Определение парциального коронарного резерва (FFR)

Хотя применение неинвазивных нагрузочных методик визуализации и является «золотым стандартом» в оценке пациентов с ранее диагностированной или заподозренной ишемической болезнью сердца, многие пациенты поступают в катетеризационную лабораторию без предварительного проведения у них функциональных тестов. Если в том или ином лечебном учреждении отсутствуют возможности для проведения неинвазивных нагрузочных тестов, полезным может оказаться определение парциального коронарного резерва, особенно у пациентов с многососудистым поражением. Так, в исследованиях DEFER¹⁵ и FAME²⁸ было подтверждено предположение о том что, избегая выполнения необоснованных стентирований, можно улучшить характер клинических исходов. Определение парциального коронарного резерва является ценным методом, который позволяет установить, способен ли тот или иной стенозированный сегмент артерии вызвать ишемию у пациентов со стабильным и нестабильным течением ишемической болезни сердца, с многососудистым поражением, с внутристентовым рестенозом, с поражением основного ствола левой коронарной артерии, а также после перенесенного ИМ.

12. Антитромботическая фармакотерапия.

Терапия пациентов с ишемической болезнью сердца зачастую требует одновременного назначения антитромбоцитарной и антитромботической терапии с целью предупреждения развития тромбоза в результате активации тромобоцитарного звена гемостаза и сывороточных коагуляционных факторов. Выбор компонентов антитромботической терапии, ее начало и продолжительность при проведении реваскуляризации миокарда зависят от конкретной клинической ситуации (является ли данное вмешательство элективным, срочным или ургентным). Чтобы максимально увеличить эффективность такой терапии и снизить риск геморрагических осложнений, у каждого такого пациента следует осуществлять оценку его индивидуального риска по развитию ишемических и геморрагических осложнений. В настоящее время в клинической практике не хватает продуманной во всех отношениях шкалы по оценке индивидуального риска развития кровотечения, которая бы учитывала все возможные клинические ситуации.

12.1 Элективное чрескожное коронарное вмешательство.

(a) Антитромбоцитарная терапия

Двойная антитромботическая терапия предусматривает применение ацетилсалициловой кислоты (ASA) 150-300 мг внутрь или 250 (-500) мг внутривенно болюсно с переходом на пероральный прием в дозе 75 – 100 мг в сутки у всех пациентов + клопидогрель в нагрузочной дозе 300 (600) мг с переходом на ежедневный прием в дозе 75 мг в сутки у всех пациентов.⁵⁵

Поскольку подавляющее большинство чрескожных коронарных вмешательств в конечном счете завершается имплантацией стента, все пациенты, у которых запланировано проведение такого вмешательства, еще в предоперационном периоде должны начать прием клопидогреля, независимо от того планируется ли во время вмешательства установка стента или нет. Чтобы обеспечить полный антитромбоцитарный эффект на момент выполнения вмешательства, прием клопидогреля следует начать, как минимум, за 6 часов до проведения процедуры путем назначения нагрузочной дозы 300 мг. В идеале прием препарата должен быть начат за сутки перед планируемым чрескожным коронарным вмешательством. Если вышеуказанные требования выполнить невозможно, нагрузочная доза 600 мг должна быть назначена хотя бы за 2 часа до выполнения чрескожного коронарного вмешательства. Кстати, было продемонстрировано, что последняя тактика не улучшает характера клинических исходов. Тем не менее, нагрузочная доза клопидогреля 600 мг может оказаться более предпочтительной, поскольку она обеспечивает более полное и эффективное торможение тромбоцитарного звена гемостаза, чем стандартная доза (300 мг), даже если данная доза назначается более чем за 6 часов перед выполнением чрескожного коронарного вмешательства. Если при проведении диагностической ангиографии патологии не выявлено, или чрескожное вмешательство не было произведено, прием клопидогреля можно прекратить. Если пациент уже получил нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг, а чрескожное коронарное вмешательство было произведено незамедлительно после диагностической процедуры (ad hoc), больному может быть назначена дополнительная доза клопидогреля 300 мг. Было предложено увеличить поддерживающую суточную дозировку клопидогреля (до 150 мг) у пациентов высокого риска по возникновению тромботических осложнений (в частности, при СД; у пациентов с рецидивирующим ИМ; после раннего или позднего тромбоза в просвете стента; при комплексных поражениях; а также при любых жизнеугрожающих клинических ситуациях, при которых не исключается возможность возникновения окклюзии). Ингибиторы GPIIb-IIIa следует применять только при возникновении нестандартных ситуаций (наличие тромба в просвете стента; замедленное восстановление кровотока в реваскуляризированном сосуде; окклюзия сосуда; очень сложные поражения).⁵⁵ В недавно проведенных исследованиях не удалось продемонстрировать каких либо дополнительных преимуществ от применения ингибиторов GPIIb-IIIa после приема нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг.

(b) Антикоагулянтная терапия

На сегодняшний день применение нефракционированного гепарина является стандартом проведения антикоагулянтной терапии: у лиц, не принимающих ингибиторы GPIIb-IIIa, – 70-100 МЕ/кг внутривенно болюсно; у лиц, которым назначены ингибиторыGPIIb-IIIa – 50-70 МЕ/кг.⁵⁵ В исследовании STEEPLE была подтверждено более предпочтительное применение эноксапарина (0.5 или 0.75 мг/кг внутривенно болюсно), который обладает сопоставимой эффективностью с другими нефракционированными гепаринами, однако значительно реже вызывает геморрагические осложнения.²⁴⁴ Однако данные эффекты препарата в группе пациентов, которые принимали более низкую дозировку препарата, были достигнуты ценой повышенной смертности пациентов, в связи с чем эти лица раньше чем все остальные завершили свое участие в исследовании. Тем не менее, так и не удалось подтвердить взаимосвязь между повышенной летальностью и применением эноксапарина в дозе 0.5 мг/кг.

12.2 Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST

Повышенный риск ишемических осложнений имеется при наличии следующих факторов: изменения сегмента ST на электрокардиограмме, повышенный уровень тропонинов, наличие СД, оценка по шкале GRACE > 140 баллов. Высокий риск геморрагических осложнений имеется при наличии следующих факторов: женский пол, возраст > 75 лет, наличие кровотечений в анамнезе, скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин, а также применение феморального доступа (см. Раздел 7).

(a) Антитромбоцитарная терапия

Двойная антитромботическая терапия предусматривает применение ацетилсалициловой кислоты (ASA) 150-300 мг внутрь или 250 (-500) мг внутривенно болюсно с переходом на пероральный прием в дозе 75 – 100 мг в сутки у всех пациентов + клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг с переходом на ежедневный прием в дозе 75 мг в сутки у всех пациентов, или прасугрель в нагрузочной дозе 60 мг с переходом на ежедневный прием в дозе 10 мг в сутки, или тикагрелор в нагрузочной дозе 180 мг с переходом на ежедневный прием в дозе 90 мг дважды в сутки (в зависимости от наличия того или иного препарата). Было показано, что в ближайшие одну-две недели после имплантации стента предпочтительнее клопидогрель назначать в более высокой поддерживающей дозировке, поскольку такая тактика способствует снижению частоты развития основных неблагоприятных кардиальных и цереброваскулярных событий без сопутствующего существенного увеличения риска геморрагических осложнений.²⁴⁵

В исследовании TRITON TIMI-38 сравнивалась эффективность применения прасугреля и нагрузочной дозировки клопидогреля. Прием каждого из препаратов начинали в катетеризационной лаборатории после проведения диагностической ангиографии. В настоящем исследовании была доказана способность прасугреля оказывать положительное воздействие на частоту развития тромбэмболических и ишемических осложнений.²⁴⁶ Частота рецидивов неблагоприятных кардиоваскулярных событий существенно снизилась в группе пациентов, принимавших прасугрель. Тем не менее, применение прасугреля сопровождалось более частым возникновением тяжелых кровотечений особенно у лиц с наличием в анамнезе инсульта или TИA, у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет), а также у лиц с низкой массой тела (< 60 кг). Высокая частота геморрагических осложнений на фоне применения прасугреля наблюдалась также и среди лиц, у которых было выполнено аортокоронарное шунтирование. За исключением лиц с исходно высоким риском возникновения геморрагических осложнений, в общей популяции пациентов терапия прасугрелем гораздо эффективнее снижает риск неблагоприятных кардиоваскулярных событий, не увеличивая при этом вероятность возникновения тяжелых кровотечений. У пациентов с СД, которые обратились по поводу острого коронарного синдрома, прасугрель продемонстрировал значительные преимущества над клопидогрелем без повышения риска развития кровотечения.²⁴⁷ Прасугрель следует применять у пациентов с тромбозом в просвете стента, возникшем на фоне приема клопидогреля.

Тикагрелор является блокатором рецепторов к АДФ, который не относится к группе тиенопиридинов, и вызывает обратимое торможение функции тромбоцитов. В исследовании PLATO сравнивалась эффективность применения тикагрелора и клопидогреля. Было показано, что терапия тикагрелором гораздо эффективнее снижает частоту неблагоприятных событий и показатель смертности.²⁴⁸ Частота возникновения тяжелых кровотечений, не связанных с проведением аортокоронарного шунтирования, оказалась сопоставимой с частотой кровотечений, развивающихся на фоне приема прасугреля (по данным исследования TRITON-TIMI 38). Тем не менее, на фоне приема тикагрелора кровотечения, связанные с выполнением аортокоронарного шунтирования, возникали гораздо реже, чем на фоне применения клопидогреля. По всей вероятности, это явление следует рассматривать как следствие более быстрой инактивации препарата после прекращения его приема.

Ингибиторы GPIIb-IIIa следует использовать только у лиц с высоким риском возникновения ишемических осложнений, у которых предстоит выполнение чрескожного коронарного вмешательства. Более высокая эффективность ингибиторов GPIIb-IIIa по сравнению с плацебо была подтверждена в более ранних рандомизированных контролируемых исследованиях, когда препараты из группы блокаторов рецепторов к АДФ еще не применялись столь широко в клинической практике.⁶⁰ Целесообразность струйного ведения эптифабатида, в сочетании с приемом клопидогреля или без него, не была подтверждена в исследовании EARLY-ACS. Это было сопряжено с повышенным риском развития кровотчений.⁶⁵ Капельное введение абсиксимаба в катетеризационной лаборатории в комбинации с применением нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг оказалось достаточно эффективным у тропонин-позитивных пациентов с ОКС без подъема сегмента ST²⁴⁹ и имеет преимущества перед струйным введением данного препарата.

(b) Антикоагулянтная терапия.

В данной ситуации следует придерживаться «золотого правила» – избегать одновременного назначения нефракционированного и низкомолекулярных гепаринов (LMWH)⁶⁰, а также прекратить прием антитромбиновых средств после выполнения чрескожного коронарного вмешательства, за исключением некоторых отдельных клинических случаев (возникновение тромботического осложнения).

Принципы проведения антикоагулянтной терапии непосредственно перед катетеризацией.

У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST только проведенная оценка имеющегося индивидуального риска определяет выбор конкретного препарата и применяемую дозировку.

Пациентов с очень высоким риском возникновения ишемических осложнений (в частности, с персистирующим ангинозным синдромом, нестабильностью гемодинамических показателей, рефрактерными нарушениями сердечного ритма) необходимо немедленно транспортировать в катетеризационную лабораторию и болюсно ввести нефракционированный гепарин в дозе 60 МЕ/кг, а затем наладить его инфузию (до выполнения чрескожного коронарного вмешательства) в сочетании с двойной аниагрегантной терапией. У пациентов в высоким риском возникновения кровотечения показана монотерапия бивалирудином (болюсно в дозе 0.75 мг/кг с переходом на инфузию 1.75 мг/кг/ч).

У пациентов со средним/высоким риском возникновения ишемических осложнений (у тропонин-позитивных лиц, при рецидиве ангинозного синдрома, динамических изменениях сегмента ST), у которых выполнение инвазивного вмешательства планируется в ближайшие 24 (-48) ч, возможны следующие варианты проведения антикоагулянтной терапии:

· У пациентов в возрасте < 75 лет

Нефракционированный гепарин – внутривенно болюсом в дозе 60 МЕ/кг, затем наладить инфузию, которая должна выполняться до момента выполнения чрескожного коронарного вмешательства под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (aPTT)

или

Эноксапарин в дозе 1 мг/кг подкожно дважды в сутки до момента выполнения чрескожного коронарного вмешательства

или

Фондапарин в дозе 2.5 мг подкожно однократно в сутки до момента выполнения чрескожного коронарного вмешательства

Или

Бивалирудин 0.1 мг/кг болюсом с переходом на инфузионное введение в дозе 0.25 мг/кг/ч до момента выполнения чрескожного коронарного вмешателсьтва.

· У пациентов в возрасте ≥ 75 лет

 

Нефракционированный гепарин – внутривенно болюсом в дозе 60 МЕ/кг, затем наладить инфузию, которая должна выполняться до момента выполнения чрескожного коронарного вмешательства под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (aPTT)

или

Эноксапарин в дозе 0.75 мг/кг подкожно дважды в сутки до момента выполнения чрескожного коронарного вмешательства

или

Фондапарин в дозе 2.5 мг подкожно однократно в сутки до момента выполнения чрескожного коронарного вмешательства

Или

Бивалирудин 0.1 мг/кг болюсом с переходом на инфузионное введение в дозе 0.25 мг/кг/ч до момента выполнения чрескожного коронарного вмешателсьтва.

 

У пациентов с низким риском ишемических осложнений (тропонин-отрицательные лица, без изменений сегмента ST), у которых на первом этапе планируется применить консервативную тактику, разжижение крови поддерживается до момента выполнения чрескожного коронарного вмешательства путем применения фондапарина (по 2.5 мг подкожно однократно в сутки) или эноксапарина (по 1 мг/кг подкожно дважды в сутки или по 0.75 мг дважды в сутки у лиц ≥ 75 лет) или нефрационированного гепарина (внутривенно болюсом в дозе 60 МЕ/кг с дальнейшей инфузией под контролем АЧТВ).

Принципы проведения антикоагулянтной терапии в момент выполнения катетеризации.

На данном этапе следует придерживаться следующего «золотого правила» – необходимо продолжать начатую терапию и не переключаться с одного антитромбинового препарата на другой (за исключением случаев добавления нефракционированного гепарина к фондапарину).

Нефракционированный гепарин. Во время выполнения катетеризации следует продолжать начатую инфузию под контролем активированного время свертывания (следует придерживаться целевых значений данного показателя: при одновременном использовании ингибиторов GPIIb-IIIa – 200-250 с, если данные препараты не используются – 250-350 с).

Эноксапарин. Если прошло менее 8 часов с момента последнего подкожного введения, дополнительного введения препарата не требуется. Если прошло 8-12 часов с момента последнего подкожного введения, следует внутривенно болюсно ввести препарат в дозе 0.30 мг/кг. Если прошло более 12 часов с момента последнего подкожного введения, необходимо внутривенно болюсно ввести препарат в дозе 0.75 мг/кг.

Бивалирудин. Необходимо дополнительно внутривенно болюсно ввести препарат в дозе 0.5 мг/кг и увеличить скорость инфузии до 1.75 мг/кг/ч до момента выполнения чрескожного коронарного вмешательства.

Фондапарин. Необходимо добавить нефракционированный гепарин в дозе 50 – 100 МЕ/кг непосредственно в момент выполнения чрескожного коронарного вмешательства.

В исследовании OASIS-5 сравнивалась эффективность фондапарина, непрямого ингибитора Xa фактора свертываемости, и эноксапарина.²⁵⁰ Несмотря на то, что общая частота возникновения различных ишемических событий оказалась сопоставимой в обеих группах наблюдения, тяжелые геморрагические осложнения наблюдались значительно реже в группе фондапарина. Кроме того, чисто клинические положительные эффекты фондапарина включали в себя снижение показателя смертности в отдаленные периоды наблюдения, а также уменьшение частоты возникновения инсультов. Из-за высокой частоты возникновения тромбозов в просвете катетера на фоне применения фондапарина у пациентов, которым предстоит диагностическая ангиография или чрескожное коронарное вмешательство, рекомендовано к данному препарату добавлять нефракционированный гепарин.

В очередном исследовании сравнивалась эффективность следующих терапевтических режимов:

- бивалирудин (прямой антитромбин) в монотерапии;

- бивалирудин + ингибитор GPIIb-IIIa;

- нефракционированный гепарин/эноксапарин + ингибитор GPIIb-IIIa.

Было продемонстрировано превосходство монотерапии бивалирудином над всеми остальными режимами, поскольку именно данный терапевтический режим сопровождался более редким развитием кровотечений без сопутствующего увеличения частоты возникновения ишемических событий.²⁵¹

12.3 Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

(a) Антитромбоцитарная терапия

Двойная антитромботическая терапия предусматривает применение ацетилсалициловой кислоты (ASA) 150-300 мг внутрь или 250 (-500) мг внутривенно болюсно с переходом на пероральный прием в дозе 75 – 100 мг в сутки у всех пациентов + прасугрель в нагрузочной дозе 60 мг с переходом на ежедневный прием в дозе 10 мг в сутки, или тикагрелор в нагрузочной дозе 180 мг с переходом на ежедневный прием в дозе 90 мг дважды в сутки (в зависимости от наличия того или иного препарата).⁹⁴ Клопидогрель в нагрузочной дозе 600 с переходом на ежедневный прием в дозе 75 мг/сут изначально должен применяться в тех случаях, когда более эффективные блокаторов к рецепторам АДФ противопоказаны или недоступны.

Как и в случае с ОКС без подъема сегмента ST, у лиц с ИМ с подъемом сегмента ST увеличение поддерживающей дозировки клопидогрелся впервые 1-2 недели его приема может оказаться более эффективным. Прасугрель эффективнее, чем клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг, поддерживающей суточной дозировке 75 мг, снижает общую частоту возникновения ишемических событий, а также тромбоза в просвете стента у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST без сопутствующего увеличения риска возникновения тяжелых кровотечений.²⁵²

Анализ показателей в заранее определенных субпопуляциях пациентов показал, что пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST и ОКС без подъема сегмента ST, у которых предполагается проведение чрескожного коронарного вмешательства, гораздо лучше реагируют на терапию тикагрелором, чем клопидогрелем, а частота развития кровотечений на фоне приема обоих препаратов оказалась сопоставимой.²⁵³

В большинстве исследований по изучению эффективности применения ингибиторов GPIIb-IIIa у больных с ИМ с подъемом сегмента ST изучался абсиксимаб (внутривенно болюсно 0.25 мг/кг с переходом на инфузионное введение со скоростью 0.125 мг/кг/мин; максимальная скорость инфузии – 10 мг/мин; продолжительность инфузии – 12 часов). Результаты таких исследований относительно эффективности раннего назначения ингибиторов GPIIb-IIIa перед проведением катетеризации достаточно противоречивы. В то время как в одном (единственном из всех опубликованных рандомизированном контролируемом исследовании)⁸⁶ так и не удалось подтвердить какие-либо преимущества назначения данного препарата, в остальных источниках (реестрах, метаанализах, post-hoc анализе, проведенном в рамках исследования APEX-AMI²⁵⁴) были получены положительные результаты. Весьма противоречивые данные в литературных источниках, отрицательные результаты, полученные в единственном из всех опубликованных рандомизированном контролируемом исследовании,⁸⁶ а также наличие более выраженного положительного воздействия у быстродействующих и высокоэффективных блокаторов рецепторов к АДФ при проведении первичного чрескожного коронарного вмешательства не позволяют рекомендовать применение ингибиторов GPIIb-IIIa на догоспитальном этапе и перед проведением катетеризации.

(b) Антикоагулянтная терапия.

Возможно применение одного из следующих режимов антикоагулянтной терапии:

- нефракционированный гепарин (внутривенно болюсно в дозе 60 МЕ/кг) + ингибитор GPIIb-IIIa;

- нефракционированный гепарин (внутривенно болюсно в дозе 60 МЕ/кг) в монотерапии (без ингибитора GPIIb-IIIa);

- бивалирудин (болюсно в дозе 0.75 мг/кг с переходом на инфузионное введение со скоростью 1.75 мг/кг/ч)

Применение антитромбиновых препаратов после выполнения чрескожного коронарного вмешательства по поводу ИМ с подъемом сегмента ST можно прекратить, за исключением некоторых клинических ситуаций (аневризма и/или тромб в полости левого желудочка, ФП, длительный постельный режим, отсроченное извлечение защитного чехла для стента).

В недавно проведенном исследовании было показано, что монотерапия бивалирудином является альтернативой назначению режима «нефракционированный гепарин + ингибитор GPIIb-IIIa».²⁵⁵ Значительно более редкое возникновение тяжелых кровотечений, наряду с выраженными положительными клиническими эффектами позволяет рекомендовать назначение бивалирудина пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST, у которых имеется повышенный риск возникновения геморрагических осложнений. В рандомизированном контролируемом исследовании HORIZONS сравнение характера клинических исходов к окончанию 1-го года наблюдения подтвердило терапевтическое преимущество монотерапии бивалирудином над терапевтическим режимом «нефракционированный гепарин + ингибитор GPIIb-IIIa» Остается неопределенность во мнениях относительно применения данного препарата в раннюю фазу первичного чрескожного вмешательства, когда, как оказалось, частота возникновения тромботических осложнений на фоне применения бивалирудина несколько повышается. Тем не менее, даже это обстоятельство не может повлиять на характер клинических исходов в отдаленные периоды наблюдения, возможно еще и потому, что острый внутристентовый тромбоз, происходящий в стационарных условиях, диагностируется чаще и точнее, чем поздний внутристентовый тромбоз, происходящий во внегоспитальных условиях.

Фондапарин является менее эффективным, чем нефракционированный гепарин, при его применении во время выполнения первичного чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (исследование OASIS-6).²⁵⁶

12.4 Некоторые моменты, представляющие особый клинический интерес; особенности проведения двойной антиагрегантной терапии при различной сопутствующей патологии.

(a) Возникновение геморрагических осложнений

Кровотечение ухудшает клинические исходы у пациентов; возникновение геморрагических осложнений может быть предотвращено применением следующих мер:

· у каждого пациента следует производить формальную оценку его индивидуального риска по развитию геморрагических осложнений с последующим занесением таких данных в документацию;

· не следует одновременно назначать нефракционированный гепарин с низкомолекулярными гепаринами или переходить от одной группы таких препаратов к другой;

· следует индивидуально подбирать дозировку антитромботических средств (с учетом массы тела и функционального состояния почек пациента) (см. Таблицу 37);

· предпочтительнее использовать радиальный (а не феморальный) доступ у пациентов с повышенным риском возникновения геморрагических осложнений;

· после выполнения чрескожного коронарного вмешательства антикоагулянтная терапия должна быть прекращена (при условии,что у пациента отсутствуют специфические показания для ее продолжения);

· если это требуется в катетеризационной лаборатории, следует внедрить технику капельного введения ингибиторов GPIIa-IIIb (вместо струйного).

(b) Рекомендации относительно продолжительности двойной антиагрегантной терапии.

После проведения чрескожного коронарного вмешательства

· 1 месяц – после установки металлического стента по поводу стабильной стенокардии;^55,60,94

· 6 – 12 месяцев – после установки элютинг-стента у пациентов всех субпопуляций;^60,94

· 1 год – у всех пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома, независимо от применяемого у них вмешательства по реваскуляризации миокарда.

Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что в определенных популяциях пациентов (у пациентов высокого риска по возникновению тромбоэмболических осложнений; у пациентов с имплантированными непокрытыми и элютинг-стентами) может быть более эффективным проведение двойной антиагрегантной терапии длительностью не менее 1 года. «Обратной стороной медали» такого подхода является нарастающее увеличение частоты тяжелых геморрагических осложнений с течением времени. Недавно полученные данные свидетельствуют о том, что 6 месяцев такой терапии вполне достаточно, поскольку до сих пор не была доказана взаимосвязь между прекращением приема двойной антиагрегантной терапии и возникновением внутристентовых тромбозов в отдаленные и очень отдаленные периоды наблюдения.

После выполнения аортокоронарного шунтирования.

Независимо от применяемого вмешательства по реваскуляризации миокарда, обоснованием для назначения двойной антиагрегантной терапии является, прежде всего, наличие у пациентов тех или иных клинических показаний (стабильная ИБС, ОКС без сегмента ST, ИМ с подъемом сегмента ST). Вторичная профилактика предусматривает пожизненный прием антиагрегантных средств (ацетилсалициловой кислоты в суточной дозировке 75 – 325 мг) (см. Раздел 13).

Антитромбоцитарные средства также способны поддерживать шунты в раскрытом состоянии в течение длительного времени (особенно шунт большой подкожной вены нижней конечности). В случае непереносимости аспирина следует применять клопидогрель. Отсутствуют рандомизированные контролируемые исследования, в которых бы сравнивалась способность монотерапии клопидогрелем, комбинации клопидогреля и аспирина и монотерапии аспирином поддерживать шунты в раскрытом состоянии в отдаленные периоды наблюдения.

(c) Тройная антитромботическая терапия

Тройная терапия, в состав которой входит ацетилсалициловая кислота, клопидогрель (или прасугрель) и антагонист витамина К, должна назначаться только в ситуациях, когда имеются убедительные обоснования необходимости ее применения (например, наличие у пациентов пароксизмальной, персистирующей или перманентной формы ФП с оценкой по шкале CHADS₂ ≥ 2; наличие у больного искусственного клапана сердца; наличие в прошлом или в настоящее время тромбоза глубоких вен или легочной эмболии). Тройная терапия должна назначаться на оптимально короткий период времени с частым определением международного нормализованного отношения (INR-International Normalized Ratio) (диапазон целевых значений данного показателя – 2-2.5).²⁵⁷ У пациентов с наличием таких веских показаний предпочтительнее выполнять имплантацию металлического стента или изолированную баллонную ангиопластику или аортокоронарное шунтирование, но не постановку элютинг-стентов, чтобы ограничить продолжительность тройной терапии до 1 месяца.

(d) Лекарственные взаимодействия и генетическое тестирование: некоторые новые аспекты применения клопидогреля.

Статины конкурируют с клопидогрелем за метаболические превращения, катализируемые изоферментом CYP3A4. Однако данное лекарственное взаимодействие является клинически малозначимыми (если вообще имеет какое-либо клиническое значение).

Ингибиторы протонной помпы зачастую назначаются в комбинации с двойной антитромботической терапией с целью снижения риска развития желудочно-кишечных кровотечений. Некоторые регуляторные органы Европейского союза и США выдали предупреждение относительно возможности ослабления эффектов клопидогреля при его одновременном применении с ингибиторами протонной помпы (особенно с омепразолом и эзомепразолом). При проведении post hoc анализа, в который были включены результаты рандомизированных контролируемых исследованиях CREDO и TRITON-TIMI 38,²⁵⁸ было показано, что применение вышеуказанной комбинации лекарственных средств не способствует увеличению частоты тромбэмболических осложнений. Таким образом, при наличии соответствующих показаний не следует отменять ингибиторы протонной помпы.

Наличие у пациента аллеля, кодирующего изофермент CYP2C9 со сниженной функцией, как полагают, сопровождается повышенным риском возникновения атеротромботических осложнений у пациентов, принимающих клопидогрель. Тем не менее, присутствие данного аллеля не оказывает существенное влияние на эффекты прасугреля в отношении функции тромбоцитов.

(e) Нарушения функции почек.

Тяжесть течения хронического заболевания почек напрямую коррелирует с вероятностью возникновения неблагоприятных клинических исходов в стационарных условиях. Поскольку многие антитромботические препараты метаболизируются и выводятся из организма преимущественно почками, требуется тщательная оценка их функции для более точной коррекции дозировки таких препаратов. В целом, у лиц с хроническим заболеванием почек большинство антитромботических препаратов либо противопоказаны, либо требуют коррекции дозировки (см. Таблицу 37). У пациентов с хроническим заболеванием почек, у которых предполагается проведение чрескожного коронарного вмешательства, с введением первой дозировки антитромботического препарата риск возникновения кровотечений обычно не увеличивается. Повторные инфузии или пероральные приемы препарата сопровождаются его накоплением в органах и тканях и, тем самым, увеличивают риск возникновения геморрагических осложнений. Таким образом, при отсутствии соответствующих дополнительных противопоказаний, пациентам с хроническим заболеванием почек следует назначать такую же терапию первой линии, что и прочим пациентам. Таким образом, необходимо производить коррекцию дозировки препаратов с учетом функционального состояния почек; следует также назначать антитромботические препараты, применение которых предпочтительно у пациентов с хроническим заболеванием почек (см. Таблицу 37).

(f) Выполнение хирургических вмешательств у пациентов, получающих двойную тромботическую терапию.

Ведение пациентов, получающих двойную антитромботическую терапию, которым показано проведение хирургического вмешательства, зависит от того, насколько неотложным является диагностированное у пациента состояние, а также от имеющегося у данного лица индивидуального риска возникновения тромботических и геморрагических осложнений (см. Рисунок 3). Большинство оперативных вмешательств могут быть выполнены на фоне двойной антитромботической терапии или на фоне изолированного приема ацетилсалициловой кислоты с вполне допустимой частотой возникновения геморрагических осложнений. Для оценки имеющихся у пациента индивидуальных рисков и выбора оптимальной тактики его лечения необходим мультидисциплинарный подход с участием таких специалистов, как кардиолог, анестезиолог, гематолог и хирург.

При выполнении хирургических вмешательств с высоким и очень высоким риском возникновения кровотечений (включая и аортокоронарное шунтирование) рекомендовано, чтобы прием клопидогреля был прекращен за 5 дней перед выполнением операции, в то время как применение ацетилсалициловой кислоты может быть продолжено. Учитывая, что прасугрель обладает более продолжительным и более выраженным действием, чем клопидогрель, его прием следует прекратить за 7 дней до запланированного оперативного вмешательства. В исследовании PLATO прием тикагрелора приостанавливали за 48-72 до проведения оперативного вмешательства. Двойную антитромботическую терапию следует возобновлять как можно раньше, включая нагрузочную дозу клопидогреля и прасугреля (по возможности, их прием начать в первые 24 часа после выполнения операции).

Рекомендуется пациентов крайне высокого риска, у которых прекращение антитромбоцитарной терапии считается слишком опасным (например, в течение первых нескольких недель после имплантации стента), за 5 дней до предстоящего оперативного вмешательства перевести с клопидогреля на другие обратимые антитромбоцитарные агенты кратковременного действия (например, ингибиторы GPIIb-IIIa тирофибан или эптифибатид), инфузию которых следует приостанавливать за 4 часа до планируемого вмешательства. Нельзя заменить применение двойной антитромботической терапии применением низкомолекулярного и нефракционированного гепарина, поскольку это неэффективно.

Если планируется выполнение оперативного вмешательства с низким или умеренным риском возникновения геморрагических осложнений, такую операцию следует осуществлять на фоне продолжающейся двойной антитромботической терапии.

Рисунок 3. Алгоритм ведения пациентов, получающих двойную антитромботическую терапию, которым показано проведение/проводится хирургическое вмешательство.

 

 

АСК – ацетилсалициловая кислота.

(g) Мониторинг и контроль антитромбоцитарной терапии.

На фоне проведения двойной антитромботической терапии остаточную тромбоцитарную активность можно определить несколькими способами, включая простые тесты, выполняемые даже у постели больного. До сих пор отсутствует единогласное мнение относительно алгоритма оценки функции тромбоцитов, критериев неудовлетворительного ответа пациентов на проводимую у них антитромбоцитарную терапию, а также очередности действий в той или иной ситуации. Во многих исследованиях была подтверждена взаимосвязь между наличием побочных эффектов таких препаратов и неудовлетворительным ответом пациентов на проводимую двойную антитромботическую терапию. Тем не менее, в рандомизированных контролируемых исследованиях не было получено каких-либо убедительных доказательств того, что строго индивидуальный подход к подбору антитромбоцитарной терапии способен улучшить характер клинических исходов. Оценка реакции пациентов на проводимую у них антитромбоцитарную терапию с помощью специальных методов оценки функции тромбоцитов в настоящий момент широко используется при проведении клинических исследовании, но не в повседневной практической деятельности.

(h) Пациенты с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.

У пациентов с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте (у которых терапия данным препаратом является обязательной) можно провести срочный ускоренный курс специфической десенсибилизации.

(i) Гепарин-индуцированная тромбоцитопения.

Не следует применять ни нефракционированный гепарин, ни низкомолекулярные гепарины у пациентов, в анамнезе которых имеются указания на развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении (поскольку имеется перекрестная чувствительность к данным препаратам). В подобной ситуации наиболее предпочтительно пользоваться бивалирудином; возможен также прием фондапарина, аргатробана, гирудина, лепирудина и данапароида.

Таблица 36. Принципы проведения тромботической терапии при реваскуляризации миокарда.