Классификация стадий по J. Binet.

Стадия А – содержание Hb более 100 г/л, тромбоцитов более 100 х 10⁹/л, увеличение лимфатических узлов в 1-2 областях (продолжительность жизни как в популяции).

Стадия В – Hb более 100 г/л, тромбоцитов более 100х10⁹/л, увеличение лимфатических узлов в 3 и более областях (медиана выживаемости 7 лет).

Стадия С - Hb менее 100 г/л, тромбоцитов менее 100х10⁹/л при любом количестве зон с увеличенными лимфатическими узлами и независимо от увеличения органов (медиана выживаемости 2 года).

Клиническая картина

ХЛЛ чаще всего начинается исподволь. Обычно компенсированные больные обнаруживаются случайно. Жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость, резкую потливость, особенно в жаркое время года, снижение работоспособности. Размеры лимфатических узлов у разных больных могут изменяться в широких пределах от 1,5-2 см до 10-15 см в диаметре. Узлы мягкие, подвижные, тестоватой консистенции не спаянные между собой и окружающими тканями (чаще всего это шейные, над- и подключичные, подмышечные).

В развернутой стадии ХЛЛ наблюдается г енерализованное увеличение лимфатических узлов (рис. 18-1). Они не спаяны между собой, плотные, подвижные, безболезненные - исключение составляют лимфатические узлы, расположенные у сплетений (например, плечевого).

У большинства больных селезенка увеличивается позже, чем появляется увеличение лимфатических узлов. Только у некоторых больных размеры селезенки оказываются значительными. Увеличение печени наблюдается нечасто и обычно позже, чем увеличение селезенки.

Рис 18-1. Увеличение селезенки и лимфатических узлов у больного ХЛЛ.

Биохимический анализ: гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.

У 60 % больных определяется моноклоновый иммуноглобулин, обычно Ig М, в сыворотке крови и моче.

Терминальная (кахектическая) стадия.

Выраженый анемический, геморрагический, интоксикационный синдромы, синдром инфекционных осложнений. Увеличенные лимфатические узлы приобретают каменистую плотность (рис. 18-2), инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром (саркомный рост). Возможно развитие нейролейкемии. Может быть появление бластов в периферической крови, бластный криз или саркоматизация лимфатических узлов.

Кахексия, снижение уровня нормальных иммуноглобулинов, повышенная инфекциозность.

Рис. 18-2. Увеличение лимфоузлов у больной ХЛЛ.

Формы ХЛЛ

Доброкачественная форма (в классификации ВОЗ, 2001, не выделена, но описана в качестве варианта течения) – характеризуется лимфоцитозом в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов, редко превышающего 20-30х10⁹/л на протяжении 2-3 лет, медленным ростом лимфатических узлов (чаще поражаются шейные).

Генерализованная, (прогрессирующая) форма или типичный клинический вариант - изменения нарастают быстро от месяца к месяцу (количество лейкоцитов до 100-200х10⁹/л и величина лимфоузлов). Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфоузлы, затем - подмышечные. Консистенция лимфатических узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной. Селезенка незначительно увеличена, затем размеры ее растут.

Спленомегалическая форма (в классификации ВОЗ, 2001, не выделена). Нет значительного увеличения лимфатических узлов, незначительный лейкоцитоз в периферической крови, большая плотная селезенка (занимает почти всю левую половину брюшной полости).

Ведущие синдромы: анемический, геморрагический, инфекционных осложнений.

Опухолевая форма (в классификации ВОЗ, 2001, не выделена) - быстрый рост и значительное увеличение лимфатических узлов (консистенция их плотная) при невысоком лейкоцитозе. Гипертрофия миндалин, умеренная спленомегалия. Преобладание симптомов сдавления органов в связи с поражением медиастенальных и мезентериальных лимфатических узлов. Количество лейкоцитов в периферической крови, как правило, не превышает 100 тысяч, в пунктате 20-40%, но может быть и тотальное поражение.

Костномозговая форма (в классификации ВОЗ, 2001, не выделена) - характеризуется отсутствием гепатоспленомегалии, нет больших лимфатических узлов и большого количества лейкоцитов. Однако течение тяжелое. Ведущий синдром – анемический; может быть геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией. Возможен сепсис, частые инфекции.

Характерна быстропрогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга зрелыми лимфоцитами.

Пролимфоцитарная форма - 15% и более клеток представлены пролимфоцитами. Характерны высокие цифры лейкоцитов (до 300-800 тыс.). Резко увеличена селезенка. Течение тяжелое, быстропрогрессирующее. Картина крови включает лейкоцитоз различной выраженности, нейтропению, анемию.

С течением времени одна форма ХЛЛ может переходить в другую.

Осложнения ХЛЛ. Аутоиммунная гемолитическая анемия без значительного повышения ретикулоцитов и снижения тромбоцитов; иммунная тромбоцитопения; инфекционные осложнения; развитие вторых опухолей (рак кожи, гортани и легких, желудка, мочевого пузыря и др.).

Критерии диагностики ХЛЛ.

Абсолютный лимфоцитоз в крови более 5 × 10⁹/л. Стернальная пункция (метод верификации диагноза) не менее 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга.

Иммунологическое подтверждение наличия клонового В-клеточного характера лимфоцитов.

Увеличение селезенки и печени - необязательный признак.

Вспомогательный диагностический признак лимфатической опухолевой пролиферации - клетки Боткина-Гумпрехта в мазке крови (клетки лейколиза представляют собой артефакт: в жидкой крови их нет, они образуются в процессе приготовления мазка)

Иммунофенотипирование опухолевых клеток при ХЛЛ: СD – 5, 19, 23.

Трепанобиопсия (диффузная лимфатическая гиперплазия) и флоуцитометрия (определение протеина ZAP-70) позволяют определить В-клеточную инфильтрацию и провести дифферениальную диагностику с лимфомами.

Прогностические факторы.

Отсутствие мутаций JgVн – генов лимфоцитов.

Экспрессия Zap – 70 и CD 38.

Высокий уровень β₂-микроглобулина, лактатдегидрогеназы и

тимидинкиназы, растворимой молекулы CD23.

Выраженная экспрессия BCL-2.

Хромосомные аберрации – 11q, 17p.

Лечение.

В начальной стадии:

- диспансерное наблюдение;

- запрещены инсоляция, переохлаждение;

- нельзя применять анальгетики, сульфаниламиды, барбитураты;

- щадящий режим;

- ограничение физических нагрузок.

Начало цитостатической терапии решается индивидуально.

Среди препаратов первой линии наиболее важное место занимают аналог пуриновых нуклеозидов – флударабин (флудара) и представитель алкилирующих препаратов хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран).

Показания к лечению цитостатиками:

- наличие «общих» симптомов: усталость, потливость, снижение

массы тела;

- анемия или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией

костного мозга, лейкемическими клетками;

- аутоиммунная анемия или тромбоцитопения;

- массивная лимфаденопатия или спленомегалия, создающая

компрессионные проблемы;

- лимфоцитоз более 150 х 10⁹/л;

- удвоение абсолютного числа лимфоцитов в крови менее, чем за 12

месяцев;

- повышенная подверженность бактериальной инфекции;

- лимфоцитоз в костном мозге более 80%;

- комплексные хромосомные аберрации;

- стадия болезни: С по Binet, III-IV по Rai.

«Золотой стандарт» лечения ХЛЛ – ПХТ по протоколу СОР (циклофосфан + винкристин + преднизолон) (ПХТ – полихимиотерапия).

Схема FCР (флударабин + циклофосфан + преднизолон).

СНОР (циклофосфан + преднизолон + винкристин + гидроксиадриамицин или адриабластин).

R-CHOP + ритуксимаб (МАБТЕРА).

Интервалы между циклами составляют 21-28 дней в зависимости от показателей крови.

При симптомах сдавления органов лимфатическими узлами - лучевая терапия.

Эритроцитарная масса, тромбоконцентрат - по показаниям.

При интоксикационном синдроме - плазмаферез.

При наличии инфекции - антибактериальная терапия как можно раньше в высоких терапевтических дозах.

Гемолитические и иные цитолитические кризы – стероидные гормоны, комбинация их с винкристином (программа VAMP).

Показания к трансплантации стволовых гемопоэтических клеток у больных ХЛЛ: быстрое удвоение числа лимфоцитов, высокий уровень В₂-микроглобулина; наличие хромосомных аберраций 11q - или 17p -, получение эффекта при терапии флударабином не ранее 3 курса.

Новые стратегии.

Рибомустин (бендамустин). Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочных и двухцепочной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушаются матричная функция ДНК и ее синтез.