Метформин в лечении СД 2 типа у детей и подростков

Метформин снижает продукцию глюкозы в печени и повышает утилизацию ее мышечной тканью. Основным действием метформина является его повышение чувствительности тканей к инсулину. В сравнении, действие препаратов сульфонилмочевины или инъекций экзогенного инсулина направлены на компенсацию недостаточности секреции инсулина.

При условии адекватности инсулиновой секреции метформин может использоваться как единственный препарат для снижения инсулинорезистентности. Преимущество метформина как начального препарата при лечении СД 2 типа заключается в умеренном снижении веса, уменьшении концентрации инсулина в сыворотке крови и улучшении липидного профиля. Кроме того, метформин в настоящее время – это единственный пероральный сахароснижающий препарат, одобренный для использования у подростков. В России, Европе и США один из препаратов этой группы – Глюкофаж разрешен к использованию в педиатрической практике, начиная с 10-летнего возраста.

Для уменьшения побочных эффектов со стороны желудочнокишечного тракта, титрация дозы метформина должна проводиться постепенно, начиная с 500 мг ежедневно перед сном; при отсутствии гастроинтестинального дискомфорта дозу в течение недели увеличивают до 500 мг два раза в день во время приема пищи; каждую последующую неделю доза увеличивается на 500 мг/сут. Эффективная доза составляет приблизительно 2000 мг/сут, максимальная рекомендуемая ежедневная дозировка – 2500 мг. Применение пролонгированных препаратов 1 раз в сут, может уменьшить количество побочных эффектов, но стоимость такого лечения будет выше.

Что касается других пероральных сахароснижающих препаратов, в настоящее время пока не получено одобрения использования их у подростков ни в США, ни в Европе, но ожидается, что в будущем оно будет одобрено.

 

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врожденная надпочечниковая гиперплазия, МКБ-10 Е25.0) – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников.

На сегодняшний день известно 7 форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН):

· Дефект STAR

· Дефицит 20,22-десмолазы (11α-гидроксилазы)

· Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы

· Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы

· Дефицит 21-гидроксилазы

· Дефицит 11β-гидроксилазы

· Дефицит оксидоредуктазы

Эпидемиология

Самой частой формой ВДКН является дефицит 21-гидроксилазы, на который приходится более 90% всех пациентов с ВДКН. Частота данного заболевания в России по данным скрининга составляет 1:9500. Учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования данной патологии, существуют популяции с более высокой частотой данной патологии, например некоторые этнические группы на Северном Кавказе, где распространены близкородственные браки. Второй по частоте формой ВДКН является дефицит 11β-гидроксилазы. В мировой популяции частота встречаемости данной формы ВДКН в 10 раз ниже, чем классических форм дефицита 21-гидроксилазы, частота встречаемости дефицита 11β-гидроксилазы в России не изучена. Остальные формы ВДКН встречаются еще реже.

Этиология

Причиной всех форм ВДКН являются мутации в генах, отвечающих за синтез ферментов стероидогенеза или коферментов стероидогенеза, а также в гене STAR, кодирующем белок, который участвует в транспорте холестерина внутрь митохондрий.

Ген, кодирующий стероид-21-гидроксилазу CYP21 и гомологичный ему псевдоген CYP21P локализованы в HLA-комплексе между локусами HLA-B и HLA -DR на коротком плече 6-й хромосомы. Большинство описанных мутаций (около 90-95%), приводящих к 21-гидроксилазной недостаточности, являются результатом двух типов рекомбинаций между геном CYP21 и псевдогеном CYP21P. Первый механизм - неравный кроссинговер во время мейоза, приводящий к частичной делеции гена CYP21 и замещению большого фрагмента гена CYP21 аналогичным фрагментом псевдогена CYP21P (20-25% повреждений гена). Второй механизм - генная конверсия, в результате которой переносятся очень маленькие фрагменты, включающие точечные мутации, обычно присутствующие в псевдогене CYP21P, в активный ген CYP21 (75-80% повреждений гена). Для дефицита 21-гидроксилазы существует четкая связь фенотипических проявлений с типом мутации:

Мутация	Клиническая форма
Del/large conversion	СТ
I2splice	СТ/ПВ
R356W	СТ/ПВ
Q318W	СТ
I172N	ПВ
V281L	НК
P30L	НК/ПВ

СТ – сольтеряющая форма, ПВ – простая вирильная форма, НК – неклассическая форма.

Патогенез

При всех формах ВДКН отмечается дефицит кортизола, что по механизму отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня АКТГ и гиперплазии надпочечников. В результате стимуляции надпочечников происходит избыточное накопление стероидов, предшествующих ферментативному блоку. Клиническая картина каждой формы ВДКН обусловлена дефицитом гормонов, синтез которых невозможен при данном ферментативном блоке и избытком накапливаемых предшественников.

Клиническая картина

При всех формах ВДКН имеется дефицит кортизола, что проявляется склонностью к гипогликемическому синдрому, особенно в стрессовых ситуациях и у грудных детей. Специфическим симптомом дефицита кортизола являются гиперпигментации кожных покровов вследствие высокого уровня проопиомеланокортина и его дериватов. В крови определяется повышенный уровень АКТГ.

При некоторых формах ВДКН (липоидная гиперплазия надпочечников, дефицит 11α-гидроксилазы, дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, дефицит 21-гидроксилазы) отмечается дефицит минералокортикоидов, проявляющийся сольтеряющим синдромом. Недостаток альдостерона вызывает снижение обратной реабсорбции натрия в почках, вследствие чего снижается объем циркулирующей крови и артериальное давление (АД). У детей отмечается неукротимая рвота, жидкий стул, боли в животе, падение АД. В крови определяется гиперкалиемия, гипонатриемия и повышение активности ренина плазмы.

При гипертонических формах ВДКН (дефицит 17α-гидроксилазы, дефицит 11β-гидроксилазы) имеет место избыток минералокортикоидов. В клинической картине на первый план выходит артериальная гипертензия и симптомы гипокалиемии – мышечная слабость, полиурия, полидипсия. В крови определяется низкий уровень активности ренина плазмы, гипокалиемия и гипернатриемия.

При некоторых формах ВДКН отмечается нарушения синтеза половых стероидов, как в надпочечниках, так и в гонадах. В этом случае у пациентов с кариотипом 46 XY отмечается нарушение строения наружных половых органов. В дальнейшем у всех пациентов и с кариотипом 46ХХ и с кариотипом 46XY разовьется первичный гипергонадотропный гипогонадизм – неклассическая форма.

При тех формах ВДКН, когда синтез половых стероидов не нарушен, происходит обратная ситуация. При кариотипе 46ХХ у новорожденных определяется неправильное строение наружных половых органов, в дальнейшем нарастают симптомы гиперандрогении, которые проявляются у мальчиков симптомами ложного преждевременного полового развития, а у девочек прогрессируют симптомы вирилизации. Вследствие избыточного количества надпочечниковых андрогенов происходит ускорение костного возраста, что приводит к конечной низкорослости – вирильная форма.

Диагностика

Дефицит 21-гидроксилазы подходит для программы неонатального скрининга, поскольку является частым, потенциально летальным заболеванием, имеет четкий диагностический маркер и эффективное средство терапии. В России неонатальный скрининг существует с середины 2006г, в результате чего частота встречаемости данного заболевания выросла более чем в 2 раза. Кроме того, сократился срок постановки диагноза и степень гипонатриемии, что по данным литературы улучшает в последующем обучаемость детей.

Процедура скрининга включает в себя забор крови у доношенных новорожденных на 4 сутки жизни, у недоношенных на 7-10 сутки и определение в образцах уровня 17оксипрогестерона (17ОНР) с помощью специальных наборов для скрининга. Используются разные отсечки в зависимости от веса при рождении, которые определены для каждой лаборатории. Для недоношенных новорожденных градация диагностического уровня 17ОНР более информативна, если происходит с учетом гестационного возраста, а не веса при рождении. Сведения о положительном результате скрининга сообщаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего происходит повторный забор крови для ретестирования.

При существующем в России порядке скрининга положительная предсказательная ценность его составляет от 1 до 5%, т.е. среди всех положительных результатов только от 1 до 5 детей из 100 положительных образцов имеют диагноз, в остальных случаях – это ложноположительные результаты. Учитывая большие экономические и эмоциональные затраты в связи с большим количеством ложноположительных случаев было предложено проводить ретестирование с использованием тандемной масс-спектрометрии (ТМС). Использование ТМС и определение расчетного показателя (сумма 17ОН-прогестерона и 21-дезоксикортизола, деленная на кортизол) повышает положительную предсказательную ценность до 100%. Помимо выявления дефицита 21-гидроксилазы, ТМС позволяет диагностировать и редкие формы ВДКН.

Использование молекулярно-генетического анализа на втором этапе скрининга имеет свои положительные моменты, так как позволяет не только подтвердить диагноз, но и предсказать форму заболевания. В тоже время применение метода аллель-специфической ПЦР имеет свои ограничения: частые мутации выявляются в 85-90% случаев. Генетическое тестирование дороже, чем ТМС, занимает больше времени и не позволяет диагностировать редкие формы ВДКН.

Цитогенетическое исследование мальчиков с адреногенитальным синдромом выявляет кариотип 46ХУ, половой хроматин отрицательный, у девочек - кариотип 46ХХ, половой хроматин положительный.