Синдром Лебера (спадкова атрофія зорових нервів, нейроофтальмопатія)

 

Серед групи обстежених хворих ми встановили синдром Лебера у одного хворого, який відноситься до типу місенс-мутантних мітохондріопатій.

Вперше описаний в 1971 році Теодором Лебером. За період з 1988 по 1996 роки було встановлено більш 10 точкових мутацій мтДНК, які призводять до зміни амінокислотного складу поліпептидів комплексу І дихального ланцюга. Синдром мав класичну назву “грім серед ясного неба”.

Захворювання проявляється у віці 6-62 роки (частіше 11-30 років), розвивається різке або підгостре зниження гостроти зору одного ока, а через 7-8 тижнів і другого, або разом обох очей (без періоду продрому). Найбільш часто страждають центральні відділи зору, виявляються центральні скотоми. Зниження гостроти зору швидко прогресує, однак повна сліпота буває рідко. Відмічається мікроангіопатія сітківки.

Основні скарги хворих на: розпливчастість зору при яркому сонячному світлі і кращий зір на заході сонця, але зір у темряві знижений. Описані випадки дизхроматопсії.

Ураження зорових нервів поєднується з різноманітною неврологічною симптоматикою: периферична поліневропатія, тремор, атаксія, спастичні парези, розумова відсталість. Можливий мігренеподібний головний біль. Можуть бути кістково-суглобні зміни: кіфоз, кіфосколіоз, арахнодактілія, спонділоепіфізарна дисплазія.

Перебіг захворювання прогресуючий, однак можлива ремісія через 1-2 року після початку захворювання або відновлення гостроти зору. Найбільш сприятливий прогноз відзначається при ранньому (до 20 років) дебюті синдрому Лебера

Критерії діагнозу:

· материнський тип успадкування;

· дебют захворювання переважно в 11-30 років;

· гостре чи підгостре зниження гостроти зору на одне чи обидва ока; можлива мікроангіопатія сітківки (при дослідженні очного дна виявляється розширення і телеангіектазії поверхневих судин сітківки, набряк нейронального шару сітківки і диска зорового нерву);

· прогресуючий перебіг з можливою ремісією чи відновленням гостроти зору;

· ідентифікація у хворого однієї з трьох первинних патогенних мутацій (у позиціях 11778 і 14484 мтДНК).

· Диференційний діагноз проводять з захворюваннями, які супроводжуються зниженням гостроти зору: ретробульбарним невритом, оптикохіазмальним арахноенцефалітом, краніофарінгіомою, лейкодистрофіями.

· Відсутність болю, особливо при руху очей – високоспецифічна ознака цього синдрому на відміну від ретробульбарного невриту

Синдром MERRF

(міоклонус епілепсія, “рвані червоні волокна”)

Цій синдром відноситься до групи мітохондріопатій, які викликаються мутаціями в гені тРНК.

Серед групи обстежених нами хворих цю патологію вдалось встановити у чотирьох хворих.

Вперше описаний N.Fukuhara із співавторами в 1980 році. Синдром MERRF обумовлений точковими мутаціями в гені тРНК-лизін у позиціях 8344 і 8356 мтДНК. Захворювання успадковується із внутрісімейним поліморфізмом, що може бути обумовлено різним співвідношенням між мутантними і нормальними мтДНК у різних ооцитах (гетероплазмія) [26].

Вік хворого при початку захворювання варіює від 3 до 65 років. Ранніми клінічними ознаками є швидка стомлюваність при фізичних навантаженнях, болі у ікроніжних м’язах, зниження пам’яті, уваги. Найбільш типовим є симптомокомплекс: прогресуюча міоклонус-епілепсія, що включає міоклонус (раптове, швидке, короткочасне м’язове скорочення, яке обумовлене залученням у патологічний процес ЦНС), атаксія і деменція. Також у хворих спостерігаються генералізовані тоніко-клоничні судороги, нейросенсорна глухота, атрофія зорових нервів, помірні ознаки міопатії, сенсорні порушення (розлад вібраційної чутливості і м’язово-суглобного почуття) та інші неврологічні симптоми (відсутність сухожильних рефлексів). Можливий розвиток ліпоматозу. Перебіг захворювання прогресуючий.

Критерії діагнозу:

· материнський тип успадкування;

· дебют у віці 3-65 років;

· ураження ЦНС: міоклонус, атаксія, деменція у поєднанні з нейросенсорною глухотою, атрофією зорових нервів, порушенням глибокої чутливості;

· лактат – ацидоз;

· помірне підвищення білку в лікворі;

· недостатність I, III, IV комплексів дихального ланцюга;

· ЕЕГ: генералізованні комплекси “ спайк-хвиля”;

· ЕМГ: первинно-м'язовий тип ураження;

· КТ: атрофія мозку, лейкоенцефалопатія, іноді кальцифікація базальних гангліїв;

· “рвані червоні волокна” в біоптатах кістякових м’язів;

· прогресуючий перебіг.

Диференційний діагноз проводиться з іншими прогресуючими міоклонус-епілепсіями (денторубропаллідол’юісовою атрофією, хворобою Гоше, галактосіалідозом ІІ типу, синдромом міоклонуса з нирковою недостатністю та ін.), хворобами накопичування (наприклад, хвороба Краббе), синдромом Айкарді та іншими дизгенезіями мозку.

Лікування, насамперед, спрямоване на корекцію порушень енергетичного обміну, зменшення лактат-ацидозу, попередження ушкоджень мембран мітохондрій вільними радикалами. Встановлена ефективність рибофлавіну, нікотинаміду, цитохрому С та коензиму Q_10, L-карнітину, вітаміну С.

Велике значення має також протисудомна терапія. Препаратами першої черги є вальпроати по 30мг/кг/доб, а при їх неефективності – клоназепам.

Синдром MELAS

(Мітохондріальна энцефалопатія, лактат-ацидоз, інсультоподібні епізоди)

Синдром був уперше виділений у нозологічну самостійну форму S.G. Pavlakis і співавт. у 1984 р. В основі патогенезу синдрому MELAS лежать точкові мутації мтДНК (в позиціях 3243, 3271 п.н.), причому існує кореляція між ступенем мутації і характером перебігу захворювання [33]. Передбачається, що для прояву захворювання необхідне накопичення визначеної кількості мутантної мтДНК (56-95%), при цьому в одній родині рідко зустрічаються 2 дитини з класичним варіантом хвороби[13].

Перші ознаки захворювання з'являються, як правило, у 6-10 років (можливі варіанти від 2 до 40 років). До маніфестації хвороби 90-100% хворих розвиваються нормально. Частими початковими клінічними симптомами є судороги, рецидивуючий головний біль, блювота, анорексія. Одним з важливих симптомів мітохондріальної патології є нестерпність фізичних навантажень (різке погіршення самопочуття, поява м'язової слабості, міалгії). Інсультоподібні епізоди виявляються рецидивуючими приступами головного болю, запамороченням, розвитком осередкової неврологічної симптоматики, коматозними станами. Причиною таких “метаболічних інсультів” є гостра недостатність енергетичних субстратів у клітинах, а також висока чутливість судин мозку до токсичних впливів. Провокуючими факторами є лихоманка, інтеркурентні інфекції.

Судоми – також один з ведучих маніфестних симптомів синдрому MELAS, однак вони дуже варіабельні – фокальні пароксизми, генералізовані тоніко-клоничні приступи, міоклонії. Такі епілептичні приступи резистентні до антиконвульсантної терапії.

З перебігом хвороби розвивається деменція. Можлива поразка ендокринної (цукровий діабет, гіпопаратиреоз) і серцево-судинної системи (АВ-блокада).

Також відмічаються низькорослість; порушення зору, атрофія зорових нервів; лихоманка; мозочковий синдром; синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта, порушення серцевої проводимості, прогресуюча зовнішня офтальмоплегія; цукровий діабет.

При синдромі MELAS відмічено додаткове ураження I, IV, I і IV, III і IV, I, III і IV, I,II, III, IV комплексів дихального ланцюга. Перебіг хвороби прогресуючий. При ранньому дебюті хвороби плин більш злоякісний.

 

Критерії діагнозу:

· материнський тип успадкування;

· вік маніфестації – до 40 років;

· мигренеподібний головний біль з нудотою і блювотою;

· інсультоподібні епізоди;

· судоми;

· в крові: лактат-ацидоз;

· в сечі: підвищення рівня органічних кислот;

· кальцифікація базальних гангліїв на КТ;

· “рвані червоні волокна” в біоптатах кістякових м'язів;

· прогресуючий перебіг.

 

Синдром MELAS необхідно диференціювати від інших мітохондріальних хвороб, синдрому Лея (підгостра некротизуюча енцефалопатія), органічних ацидемій, гомоцистинурії, синдрому Фабрі, вроджених вад серця, судинних аномалій.

 

Лікування

Терапія повинна бути спрямована на корекцію біохімічного дефекту (коензим Q₁₀ по 80-300 мг/день, рибофлавін (100 мг/на добу), нікотинамід (до 1 г/день), діхлорацетат натрію (25-100 мг/кг), вітаміни К1 (по 25 мг/день), К₃ (по 75 мг/день), С (по 2-4 г/на добу), янтарна кислота до 6 г/день, вітамін Є (300-500 мг/день), ідебенон (90-180 мг/день), цитомак по 4,0 мл в/м. Проведення цієї терапії зменшує прояв симптомів поразки нервової, ендокринної систем і нормалізує соматичний статус.

А. Завдання для самоконтролю:

1. Що собою представляє геном мт-ДНК

a. дволанцюгова кільцева молекула

b. ниткоподібна молекула

c. дволанцюгова ниткоподібна молекула

d. одноланцюгова кільцева молекула

 

2. Який тип успадкування мт-ДНК

a. материнський тип успадкування

b. батьківський тип успадкування

 

3. Що відноситься до клінічних симптомів мітохондропатій?

a. пре-, перинатальна енцефалопатія

b. вроджена вада серця

c. високий зріст

d. двохфаланговий V палець кистів рук

 

4. Що відноситься до клінічних симптомів мітохондропатій?

a. міопатичний синдром

b. стигми дизембріогенезу: епікант, монголоїдний розріз очей

c. темангіектарії

d. ожиріння

 

5. Який матеріал потрібен для морфологічного дослідження при мітохондріальній патології

a. біопсія тканин скелетного м’яза

b. слюна

c. біопсія шкіри

d. венозна кров

 

6. Виберіть, які критерії відповідают синдрому МЕRRF

a. дебют хвороби 1-2 р

b. аутосомно-домінантний тип успадкування

c. феномен «рваних червоних волокон» у біоптатах скелетних м'язів

d. анемія прогресуюча

 

7. Виберіть, які критерії відповідають синдрому MELAS

a. маніфестація до 10 років

b. мігренеподібні головні болі з нудотою і блюванням

c. хворіють дівчата

d. перебіг хвороби сприятливий

 

8. Що виявляють лабораторно у хворих з мітохондропатією

a. ацидоз

b. алкалоз

c. гіперглікемія

d. гіпофосфатемія

 

9. Принципи лікування мітохондропатій

a. дієта

b. препарати, які інгібують енергетичний метаболізм (препарати вальпроєвої кислоти, барбітурати)

c. виключення препаратів, які здійснюють функцію перечення електронів у дихальному ланцюзі (коензим Q 10, вітамін К1, К3, С, цитомак)

d. додаткове введення кофакторів, які беруть учась ензимних реакціях енергетичного обміну (тіамін, рибофлавін, каргітин)

 

10. Виберіть, які критерії відвідають синдрому MELAS

a. судоми

b. птоз

c. спленомегалія

d. нефрит

 

Література.

Основна:

1. Бажора Ю. Клиническая генетика: уч. пособие. – Одеса: «Друк», 2001. – 159 с.

2. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. – 2-е изд., перераб. и доп.- М.:ГЭОТАР-МЕД, 2002. – 448 с.

3. Медична генетика: Підручник/За ред. чл.-кор. АМН України, проф.О.Я.Гречаніної, проф. Р.В.Богатирьової, проф. О.П.Волосовця. – Київ: Медицина, 2007. - 536 с.

4. Богатирьова Р.В. Медична гнетика.:Навч.посіб.для студ.вищ. мед.навч.закл.-К.:Арт-Освіта,2005.-С.110-127.

5. Ю.Б. Гречаніна, С.І. Жаданов, В.А. Гусар, О.В. Васильєва «Мітохондріальні хвороби: проблеми діагностики, лікування та профілактики». Рекомендовано МОЗ України як учбовий посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації та лікарів-інтернів. Харків, ХНМУ. 2008, 71 с.

 

Додаткова:

1. Мітохондріальні хвороби. Гречаніна О.Я., Гречаніна Ю.Б., Молодан Л.В., Здибська О.П., Гусар В.А.- Харків, ХДМУ- 2005. - 1,5 друкованих аркушів.

2. С. И. Козлова. Э. Семанова, И. С. Демикова. О.Э.Блинникова. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Справочник. - Л.:Медицина, 1987.

3. Wallace C.D., Brown M.D., Lott M.T. Mitochondrial DNA variation in human evolution and disease // Gene 238. 1999. P.211-230

4. Wallace C.D., Brown M.D., Lott M.T. Mitochondrial genetics.

5. Ю.Б. Гречаніна «Спадкові хвороби, які супроводжуються судомним синдромом». Рекомендовано МОЗ України як учбовий посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації та лікарів-інтернів. Харків, ХНМУ. 2008, 83 с.