У валина четыре шага до сукцинил-коа

Продукт реакции дегидрирования метилакрилил-КоА быстро гидратируется спонтанно или под влиянием кротоназы, которая катализирует реакции с участием b-гидроксиацил-КоА, содержащих 4—9 атомов углерода. Образующийся b -гидроксиизобутирил-КоА сначала деацилируется при помощи деацилазы в b-гидроксиизобутират, который затем окисляется при помощи НАД зависимой дегидрогеназы с образованием метилмалонового альдегида. Реакция легко обрати­ма. Дальнейший метаболизм метилмалонового полуальдегида в тканях мле­копитающих может идти по двум путям: или путем переаминирования он превращается в b-аминоизобутират или окисляется в метилмалонат с последующим образованием метилмалонил-СоА и изомеризацией последнего в сукцинил-СоА. Переаминирование с образованием b-аминоизомасляной кислоты, которая в норме присутствует в моче,— осуществляется в различных тканях млекопитающих, в том числе в почках. Изомеризация протекает при участии аденозилко-баламинового кофермента и она катализируется ме-тилмалонил-КоА-мутазой.Эта реакция важна для катаболизма не только валина, но и пропионил- КоА-катаболита изолейцина. При недостаточности витамина В_|2 активность мутазы снижается; у жвачных, использующих в каче­стве источника энергии пропионат, образующийся при брожении в рубце,

 

Пропионил-СоА, который образовался из изолейцина и метионина как и из других источников пре­вращается в сукцинил-КоА. Это превращение включает биотинзависимое карбоксилирование с образованием метилмалонил-КоА. Это соединение образуется также непосредственно из вали­на (без предварительного обра­зования пропионил-КоА). В результате изомеризации, коферментом ко­торой является производное витамина В₁₂, метилмалонил-КоА превращается в сукцинил-КоА—промежуточный метаболит цикла лимонной кислоты.

Нарушение декарбоксилирования аминокислот с разветвленной цепью приводит к болезни «кленового сиропа»

Характерные признаки болезни, связанной с нарушением окислительного декарбоксилирования аминокислот с разветвленным радикалом, проявляются в конце первой недели после рождения: запах мочи больного напоминает запах кленового сиропа или жжено­го сахара, затруднения при кормлении, рвота. В плазме и в моче сильно повышается со­держание аминокислот с разветвленной цепью — лейцина, изолейцина и валина, а также соответ­ствующих им а-кетокислот У выжив­ших детей отмечены выраженные нарушения функций мозга. Без лечения леталь­ный исход наступает к концу первого года жизни. Механизм токсического действия накапливающихся соединений пока неизвестен.Для лечения используют диету с заменой белков на смесь очищенных аминокислот, не содержащую лей­цина, изолейцина и валина. После достижения нор­мального уровня этих аминокислот, можно использовать белковые продукты (молоко или другие продукты), но в количествах, не превышающих потребность в аминокислотах с разветвленной цепью. Нет сведений о том, можно ли впоследствии ослабить ограничения в диете и когда именно. Если лечение было начато в первую неделю жизни ребен­ка, удается значительно смягчить тяжелые проявле­ния болезни.

При относительно меньших изменениях активности декарбоксилазы болезнь может проявляться в форме с качкообразной кетонурии (разветвленных ке­токислот). Хотя а ктивность декарбоксилазы в лейкоцитах и фибробластах таких больных значитель­но ниже нормы, но всё же существенно выше, чем в классических случаях болезни «кленового сиропа».Типич­ные симптомы болезни «кленового сиропа» прояв­ляются позднее и наблюдаются лишь эпизодически. Прогноз при назначении соответствующей диеты более благоприятный.

Известны заболевания, связанные с недостаточностью ферментов, катализирующих специфические для данной аминокислоты реакции. Так при недостаточности изовалерил-СоА-дегндрогеназы развивается изовалериановая ацидемия. У больногоэто проявляется в форме появлениязапаха сыра у выдыхаемого воз­духа и жидкостей организма, рвота, ацидоз и даже кома; которая возникает после избыточного потребления белка или после инфекционного заболевания. Возможна умеренная задержка ум­ственного развития.

Описана также гнпервалинемия, котораяхарактеризуется повышенным содержанием в плазме валина. При этом состоянии нарушено переаминирования валина с образованием а-кетоизовалерата хотя переаминирование лейцина и изо­лейцина не нарушается.