоглобина и ретикулоцитов, повторных болевых приступах, рефракторных к обычной терапии анальгетиками.

Развитие инфекционных осложнений требует назначения комплексной антибактериальной и инфузионной терапии. Профилактически дети раннего возраста с серповидноклеточной анемией получают бициллин или оральные формы пенициллина (по 125-250 мг ежедневно), фолиевую кислоту (по 1 мг внутрь 1 раз в сутки, курс 1 месяц). Профилактическое применение антибиотиков неэффективно. В возрасте более 3 лет рекомендуется вакцинация поливалентной пневмококковой вакциной.

Перспективными методами лечения являются трансплантация костного мозга, в том числе использование для трансплантации стволовых клеток, полученных из пуповинной крови.

Больному с серповидноклеточной анемией необходимо избегать состояний, сопровождающихся развитием дегидратации и гипоксии, т.к. они провоцируют обострение заболевания. Показано ежегодное офтальмологическое обследование из-за высокой частоты ишемических поражений сетчатки. Диспансерное наблюдение проводится пожизненно.

Прогноз серьёзный, больные умирают от инфарктов внутренних органов, повторных инсультов, шока, тяжёлых инфекционных процессов. Пик смертности 1-3 года. В последние годы около 85% больных доживает до 20 лет.

Нередко выявляются смешанные гемоглобинопатии, когда у одного и того же человека встречаются различные типы патологического гемоглобина, например, HbSC, HbSD, HbSF и т.д. В большинстве случаев у таких людей развивается гемолитическая анемия, сочетающая клинические признаки соответствующих видов анемии.

Для гемоглобинопатии HbSC («африканский ревматизм») характерны боли в костях и суставах (основная жалоба), гемолитические и апластические кризы, офтальмологические осложнения (ретинопатия и инфаркты сетчатки). В анализах крови нормохромная анемия различной степени тяжести, мишеневидные эритроциты, повышение непрямого билирубина. ОРЭ не изменена. Выявление серповидноклеточных эритроцитов и мутантных генов позволяет подтвердить диагноз. Течение заболевания тяжёлое, может заканчиваться летальным исходом к 10-летнему возрасту.

Метгемоглобинемия

Это наследственная гемолитическая анемия, при которой у больного нормальный гемоглобин частично замещён метгемоглобином. Последний намного прочнее, чем обычный гемоглобин, удерживает кислород, что приводит к гипоксии тканей. Наследственные формы метгемоглобинемии обусловлены неполноценностью восстанавливающих метгемоглобин в гемоглобин систем, они широко распространены среди якутов.

Метгемоглобинемия может быть идиопатической или провоцироваться избыточным использованием в пищу продуктов богатых нитратами и нитритами. Эти соли способствуют переходу гемоглобина в метгемоглобин.

Анемия протекает в виде кризов и периодов ремиссии. При тяжёлых формах заболевания у ребёнка сразу после рождения наблюдаются выраженный цианоз, сердечная и дыхательная недостаточность, гепатомегалия.

В лечении используются восстанавливающие средства: курсы витамина С длительно, метиленовый синий с глюкозой (хромосмон), витамин В₂ (рибофлавин), для уменьшения гипоксии тканей – оксигенотерапия.

 

Ферментопатии

Это наследственные гемолитические анемии, возникающие в результате дефицита и/или снижения активности ферментов эритроцитов, участвующих в процессе их энергетического обеспечения, утилизации глюкозы, защите от окисления. В настоящее время выявлено более 20 таких ферментов. Они участвуют в пентозофосфатном цикле (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа), процессах гликолиза (пируваткиназа, гексокиназа) и реакциях восстановления глютатиона (глютатионсинтетаза, глютатионредуктаза, глютатионпероксидаза). Недостаток энергии приводит к нарушению трансмембранного переноса ионов, их дисбалансу внутри клетки, укорочению продолжительности жизни эритроцитов. Это сопровождается гипергидратацией, набуханием эритроцитов, в связи с чем при большинстве ферментопатий имеется макроцитоз.

 

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (г-6-фдг)

Передаётся по наследству, сцеплен с Х-хромосомой. Болеют мужчины, редко женщины гомозиготы. У гетерозиготных женщин дефект фермента может не проявляться вообще, а может быть клинически значимым. Ген, отвечающий за синтез Г-6-ФДГ, расположен рядом с геном дальтонизма, поэтому нередко дефицит данного фермента сопровождается цветовой слепотой.

В мире около 300 миллионов человек являются носителями патологического гена, описано около 250 разновидностей генетического дефекта. Данный вид ферментопатии встречается преимущественно в странах Средиземноморья, в Средней Азии, Азербайджане, Дагестане, то есть совпадает с ареалом распространения малярии. Носители дефектного гена являются более устойчивыми к паразитированию в эритроцитах малярийного плазмодия.

Патогенез. Г-6-ФДГ является важным действующим началом, первым ферментом в пентозофосфатном цикле. При дефиците данного фермента нарушается процесс восстановления глютатиона и устойчивость эритроцитов к оксидантному стрессу. При поступлении в организм веществ-окислителей (в этом качестве чаще всего выступают лекарства) происходит окисление и деструктивные изменения гемоглобина, выпадение цепей глобина в осадок в эритроцитах в виде телец Гейнца. Такие эритроциты легче разрушаются, тип гемолиза – преимущественно внутрисосудистый.

Клиническая картина. Анемия при дефиците Г-6-ФДГ может протекать в виде гемолитических кризов и периодов ремиссии.

Криз провоцируется инфекцией или приёмом лекарственных средств (анальгетиков, сульфаниламидов, нитрофуранов, производных налидиксовой кислоты, НПВП, противомалярийных препаратов, туберкулостатиков, витамина К и др.), растительными продуктами (конские бобы, в меньшей степени - голубика, черника, мужской папоротник), контактом с нафталином (таблица №7). Гемолитический криз может возникнуть как после употребления в пищу конских бобов, так и после вдыхания пыльцы этого растения. Такая разновидность заболевания получила название фавизм от латинского названия растения Vicia Fava. Клинические проявления заболевания обычно возникают на 2-5 сутки после контакта с провоцирующим фактором, при фавизме – через несколько часов.

Во время криза у больного появляются слабость, бледность, небольшая желтуха, тёмная моча, повышается температура. Иногда возникают тошнота и рвота, может увеличиваться селезенка. Моча приобретает насыщенный бурый или темный цвет из-за наличия свободного гемоглобина, гемосидерина.

Развитие гемолитической болезни новорожденных без иммунологического конфликта обычно является проявлением дефицита фермента Г-6-ФДГ.

 

 

Таблица №7

Лекарственные средства и продукты, вызывающие гемолиз при дефиците Г-6-ФД

Лекарственные средства	Продукты
Дапсон Доксорубицин Метиленовый синий Налидиксовая кислота Ниридазол Нитрофурантоин Примахин Сульфаметоксазол Феназопиридин Фуразолидон	бобы голубика черника мужской папоротник

 

У больных обычно обнаруживаются аномалии развития костной системы: башенный череп, готическое нёбо, низкая переносица.

В тяжёлых случаях высвобождение тромбопластических субстанций из разрушенных эритроцитов приводит к активации свертывающей системы, развитию тромбозов мелких сосудов, гемолитико-уремического синдрома.

В клиническом анализе крови анемия различной степени выраженности, нормальный цветовой показатель, полихромазия, ретикулоцитоз, могут встречаться макроциты и предшественники эритроцитов – нормоциты. Эритроцитарные индексы не меняются. Часто выявляется умеренный лейкоцитоз со сдвигом в сторону молодых форм. Характерна гипербилирубинемия за счёт непрямой фракции. В моче определяется свободный гемоглобин.

Диагноз дефицита Г-6-ФДГ подтверждается при выявлении снижения активности данного фермента, обнаружении в эритроцитах включений - телец Гейнца. Они располагаются на внутренней поверхности клеток. Активность фермента Г-6-ФДГ рекомендуется исследовать у больного в период ремиссии для получения более достоверных результатов, а также у родственников.

Кроме того, выявляется аутогемолиз эритроцитов после инкубации в термостате в течение 2 суток; этот процесс может быть предотвращён добавлением глюкозы или АТФ.

Дифференциальный диагноз. При дефиците Г-6-ФДГ в отличие от анемии Минковского-Шоффара в анализах крови отсутствуют сфероциты, размеры эритроцитов нормальные или даже увеличены до 8,5-9 нм. ОРЭ не нарушена или слегка понижена. Часто выявляется связь между возникновением кризов и приёмом лекарственных средств. Наследование сцеплено с полом, в то время как микросфероцитоз передаётся по аутосомно-доминантному типу.

В отличие от дефицита пируваткиназы при дефиците Г-6-ФДГ уровень гемоглобина самопроизвольно восстанавливается через 1-2 месяца и на фоне введения лекарства, спровоцировавшего развитие криза.

Дифференциальная диагностика проводится также с иммунными гемолитическими анемиями, хроническим гепатитом, болезнью Жильбера.

Лечение и профилактика. Больным с дефицитом Г-6-ФДГ необходимо принимать лекарственные средства строго по показаниям, избегая препаратов, приём которых ранее провоцировал возникновение гемолитических кризов. Из лекарств во время криза используются фенобарбитал, антиоксиданты (витамины А, Е), инфузионная и симптоматическая терапия. При склонности к тромбозам показаны антикоагулянты (гепарин 20-30 ед/кг в час в/в капельно), антиагреганты (трентал, курантил), активаторы фибринолиза (никотиновая кислота), при анурии - гемодиализ. Глюкокортикоиды не эффективны. Спленэктомия при дефиците Г-6-ФДГ не применяется.

Профилактические прививки проводят по строгим эпидемическим показаниям.

Прогноз серьёзный при развитии острой почечной недостаточности, при гемолитической болезни новорожденных ядерная желтуха развивается крайне редко. В большинстве случаев при соблюдении мер профилактики прогноз благоприятный.

 

Дефицит пируваткиназы

Редкая форма гемолитической анемии. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Среди больных преобладают жители Северной Европы.

Патогенез. Пируваткиназа – ключевой фермент, участвующий в процессе гликолиза, одного из основных источников энергии в эритроцитах. Дефицит фермента приводит к дефициту АТФ, потере эритроцитами калия и дегидратации клеток, к накоплению в эритроцитах промежуточных продуктов (2,3-дифосфоглицерата), что способствует более лёгкому освобождению кислорода из гемоглобина в тканях.

Тип гемолиза – внутриклеточный. Типично усиление гемолиза при инфекционных заболеваниях, редко гемолиз индуцируется приемом медикаментов. Больные с дефицитом пируваткиназы имеют хроническую несфероцитарную ГА.

Клинические проявления могут возникать в раннем возрасте, варьируют от лёгких до очень тяжёлых с частыми кризами. Характерные симптомы, как и при других ГА, – анемия, бледность, желтуха, увеличение селезёнки. Нередко развивается желчнокаменная болезнь.

В клиническом анализе крови анемия различной степени выраженности нормохромная, ретикулоцитоз, макроцитоз. Осмотическая резистентность эритроцитов не изменена, снижается после инкубации в термостате. В биохимическом анализе крови повышен непрямой билирубин. Диагноз подтверждает выявление сниженной активности пируваткиназы.

Дефицит пируваткиназы эритроцитов можно заподозрить при наличии гемолитической анемии с внутриклеточным гемолизом без микросфероцитоза и признаков других нарушений структуры мембран эритроцитов, при отсутствии данных в пользу аутоиммунной гемолитической анемии и отрицательной пробе Кумбса.

В отличие от дефицита Г-6-ФДГ при дефиците пируваткиназы медикаментозно индуцированная анемия усиливается при продолжении введения лекарства, спровоцировавшего гемолиз. Сфероцитоз, тельца Гейнца в эритроцитах отсутствуют. Уточняет диагноз определение активности фермента пируваткиназы.

Лечение. Патогенетическая терапия не разработана. При кризе с низкими значениями гемоглобина используется гемотрансфузия, оказывающая временный эффект, показаны фолаты. При тяжёлом течении прибегают к спленэктомии. Гипербилирубинемия у новорожденных может быть показанием к заменному переливанию крови.