Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

• Многие из атипичных антидепрессантов (особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) не вызывают перечислен­ных в таблице церебральных, сердечно-сосудистых или висцеро-ве-гетативных токсических реакций и лишены м-холиноблокирующих побочных действий. Поэтому пациентами эти препараты перено­сятся значительно лучше, с чем связано более широкое их приме­нение в амбулаторной, гериатрической и соматической практике, а также при проведении длительной профилактической терапии.

• Вместе с тем антидепрессанты, селективно блокирующие обратный захват серотонина (флуоксетин, флувоксамин, циталопрам, серт-ралин, пароксетин), вызывают специфические побочные эффекты,

Психотропные лекарственные средства •$■ 745

связанные с гиперстимуляцией центральной и периферической се-ротонинергических систем. К этим побочным эффектам относят прежде всего желудочно-кишечные расстройства (тошноту, жидкий стул). Реже отмечают снижение аппетита (вплоть до анорексии), на­рушения функций половой системы (задержку эякуляции у муж­чин и аноргазмию у женщин), тремор и повышенное потоотделение. Сухость во рту и запоры чаще наблюдают при назначении пароксе-тина, диспептические расстройства (тошноту) — флувоксамина, а психомоторную активацию — флуоксетина. Все серотонинергичес-кие препараты способны вызывать лёгкую экстрапирамидную сим­птоматику (тремор); этот эффект менее выражен у сертралина в свя­зи с его дофаминостимулирующей активностью. • Наиболее серьёзное осложнение терапии серотонинергическими антидепрессантами — так называемый «серотониновый» синдром, который в редких случаях может принимать злокачественное тече­ние и приводить к смертельному исходу. Первично появляются сим­птомы метеоризма, спастические боли в животе, диарея, тошнота, реже рвота и другие диспептические расстройства (при проведении комбинированной терапии нейролептики вследствие противорвот-ной активности могут ослаблять эти признаки). Неврологические симптомы включают тремор, дизартрию, неусидчивость, гиперреф­лексию, мышечный гипертонус и миоклонические подёргивания, которые обычно начинаются в ступнях и затем распространяются по всему телу. Наличие миоклонуса позволяет проводить раннюю дифференциальную диагностику со злокачественным нейролепти­ческим синдромом (при проведении комбинированной терапии). Возможны атаксические расстройства, нарушения координацион­ных проб. Хотя антидепрессанты этой группы практически не ока­зывают влияния на ССС (или могут замедлять ЧСС), при развитии «серотонинового» синдрома часто наблюдают тахикардию и повы­шение АД. При ухудшении состояния у многих больных развивает­ся маниакальноподобное состояние (его не следует путать с возмож­ной инверсией фазы) со скачкой идей, ускоренной смазанной речью, нарушением сна, гиперактивностью, а иногда — спутаннос­тью и дезориентацией. Финальная стадия состояния очень напо­минает картину злокачественного нейролептического синдрома: резко повышается температура тела, появляются обильный пот, маскообразное выражение лица и его сальность. Смерть наступает от острых сердечно-сосудистых нарушений. Такое злокачественное течение наблюдают крайне редко. Однако характерные гастроэнте-

746 О- Клиническая фармакология ■♦■ Часть II -О- Глава 28

рологические и неврологические расстройства достаточно часто отмечают при сочетании серотонинергических антидепрессантов и даже кломипрамина с ингибиторами МАО (по некоторым данным почти у 50% больных), мексамином, т.е. со средствами, усиливаю­щими серотонинергическую передачу. Соли лития также могут усиливать серотонинергические эффекты. Основные симптомы «се-ротонинового» синдрома обратимы и быстро исчезают после сни­жения дозы или отмены антидепрессантов. В случае применения флуоксетина возможно более затяжное (несколько дней) течение, так как препарат и его активный метаболит крайне медленно вы­водятся из организма. В более тяжёлых случаях эффективны на­значение блокатора серотониновых рецепторов ципрогептадина (16—32 мг/сут), Р-адреноблокатора пропранолола, обладающего антагонизмом к Cj-серотониновым рецепторам, а также дезинток-сикационная терапия и другие мероприятия, проводимые при ку­пировании злокачественного нейролептического синдрома. При выборе антидепрессанта с учётом соматоневрологического состояния больного необходимо правильно оценить риск возникно­вения наиболее часто наблюдаемых побочных явлений. Сравнитель­ные характерные побочные эффекты отдельных препаратов представ­лены в табл. 28-14.

• Холиноблокирующее побочное действие чаще всего отмечают при применении классических трициклических антидепрессантов (на­пример, амитриптилина); реже их вызывают пароксетин, мапроти­лин, миансерин; практически не вызывают сертралин, флуоксетин, флувоксамин и циталопрам.

• Среди сердечно-сосудистых побочных эффектов антидепрессантов особое внимание следует уделить нарушению сердечной проводи­мости (аритмия, депрессия сегмента 5—Г и т.д.). Вероятность их развития убывает в следующем ряду препаратов: амитриптилин > кломипрамин > мапротилин > серотонинергические (флуоксетин, циталопрам, флувоксамин и т.д.) и другие антидепрессанты (миан­серин, моклобемид и т.д.).

• Больным пожилого возраста лучше назначать антидепрессанты с минимальными гипотензивными свойствами, такие как миансерин, пиразидол, флуоксетин, сертралин, пароксетин и другие селектив­ные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина.

• Некоторые антидепрессанты способны понижать порог судорож­ной активности. Вероятность развития пароксизмальных судороЖ-

Психотропные лекарственные срелства <0> 747

748 -С- Клиническая фармакология -О- Часть II -Ф- Глава 28

ных явлений убывает в следующем ряду препаратов: мапротилин > имипрамин > кломипрамин > флувоксамин > миансерин > ингибиторы МАО > серотонинергические антидепрессанты и дру­гие препараты нового поколения. У амитриптилина возможно наличие собственной противосудорожной активности, хотя в экс­периментальных условиях он также снижает порог судорожной активности.

Противопоказания

Сердечная, почечная и печёночная недостаточности, повышенная чувствительность к препаратам близкой химической структуры, ост­рые заболевания печени, почек, кроветворных органов, нарушения мозгового кровообращения, декомпенсированные пороки сердца, сахарный диабет, тиреотоксикоз, судорожные припадки и некоторые другие тяжёлые соматические заболевания, а также I триместр бере­менности и период лактации. Препараты трициклической структуры и ингибиторы МАО вследствие выраженных холиноблокирующих свойств противопоказаны при закрытоугольной глаукоме и гиперт­рофии предстательной железы. Противопоказания для отдельных групп антидепрессантов перечислены выше.

Лекарственное взаимодействие

Фармакодинамическое взаимодействие связано в основном с дей­ствием на различные виды центральных и периферических рецепто­ров. Следует соблюдать особую осторожность при сочетании трицик-лических антидепрессантов с другими ЛС. Многие препараты способны менять фармакокинетику антидепрессантов, увеличивая или уменьшая содержание их свободной фракции в плазме крови.

Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие опи-оидных анальгетиков, противоаритмических средств и непрямых ан­тикоагулянтов. Совместное применение их с антигистаминными и антипаркинсоническими препаратами может вызвать выраженную седацию и усилить холиноблокирующие побочные эффекты.

Гипотензивный эффект препаратов гуанетидина ослабляется при применении антидепрессантов, блокирующих обратный захват но-радреналина. Имипрамин, амитриптилин и миансерин ослабляют гипотензивное действие клонидина, метилдопы, гуанфацина. Амит­риптилин может значительно потенцировать антигипертензивное

Психотропные лекарственные средства -О- 749

действие а,-адреноблокаторов (празозина и теразозина) и вызвать резкое снижение АД.

Антидепрессанты усиливают прессорные эффекты прямых адре-ностимуляторов. Прессорные эффекты симпатомиметиков (напри­мер, эфедрина), напротив, блокируются антидепрессантами трицик­лической и тетрациклической структуры. При их сочетании с производными сульфонилмочевины (например, толбутамидом) воз­можно усиление гипогликемического эффекта. Антидепрессанты с сильным холиноблокирующим действием препятствуют всасыванию леводопы и фенилбутазона.

Сочетание ингибиторов МАО с нейролептиками может привести к усугублению экстрапирамидных расстройств, развитию судорож­ного синдрома и делирия. Сочетание их с дофаминостимуляторами (например, леводопой) может вызвать развитие психотической (гал-люцинаторно-бредовой) симптоматики. Ингибиторы МАО усилива­ют гипотензивное действие клонидина, гуанетидина и метилдопы. Кроме того, ингибиторы МАО несовместимы со средствами для нар­коза (например, фторотаном), барбитуратами, наркотическими анальгетиками, алкоголем, так как усугубляют их токсическое действие. Ингибиторы МАО потенцируют гипогликемические эффекты инсу­лина и сульфаниламидных препаратов. Выраженная гипертермия с летальным исходом может развиться при сочетании ингибиторов МАО с декстрометорфаном. При сочетании с буспироном возможно повы­шение АД. Следует избегать совместного применения ингибиторов МАО с растительными психостимуляторами (например, препарата­ми женьшеня) вследствие выраженной стимуляции нервной системы.

При сочетании ингибиторов МАО с трициклическими антидеп­рессантами могут возникать тяжёлые вегетативные расстройства, рез­кое повышение АД, судороги, гиперпирексия, нейротоксические ре­акции вплоть до летального исхода, поэтому при их необходимости трициклические антидепрессанты назначают не ранее чем через 2 нед после отмены ингибиторов МАО. При лечении гипертонических кри­зов, вызванных лекарственной или пищевой несовместимостью ин­гибиторов МАО, используют ос-адреноблокаторы (1 мл 0,5% раство­ра фентоламина в/м или в/в, 2-3 мл 1% раствора пирроксана в/м, 1-2% раствора тропафена п/к или в/м) или ганглиоблокаторы (0,5-1 мл 1% раствора димеколина в/м, 0,5-1 мл 5% раствора пентамина в/м).

Следует отметить, что при лечении ниаламидом в сравнении с дру­гими препаратами реакции несовместимости наблюдают реже. При применении современных обратимых ингибиторов МАО (моклобе-

750 ♦ Клиническая фармакология -О* Часть II ♦ Глава 28

мида, пиразидола) эти побочные эффекты практически не возни­кают. Циметидин увеличивает Т моклобемида и других обрати­мых ингибиторов МАО. Моклобемид может усиливать прессор-ные эффекты высоких доз симпатомиметических средств (особенно эфедрина).

Сочетание трициклических и серотонинергических антидепрес­сантов, а также некоторых других ЛС, метаболизирующихся изо-ферментами цитохрома Р450, может привести к развитию серьёзных нейротоксических явлений. Наиболее часто они возникают при со­четании флуоксетина и пароксетина с имипрамином. Флуоксетин может повышать содержание в плазме крови нейролептиков, барби­туратов и триазолобензодиазепинов (алпразолама), усиливая тем самым их седативные и побочные эффекты; в то же время препарат уменьшает анксиолитическое действие буспирона. Флуоксетин уве­личивает концентрацию в крови карбамазепина и вальпроевой кислоты, что может вызвать токсические реакции. Отдельные взаи­модействия (головные боли, отёки) отмечены при применении флу­оксетина с блокаторами кальциевых каналов (верапамилом, нифе-дипином). Следует учитывать, что угнетение антидепрессантами цитохрома Р450 резко возрастает при увеличении их дозы.

Психостимуляторы

Психостимуляторы — ЛС, вызывающие психомоторную актива­цию как у больных, так и у здоровых лиц, преимущественно влияя на кору головного мозга.

К психостимуляторам относят амфетамины (фенамин), сиднони-мины (мезокарб, сиднофен), кофеин и некоторые другие.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Психостимуляторы временно повышают работоспособность, кон­центрацию внимания и поддерживают состояние бодрствования, сни­жают аппетит и массу тела. Некоторые из них могут оказывать эйфо-ризирующий эффект и приводить к развитию зависимости. • Психостимулирующее действие амфетаминов связано с усилением выброса всех моноаминовых нейромедиаторов (преимущественно норадреналина и дофамина) в синаптическую щель и блокадой их обратного захвата, а также блокадой активности МАО в централь-

Психотропные лекарственные средства -О- 751

ной и периферической нервной системе. В ЦНС амфетамины сти­мулируют корковые и стволовые структуры, а также таламус и ядра среднего мозга, что приводит к возникновению чувства бодрости, улучшению настроения (чувство удовольствия), с чем связывают быстрое формирование зависимости, повышению психомоторных реакций, улучшению когнитивной функции, снижению аппетита. Амфетамины оказывают истощающий эффект на ЦНС и вслед за стимулирующим эффектом развивается торможение — появляют­ся чувство усталости, ухудшение настроения, с чем связывают быс­трое формирование зависимости. Небольшие дозы амфетамина могут оказать парадоксально затормаживающее действие, что по­зволяет уменьшить психомоторную активность и улучшить концен­трацию внимания; этот эффект применяют для коррекции гипер­кинетических расстройств у детей и подростков. Клинические эффекты стимуляции периферической нервной системы (а- и (і-адренорецепторов) проявляются в виде тахикардии, тахиаритмии и артериальной гипертензии. Однако у некоторых пациентов ам­фетамины могут вызвать рефлекторную брадикардию (из-за акти­вации барорецепторов при повышении АД). Амфетамины вызыва­ют расширение зрачков и уменьшают отёк слизистых оболочек.

• Сиднонимины (мезокарб и сиднофен) — оригинальные отечествен­ные психостимуляторы — активируют преимущественно адреноре-цепторы, а также кратковременно ингибируют МАО. Препараты практически не вызывают характерных для амфетаминов перифе­рических эффектов. У сиднофена выявляют отчётливое тимоана-лептическое действие, связанное с более сильной блокадой МАО, поэтому его применяют также для лечения астено-депрессивных и депрессивно-ипохондрических состояний. Однако к сиднофену применимы все противопоказания и лекарственные взаимодей­ствия, характерные для ингибиторов МАО.

• Психостимулирующими свойствами обладают многие ЛС и веще­ства, рекламируемые как аноректики и применяемые для сниже­ния массы тела или являющиеся составной частью пищевых про­дуктов, а также входящие в состав таблеток от головной боли и простуды (например, фенилпропаноламин и кофеин).

— Фенилпропаноламин по химическому строению близок к амфе­таминам, но его считают прямым адреностимулятором централь­ного и периферического действия. Препарат вызывает артериаль­ную гипертензию, нередко сопровождающуюся рефлекторной брадикардией.

752 -О* Клиническая фармакология <$■ Часть II ♦ Глава 28

— Кофеин — самый распространённый психостимулятор в мире, ежедневно потребляемый большинством населения в виде кофе, чая или безалкогольных напитков типа «Кола». Кофеин усили­вает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, в результате чего повышается умственная работоспособность, облегчается восприятие, ускоряются двигательные реакции, уве­личивается двигательная активность, уменьшаются утомляемость и сонливость. Он также возбуждает дыхательный и сосудодвига-тельный центры продолговатого мозга, повышает возбудимость спинного мозга, за счёт чего увеличивается работоспособность скелетных мышц. При снижении функций центров продолгова­того мозга при коллаптоидных и шоковых состояниях, отравле­нии веществами, угнетающими ЦНС, терапевтические дозы ко­феина, как правило, вызывают повышение АД, углубление и учащение дыхания. Многие эффекты кофеина обусловлены по­давлением активности фосфодиэстеразы и замедлением разруше­ния цАМФ. Кроме того, препарат является антагонистом адено-зиновых рецепторов. Кофеин оказывает бронхорасширяющее, положительные ино-, хроно-, дромо- и батмотропное действия. У здоровых лиц под влиянием малых доз кофеина снижается ЧСС вследствие возбуждения центра блуждающего нерва; в больших дозах возникает тахикардия в результате преобладания перифери­ческого действия на сердце. Под влиянием кофеина несколько воз­растает диурез за счёт уменьшения канальцевой реабсорбции на­трия и расширения почечных сосудов. Кофеин стимулирует секрецию пепсина и соляной кислоты париетальными клетками, увеличивает содержание жирных кислот и глицерина в плазме крови. Кофеин также угнетает сократимость матки, увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме крови и мозговой ткани, вызывает кратковременное увеличение содержания глюкозы в плазме за счёт стимулирования гликогенолиза и липолиза.

Фармакокинетика

Амфетамин быстро всасывается из ЖКТ и равномерно распреде­ляется в различных тканях организма, легко проникая через ГЭБ вследствие высокой липофильности. Пик концентрации в крови и основные клинические эффекты наступают через 30-60 мин после приёма. Амфетамин не метаболизируется в печени и выводится с мочой в неизменённом виде. Т_]/2 зависит от рН мочи: при рН <5,6 он

Психотропные лекарственные средства ♦ 753

составляет около 7 ч, а при рН >7,1-8,0 он может увеличиться до 30 ч. Повышение рН на 1 увеличивает Т приблизительно на 7 ч, что свя­зано с повышенной реабсорбцией препарата. Поэтому употребления пищевых продуктов и ЛС, приводящих к ощелачиванию мочи, в пе­риод приёма препарата следует избегать. В среднем Т амфетамина составляет около 12 ч.

Кофеин быстро всасывается из ЖКТ. При повышении рН желу­дочного содержимого абсорбция препарата в желудке возрастает. Пик концентрации в крови наступает примерно через 1 ч после приёма. В связи с высокой липофильностью кофеин легко проникает через ГЭБ и равномерно распределяется в тканях организма. Только 15-30% дозы связывается с белками крови. Значительная часть кофеина ме­таболизируется в печени путём окисления и деметилирования и вы­водится с мочой (около 1% в неизменённом виде). Т варьирует в пределах 2,5—12 ч (в среднем 3—7 ч). У новорождённых Т составля­ет 65-130 ч. Кофеин легко проникает через плаценту и достигает в крови и тканях плода концентрации, близкой к таковой в организме матери. Приём большого количества продуктов, содержащих кофе­ин, может увеличить риск возникновения спонтанных абортов или задержки внутриутробного развития плода, а также приводить к появлению аритмии у плода. Поэтому беременным не рекомендуют принимать более 300 мг кофеина (3 чашки кофе) в сутки. В грудное молоко кофеин проникает в очень малых количествах. Хотя концен­трация кофеина в грудном молоке составляет лишь 1% его содержа­ния в плазме крови матери, в связи с большим Т_1/2 у новорождённых возможна кумуляция препарата.

Показания

Здоровые люди применяют психостимуляторы для преодоления усталости, сонливости и временного повышения физической и ум­ственной работоспособности. При этом психостимуляторы лишь мобилизуют резервы организма и не устраняют потребности в нор­мальном отдыхе и восстановлении сил. Сиднонимины показаны при всех вариантах астенических состояний, протекающих с заторможен­ностью, сонливостью, вялостью, апатией, снижением работоспособ­ности, а также при нарколепсии. Кофеин обычно используют как мягкий стимулятор ЦНС с целью поддержания умственной работос­пособности и состояния бодрствования при усталости и сонливости. В качестве вспомогательного средства кофеин применяют при апноэ

754 -♦• Клиническая фармакология ■♦■ Часть II •♦■ Глава 28

у новорождённых, для усиления эффекта электросудорожной тера­пии, лечения головных болей сосудистого характера (в сочетании с эрготамином), при аналгезирующей терапии в сочетании с параце­тамолом или ацетилсалициловой кислотой.

Противопоказания

Состояние психомоторного возбуждения, тревога и тревожные расстройства, выраженный атеросклероз и сердечно-сосудистые за­болевания, злоупотребление лекарствами и лекарственная зависи­мость в анамнезе, алкоголизм, глаукома, артериальная гипертензия, гипертиреоз, психозы, эпилепсия и другие судорожные расстройства, нарушение функций печени и почек, синдром Туретта и другие ги­перкинетические расстройства (в том числе тики), перекрёстная по­вышенная чувствительность к амфетаминам и другим адрено- и сим-патомиметическим средствам. Кофеин противопоказан также при повышенной чувствительности к другим производным ксантина (аминофиллину, теофиллину).

Режим дозирования и применение

Мезокарб применяют в дозе 5-60 мг/сут преимущественно при астенических состояниях различного генеза, реже при операторской (ночной) работе для поддержания состояния бодрствования. При правильном подборе дозы (от 5-Ю до 60 мг/сут) мезокарб и сидно-фен уменьшают выраженность утомления, вызывают чувство бодро­сти, прилива сил, энергии, повышают работоспособность, снижают потребность во сне. При приёме мезокарба эффект развивается в те­чение нескольких часов, по сравнению с амфетаминами он более дли­телен. При лечении нарколепсии у взрослых суточная доза может достигать 60 мг.

Средняя разовая доза кофеина составляет 100—250 мг, при необ­ходимости её можно повторять каждые 3-4 ч до 1 г/сут. Детям до 12 лет кофеин применять не рекомендуют.

При лечении психостимуляторами врачу необходимо наблю­дать за пациентом для выявления толерантности к препарату и дру­гих признаков, указывающих на развитие зависимости, а также измерять АД и следить за сердечным ритмом. Резкое прекращение приёма психостимуляторов может привести к развитию синдрома отмены.

Психотропные лекарственные средства -Ф- 755

Побочные эффекты

При длительном применении психостимуляторы могут приводить к развитию зависимости. К соматическим побочным реакциям от­носят аритмии, раздражительность, ажитацию, бессонницу, наруше­ния аккомодации глаз, запоры, потерю аппетита, тошноту, боли в желудке, рвоту, сухость или неприятный привкус во рту, повышен­ное потоотделение, аллергические реакции (кожную сыпь или кра­пивницу), ангинозные боли, тики, двигательные гиперкинезы, ги­пертермию.

При длительном применении или использовании высоких доз препаратов могут развиться кардиомиопатия, повышение АД, пси­хотические реакции или состояния, уменьшение полового влече­ния и потенции, снижение массы тела, спутанность сознания или делирий, повышение тактильной или болевой чувствительнос­ти, тремор, мышечные подёргивания, шум в ушах, судорожный синдром.

Лекарственное взаимодействие

При сочетании психостимуляторов с трициклическими антидеп­рессантами возможно усиление симпатомиметических эффектов, что может приводить к развитию аритмий, тахикардии, артериальной гипертензии и гипертермии. Ингибиторы МАО, включая фуразо-лидон, селегилин, могут пролонгировать и усиливать стимуляцию сердечной деятельности и прессорные эффекты амфетаминов (что проявляется сердечными аритмиями, головной болью, рвотой, гипер­тоническими и гиперпирексическими кризами). Поэтому амфетами­ны не следует назначать ранее чем через 14 дней после отмены инги­биторов МАО.

Применение симпатомиметиков и леводопы в сочетании с ам­фетаминами может привести к перевозбуждению ЦНС с разви­тием выраженного психомоторного возбуждения, бессонницы, а иногда и судорожного синдрома, а также к усилению влияния симпатомиметиков на сосуды и сердце. Психостимуляторы ос­лабляют антипсихотическую активность нейролептиков. С другой стороны, нейролептики, особенно препараты с выраженными ад-реноблокирующими свойствами, препятствуют действию психо­стимуляторов.

756 -v- Клиническая фармакология •♦• Часть II ♦ Глава 28

При одновременном назначении амфетаминов с (3-адренобло-каторами возможно увеличение вероятности развития артериаль­ной гипертензии и чрезмерной брадикардии вплоть до полной АВ-блокады. При сочетании с сердечными гликозидами повышается риск развития сердечных аритмий.

При сочетании амфетаминов и гормонов щитовидной железы мо­жет усиливаться побочное действие на сердце, в частности повыша­ется риск развития коронарной недостаточности. Амфетамины мо­гут снижать эффективность некоторых антигипертензивных средств, в том числе диуретиков. Средства для ингаляционного наркоза (фто-ротан и в меньшей степени энфлуран) могут повышать чувствитель­ность миокарда к действию адрено- и симпатомиметических средств, в том числе амфетаминов, увеличивая тем самым риск развития тя­жёлых желудочковых аритмий. При одновременном применении с амфетаминами возможно замедление всасывания в кишечнике не­которых противосудорожных средств (этосуксимида, фенобарбита­ла и фенитоина). Средства, повышающие кислотность желудочного сока (например, аскорбиновая и глутаминовая кислоты, фруктовые соки), а также ЛС, повышающие кислотность мочи (например, ам­мония хлорид), могут снижать эффект амфетаминов вследствие уменьшения их всасывания и ускорения выведения. Средства, под­щелачивающие мочу (например, натрия гидрокарбонат, антацидные препараты, содержащие кальций и магний, ингибиторы карбоангид-разы), усиливают действие амфетамина вследствие замедления его выведения из организма.

Благодаря вторичным антихолинергическим эффектам амфетамин может усиливать действие холиноблокирующих средств. Сочетание кофеина с другими производными ксантина (аминофиллином, тео-филлином), а также с бронхорасширяющими средствами из группы адреностимуляторов может усилить основные и побочные эффекты. Циметидин, макролиды (эритромицин), ципрофлоксацин, перораль-ные контрацептивы, дисульфирам снижают метаболизм кофеина и увеличивают его концентрацию в крови. Фенитоин, примидон и бар­битураты увеличивают общий клиренс кофеина. Совместное назна­чение кофеина с р-адреноблокаторами может приводить к взаимно­му ослаблению терапевтических эффектов. Кофеин увеличивает выведение лития из организма и может снижать его концентрацию в плазме крови, а также препятствует всасыванию кальция из ЖКТ. Мексилетин может уменьшить выведение кофеина на 50% и усилить его стимулирующие эффекты.

Психотропные лекарственные средства ♦ 757

Нейрометаболические стимуляторы (ноотропы, церебропротекторы)

Нейрометаболические стимуляторы — ЛС, способные активизи­ровать нейрометаболические процессы в головном мозге и оказывать антигипоксическое действие.

В психиатрической практике к церебропротекторам или ноотро-пам относят пирацетам, аминалон, пиритинол, гопантеновую кис­лоту, пикамилон, фенибут, меклофеноксат, бемитил и церебролизин.

Ноотропные средства усиливают энергетические процессы в тка­нях головного мозга. Циклическое производное ГАМК пирацетам — нейрометаболический стимулятор коркового действия, препарат нор­мализует умственную деятельность, а также ослабляет вестибулярные расстройства.

фармакокинетика

Пирацетам быстро всасывается при приёме внутрь, пик его кон­центрации в плазме крови отмечают через 40 мин. Биодоступность составляет 100%. Препарат легко проникает через ГЭБ, а также распределяется в печени, почках, селезёнке, лёгких. Пирацетам не связывается с белками плазмы, не метаболизируется, в основном выводится почками и только 1-2% — с жёлчью. Т равен 4 ч. Пи­рацетам быстро проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Показания

Острая или резидуальная церебрально-органическая недостаточ­ность, когнитивные расстройства ЦНС, астенические состояния раз­личного происхождения, интеллектуально-мнестические нарушения при сосудистых, травматических, инфекционных, токсических, де­генеративных и других поражениях головного мозга.

Препараты с отчётливыми стимулирующими свойствами (мекло­феноксат, пиритинол, бемитил, пирацетам) применяют при астено-Депрессивных и астеноапатических состояниях, некоторых депрес­сиях органического происхождения.

Сбалансированный спектр действия гопантеновой кислоты обус­ловливает более широкие показания к её применению, включая не-врозоподобные и диссомнические расстройства.

758 ♦ Клиническая фармакология <0- Часть II О- Глава 28

В неврологической практике доказана эффективность ноотропов при мигренях, невралгиях и других болевых синдромах, в офтальмо­логии — у больных с первичной открытоугольной глаукомой (натрия оксибат).

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость.

Режим дозирования и применение

В психиатрической практике церебропротекторы обычно назна­чают в виде курса лечения (1-3 мес) в следующих дозах (г/сут): ами-налон — 1,5-3,0, меклофеноксат — 0,3-1,0, пикамилон — 0,1-0,2, пиритинол — 0,3-0,5, бемитил — 0,5-1,5, гопантеновая кислота — 1,5-3,0, фенибут — 0,5-1,5, пирацетам — 2,4-8,0. При острых орга­нических психозах и коматозных состояниях пирацетам назначают в дозе до 20-30 г/сут, включая парентеральное и особенно внутривен­ное капельное введение.

При острой патологии (инсульты, коматозные состояния) фар­макологический эффект пирацетама проявляется прежде всего в пробуждающем воздействии, при этом на некоторое время может вос­станавливаться ясное сознание, уменьшается неврологическая сим­птоматика. К сожалению, в большинстве случаев эффект носит вре­менный и истощающий характер. При лечении препаратами этой группы хронической патологии (резидуальная органическая недо­статочность ЦНС, психоорганический синдром) редуцируются асте­нические, эпилептиформные расстройства, уменьшаются нарушения памяти и др. Ноотропное действие препаратов обнаруживают так­же и у здоровых лиц, причём прежде всего речь идёт об усилении активности и повышении эффективности высших интегративных (корковых) функций мозга, т.е. повышении умственной работо­способности.

Необходимо учитывать, что ноотропное действие не ограни­чивается только повышением интеллектуально-мнестических воз­можностей; оно также связано с психостимулирующим (усилением побуждений) и антиастеническим (поддержанием концентрации внимания) действиями. Адаптогенный эффект частично реализует­ся посредством вегето-стабилизирующего, антипаркинсоническо-го и транквилизирующего эффектов. Многие из перечисленных

Психотропные лекарственные средства ♦ 759

воздействий присущи другим классам психотропных средств, но их совокупность характерна только для нейрометаболических сти­муляторов.

Большинство препаратов в той или иной степени обладает психо­стимулирующими свойствами. В наибольшей мере они выражены у меклофеноксата, пиритинола и бемитила. Лишь фенибут, пикамилон, гопантеновая кислота имеют отчётливое транквилизирующее (седа-тивное) действие, что позволяет их назначать в вечернее время при органических нарушениях с гиперстеническими чертами, а также сильно возбудимым пациентам с интеллектуальной недостаточнос­тью. Гопантеновая кислота и пикамилон обладают противосудорож-ной активностью, поэтому их назначают больным эпилепсией. Кро­ме того, гопантеновая кислота, пикамилон и фенибут оказывают антипаркинсоническое и антидискинетическое действия, что особен­но важно при лечении больных нейролептиками.

Ноотропные свойства обнаружены у отечественного транквили­затора мебикара, а также у димефосфона, мексидола, семакса.

Побочное действие

Нейрометаболические стимуляторы, как правило, хорошо пере­носятся. В некоторых случаях (у пожилых лиц) при применении средств с психостимулирующей активностью (меклофеноксат, пири­тинол, бемитил, пирацетам) могут развиваться транзиторные явле­ния гиперстимуляции в виде тревожности, раздражительности и на­рушений сна. При быстром внутривенном введении натрия оксибата возможно появление двигательного возбуждения, судорожного син­дрома, а при длительном применении — гипокалиемии.

НОРМОТИМИКИ (ТИМОИЗОЛЕПТИКИ)

Нормотимики (тимоизолептики) — ЛС, способные уменьшать циркулярные расстройства аффективной сферы (колебания настро­ения), а при профилактическом применении предотвращать разви­тие депрессивной и маниакальной симптоматики.

К препаратам нормотимического действия относят следующие:

• соли лития (карбонат, глюконат, хлорид, цитрат, оксибат, про­лонгированные препараты лития);

• производные карбазепина (карбамазепин);

760 "v- Клиническая фармакология ■$■ Часть II -О- Глава 28

Психотропные лекарственные средства ♦ 761

 

• вальпроевую кислоту (натриевая, кальциевая, магниевая соли);

• блокаторы кальциевых каналов: верапамил, нифедипин, дил-тиазем.

Фармакодинамика

Нормотимический эффект этой группы препаратов связывают с активацией ГАМК-ергической передачи. Высокие дозы карбамазе-пина и вальпроевой кислоты подобно солям лития снижают метабо­лизм ГАМК путём ингибирования ГАМК трансаминазы в гиппокам-пе, базальных ганглиях и коре головного мозга. Дофаминергическое действие связано отчасти с тем, что ГАМК — пресинаптический мо­дулятор дофаминергических нейронов. Нормотимики повышают ак­тивность холинергической системы. Некоторые препараты влияют на транспорт Na⁺ через мембраны центральных нейронов. Централь­ное действие нормотимиков связано также с подавлением активации аденилатциклазы, влиянием на бензодиазепиновые и опиатные ре­цепторы. Подобным многообразием механизмов действия можно объяснить широкий спектр показаний к применению солей лития и противосудорожных препаратов с нормотимической активностью.

Нормотимические препараты вызывают отчётливый антиманиа­кальный эффект, антидепрессивное действие при лечебном и в мень­шей степени при профилактическом применении выражено значи­тельно слабее. По некоторым данным все они оказывают регулирующее влияние на биологические ритмы в целом, в том чис­ле на циркадианный, что, в частности, проявляется нормализацией цикла сон-бодрствование при его нарушении.

Фармакокинетика

Независимо от пути введения соли лития в организме быстро дис­социируют и циркулируют в виде ионов. Ионы лития легко всасыва­ются из ЖКТ, С_та в крови при пероральном приёме лития карбоната отмечают через 1-3 ч. Ионы лития не связываются с белками, быст­ро распределяются в тканях организма. Быстрее всего ионы лития проникают в почки, медленнее всего — в мозговую ткань. В СМЖ содержится в среднем в 2 раза меньше лития, чем в плазме крови. 95% дозы лития выводится почками. Хотя для полного выведения из организма необходимо 10-14 дней, половина дозы элиминируется через сутки. Выведение лития происходит пропорционально его кон-

центрации в плазме крови, при этом 4/5 части фильтруемых через клубочки ионов лития реабсорбируется вместе с ионами натрия и во­дой в проксимальных извитых канальцах. В дистальных извитых ка­нальцах ионы лития практически не реабсорбируются. Поэтому по­чечный клиренс лития весьма постоянен и составляет около 1/5 части уровня его клубочковой фильтрации. При отрицательном балансе ионов натрия и воды увеличивается и реабсорбция лития. Кроме того, литий обладает собственным диуретическим (салуретическим) действием.

Карбамазепин медленно всасывается из ЖКТ, и пик его концент­рации в крови отмечают только через 4-Ю ч после приёма. Т кар-бамазепина колеблется от 36 до 15 ч (после повторного приёма). Кон­центрация карбамазепина в грудном молоке составляет около 25-60% содержания препарата в плазме крови.