Какое лечение следует назначить?

Во избежание респираторного ацидоза проводят вспомогательную вентиляцию. Даже если экскур­сии диафрагмы кажутся адекватными, остаточная миорелаксация может вызвать нарушение прохо­димости дыхательных путей. Необходимо ввести дополнительную дозу неостигмина (вместе с м-хо-линоблокатором). Общая доза при этом должна составить 5 мг. Если эти меры не приведут к успеху, то следует перевести больную на ИВЛ через эндотрахеальную трубку. ИВЛ выполняют до тех пор, пока полностью не восстановится нервно-мы­шечная проводимость.

Избранная литература

Bevan D. R., Donati F., Kofman A. F. Reversal of neuromuscular blockade. Anesthesiology, 1992; 77: 785. В этой статье представлены совре­менные методы оценки нервно-мышечной проводимости, фармакология ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а также клинические состояния, которые влияют на устранение нервно-мышечного блока.

Connely R. Muscle relaxant antagonists. Chapter 13. In: Muscle Relaxants: Basic and Clinical Aspects. Katz R. L. (ed.). Grune & Stratton, 1985. Глава содержит ответы на многие вопросы, касаю­щиеся устранения действия недеполяризую­щих миорелаксантов.

Pappano A. J., Watanabe A. M. Cholinoreceptor-activating & cholinesterase-inhibiting drugs. Chapter 7. In: Basic & Clinical Pharmacology, 5th ed. Katzung B. G. (ed.) Appleton & Lange, 1994.

Stocking R. K. Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, 2nd ed. Lippincott, 1991. Со­временный взгляд на ингибиторы ацетилхо­линэстеразы.

Taylor P. Anticholinesterase agents. Chapter 7., In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed. Gilman A. G. et al. (eds). Pergamon, 1990. Хороший источник информации, позволяю­щий разобраться во взаимоотношении между структурой и активностью ингибиторов аце­тилхолинэстеразы, а также в их клиническом применении.

Глава 11 М-холиноблокаторы

Ранее были рассмотрены недеполяризующие мио­релаксанты, которые блокируют главным образом никотиночувствительные холинорецепторы (н-хо-линорецепторы) скелетных мышц. Эта глава посвя­щена фармакологии веществ, которые блокируют мускариночувствительные холинорецепторы (m-холинорецепторы). Хотя по умолчанию под холи-ноблокаторами подразумевают именно препараты последней группы, все же предпочтительно исполь­зовать точный термин — "м-холиноблокаторы". В данной главе описан механизм действия и кли­ническая фармакология трех наиболее распростра­ненных м-холиноблокаторов: атропина, скопол-амина и гликопирролата. Для анестезиолога важно знание действия этих препаратов на системы крово­обращения, дыхания, ЦНС и ЖКТ (табл. 11-1).

Механизм действия

М-холиноблокаторы представляют собой сложные эфиры органического основания и ароматической кислоты (рис. 11-1). М-холиноблокаторы — конку­рентные антагонисты ацетилхолина, благодаря эфирной связи в молекуле они эффективно связыва­ются с м-холинорецепторами, препятствуя их ак­тивации. Блокада м-холинорецепторов устраняет клеточные эффекты ацетилхолина, опосредуемые вторичными мессенджерами, например цикличес­ким гуанозинмонофосфатом (цГМФ). М-холино-рецепторы не представляют собой гомогенной

группы (так, обнаружены м₁- и м₂-подтипы рецеп­торов), поэтому их чувствительность к действию м-холиноблокаторов в разных тканях варьируется.

Клиническая фармакология

Основные сведения

При введении в обычных дозах описанные ниже м-холиноблокаторы блокируют только м-холино-рецепторы. Степень блокады зависит от исходного тонуса блуждающего нерва. М-холиноблокаторы влияют на многие системы органов.

А. Сердечно-сосудистая система. Блокада м-холинорецепторов синоатриального узла вызы­вает тахикардию, поэтому м-холиноблокаторы эф­фективно устраняют рефлекторную брадикардию при стимуляции блуждающего нерва (например, барорецепторный рефлекс, окулокардиальный рефлекс, раздражение брюшины). М-холинобло­каторы в низких дозах вызывают преходящее замедление сердечного ритма, потому что они не являются чистыми антагонистами и могут в незна­чительной степени стимулировать периферичес­кие м-холинорецепторы. М-холиноблокаторы об­легчают проведение через атриовентрикулярный (AB) узел, что проявляется укорочением интерва­ла P-R на ЭКГ и используется для лечения АВ-блокад на фоне повышенной активности блуж­дающего нерва, но иногда вызывает предсердные

ТАБЛИЦА 11-1. Эффекты м-холиноблокаторов

	Атропин	Скополамин	Гликопирролат
Тахикардия Бронходилатация Седативный эффект Подавление секреции слюнных желез	+++ ++ + ++	+ + +++ +++	++ ++ О +++
Примечание: О — нет эффекта; + — незначительный эффект; ++ — умеренный эффект; +++ — выраженный эффект.

Рис. 11-1. Структуры м-холиноблокаторов

аритмии и узловые ритмы. М-холиноблокаторы очень незначительно влияют на функцию желу­дочков и тонус периферических сосудов, посколь­ку несмотря на достаточное количество холино-рецепторов эти области практически лишены прямой холинергической иннервации. В больших дозах м-холиноблокаторы вызывают расширение сосудов кожи (атропиновый прилив).

Б. Система дыхания. М-холиноблокаторы ин-гибируют секрецию желез слизистой оболочки ды­хательных путей от носа до бронхов; до появления мало раздражающих слизистую оболочку ингаля­ционных анестетиков этот эффект был особенно важен. М-холиноблокаторы расслабляют гладкие мышцы бронхов, что снижает сопротивление ды­хательных путей и увеличивает анатомическое "мертвое пространство". Этот феномен наиболее выражен при наличии хронического обструктив-ного заболевания легких и бронхиальной астмы.

В. Центральная нервная система. Различные м-холиноблокаторы в зависимости от дозы могут вызвать широкий спектр психических отклоне­ний — от депрессии до стимуляции. Стимуляция проявляется психомоторным возбуждением, бес­покойством и галлюцинациями, депрессия — седа-тивным эффектом и амнезией. Физостигмин, про­никающее через гематоэнцефалический барьер антихолинэстеразное средство, устраняет дей­ствие м-холиноблокаторов на ЦНС.

Г. Желудочно-кишечный тракт. М-холинобло­каторы подавляют секрецию слюнных желез. Они также ингибируют желудочную секрецию, но для этого требуются большие дозы препаратов. Снижая двигательную и перистальтическую активность ЖКТ, м-холиноблокаторы замедляют опорожнение желудка и снижают тонус нижнего пищеводного сфинктера. М-холиноблокаторы не имеют особых преимуществ перед другими средствами при ис­пользовании их с целью профилактики аспираци-онной пневмонии (см. "Случай из практики", гл. 15).

Д. Глаза. М-холиноблокаторы вызывают мид-риаз (расширение зрачка) и циклоплегию (пара­лич аккомодации, глаз устанавливается на даль­нюю точку видения); при системном применении острый приступ закрытоугольной глаукомы обыч­но не возникает.

E. Мочеполовая система. М-холиноблокаторы снижают тонус гладких мышц мочеточников и мо­чевого пузыря, что может привести к задержке мочи, особенно у пожилых мужчин с гипертрофи­ей предстательной железы.

Ж. Терморегуляция. Подавление секреции по­товых желез вызывает повышение температуры тела (атропиновая лихорадка).

3. Иммунологическая гиперчувствительность. Снижение внутриклеточного цГМФ создает тео­ретические предпосылки для применения м-холи­ноблокаторов для лечения реакций гиперчувстви-

тельности (аллергии), но клинически эти препара­ты неэффективны.

Отдельные м-холиноблокаторы

Атропин Структура

Атропин — это третичный амин, представляющий собой сложный эфир троповой кислоты (аромати­ческая кислота) и тропина (органическое основа­ние). Активна натуральная левовращающая форма (L-форма), но на практике применяют синтетичес­кую рацемическую смесь.

Доза и форма выпуска

Для премедикации атропин вводят в/м или в/в в дозе 0,01-0,02 мг/кг, обычная доза для взрослых составляет 0,4-0,6 мг. При лечении тяжелой бра-дикардии может потребоваться до 2 мг. В табл. 10-3 указаны дозы для уменьшения побочных эф­фектов антихолинэстеразных средств при устране­нии действия антидеполяризующих миорелаксан­тов. Атропина сульфат выпускают в растворах различной концентрации.

Применение

Атропин оказывает сильное влияние на сердце и гладкие мышцы бронхов, из всех м-холиноблокато-ров он наиболее эффективен для лечения бради-аритмий. При ИБС тахикардия, вызванная введе­нием атропина, усугубляет ишемию миокарда из-за повышения потребности миокарда в кисло­роде и снижения доставки кислорода. Производ­ное атропина, ипратропиум бромид, выпускаемое в форме дозированного аэрозоля для ингаляций, применяют для лечения бронхоспазма. Раствор ипратропиума для ингаляций (0,5 мг в 2,5 мл) осо­бенно эффективен для лечения и профилактики приступов бронхоспазма при ХОЗЛ в сочетании с β-адреномиметиком (например, албутеролом). Несмотря на то что атропин (третичный амин) легко проникает через гематоэнцефалический ба­рьер, в стандартных дозах он мало влияет на ЦНС. После применения атропина в послеоперационном периоде может наблюдаться легкая амнезия, а его передозировка чревата психомоторным возбужде­нием. В дозе 0,01-0,02 мг/кг внутримышечно ат­ропин подавляет секрецию слюнных желез. При закрытоугольной глаукоме, гипертрофии предста­тельной железы и обструкции шейки мочевого пу­зыря атропин применяют с особой осторожностью.

Скополамин Структура

Скополамин отличается от атропина наличием дополнительного кислородного мостика в составе органического основания, которое называется скопином.

Доза и форма выпуска

Доза скополамина для премедикации идентична дозе атропина, препарат вводят в/м. Скополамина бромид выпускают в растворах, содержащих 0,3 мг, 0,4 мг и 1 мг в 1 мл.

Применение

Скополамин по сравнению с атропином сильнее по­давляет секрецию слюнных желез и выраженнее действует на ЦНС. При использовании в клини­ческих дозах обычно возникает сонливость и амне­зия, хотя в некоторых случаях препарат вызывает беспокойство и делирий. Седативный эффект яв­ляется дополнительным преимуществом для при­менения с целью премедикации, но при коротких операциях препарат затрудняет пробуждение. Скополамин используют также для профилактики укачивания в транспорте. Липофильность скопол­амина позволяет использовать его в виде трансдер-мальных лекарственных форм. Скополамин зна­чительно затрудняет отток жидкости из передней камеры глаза, поэтому его не следует применять при закрытоугольной глаукоме.

Гликопирролат Структура

Гликопирролат — это синтетическая четвертичная аммониевая соль, где место троповой кислоты за­нимает миндальная.

Доза и форма выпуска

Гликопирролат назначают в дозах, составляющих половину от дозы атропина. Например, для преме­дикации вводят 0,005-0,01 мг/кг, обычная доза для взрослых равна 0,2-0,3 мг. Гликопирролат для инъекций выпускают в виде раствора, содержаще­го 0,2 мг/мл.

Применение

Так как четвертичная аммониевая соль не прони­кает через гематоэнцефалический барьер, глико-пирролат практически не оказывает влияния на

центральную нервную систему и глаза. Из всех м-холиноблокаторов гликопирролат является са­мым мощным ингибитором секреции слюнных желез и желез слизистой оболочки дыхательных путей. Тахикардия возникает при введении пре­парата в/в, но не в/м. Гликопирролат имеет большую продолжительность действия, чем ат­ропин (2-4 ч и 30 мин после в/в инъекции соот­ветственно).