Химически чистые иммуномодуляторы

• Галавит оказывает иммуномодулирующее и противовоспалительное действия. Основные фармакологические эффекты препарата обус­ловлены влиянием на функциональную активность макрофагов. При гиперактивапии этих клеток галавит обратимо ингибирует об­разование ими провоспалительных цитокинов. Он стимулирует фа-

530 *v- Клиническая фармакология ♦ Часть II -Ф- Глава 24

гоцитоз, что приводит к повышению неспецифической устойчиво­сти организма к инфекциям. При ослаблении цитотоксических свойств естественных киллеров препарат восстанавливает их до нормальных значений.

• Гепон оказывает иммуномодулирующее и противовирусное дей­ствия, что проявляется в мобилизации и активации клеток моно-цитарно-макрофагального ряда, повышении резистентности орга­низма к бактериям, грибам и вирусам, индукции синтеза а- и Р-ИФН, подавлении репликации вирусов в клетке, торможении образования провоспалительных цитокинов, стимуляции синтеза AT к Аг инфекционной природы. Перечисленные эффекты гепона особенно выражены у ВИЧ-инфицированных больных, у которых препарат увеличивает содержание CD4 Т-лимфоцитов и NK-клеток в периферической крови, повышает функциональную активность CD8 Т-киллеров, играющих важную роль в защите организма от вирусной инфекции, повышает синтез AT к ВИЧ и возбудителям оппортунистических инфекций.

• Полиоксидоний обладает иммуномодулирующими, антиокси-дантными, детоксицирующими и мембранопротективными свой­ствами.

 

—Иммуномодулирующее действие препарата заключается в повы­шении фагоцитарной активности нейтрофилов в отношении Staphylococcus aureus (в том числе у больных хронической грану-лематозной болезнью), нормализации образования провоспали­тельных цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови, повышении цитотоксической активности NK-клеток (осо­бенно при её снижении), активации резидентных макрофагов ретикуло-эндотелиальной системы, что приводит к ускорению элиминации из организма чужеродных частиц, повышении син­теза AT

—Детоксицирующие свойства полиоксидония проявляются в его способности снижать в крови концентрацию токсических ве­ществ, например, при ожоговой болезни, остром панкреонек-розе. Это действие связано с высокой молекулярной массой вещества и наличием большого количества активных групп, что способствует адсорбции циркулирующих в крови токсических веществ.

—Антиоксидантные свойства полиоксидония проявляются в зах­вате активных форм кислорода, торможении процессов ПОЛ.

Иммуномодуляторы -0- 531

_- Мембранопротективные свойства полиоксидония проявляются в защите клеток от повреждающего действия ряда токсических ве­ществ.

Клиническое применение

Применение иммуномодуляторов показано при аллергических и аутоиммунных заболеваниях, иммунодефицитах, а также инфекци­онных заболеваниях и для иммунореабилитации.

• При аллергических заболеваниях целесообразно назначать имму­номодуляторы при наличии сопутствующих признаков вторичного иммунодефицита, например при атопическом дерматите с пиодер­мией, бронхиальной астме с хроническим обструктивным бронхи­том. Применение иммуномодуляторов способствует ликвидации у больного с аллергическим заболеванием очага инфекции (одна­ко иммуномодулирующая терапия не является этиотропной), что может существенно ослабить проявления основного заболева­ния. В связи с тем, что при аллергических заболеваниях проис­ходит активация Тп2-клеток, наиболее целесообразно назначение препаратов, снижающих активность Th2- и повышающих актив­ность Thl-клеток, однако таких препаратов в настоящее время не существует.

• При аутоиммунных заболеваниях в настоящее время для подавле­ния аутоиммунного воспалительного процесса в качестве патоге­нетической и симптоматической терапии применяют иммунодеп-рессанты, вызывающие быстрый клинический эффект. Однако, например, применение гормональных препаратов при рассеянном склерозе, являющемся Thl-опосредованным заболеванием, эффек­тивно, но оно не увеличивает длительности ремиссии — важного показателя эффективности терапии. В связи с тем, что при многих аутоиммунных заболеваниях нарушено соотношение ТЫ- и Тп2-клеток, а в настоящее время отсутствуют препараты, разрешённые к медицинскому применению при аутоиммунных заболеваниях и способные изменять баланс этих клеток, основанием для примене­ния иммуномодуляторов при аутоиммунных процессах служат ин­фекционные болезни, осложняющие течение основного заболевания.

• Повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям — основное проявление первичных и вторичных иммунодефицитов. При первичных иммунодефицитах, связанных с дефектами генети-

532 -О- Клиническая фармакология ♦ Часть II -Ф- Глава 24

ческой программы иммунокомпетентных клеток, применение им­муномодуляторов для повышения антиинфекционной защиты мо­жет дать хороший клинический результат. Например, существен­ное улучшение клинического состояния и показателей иммунного статуса отмечают у больных со снижением содержания всех клас­сов иммуноглобулинов (общая вариабельная иммунологическая не­достаточность) при лечении их иммуномодулирующими препара­тами, активирующими фагоцитоз, в частности, полиоксидонием. В основном же иммуномодуляторы применяют при вторичных им-мунодефицитах, проявляющихся рецидивирующими, трудно подда­ющимися лечению инфекционно-воспалительными заболеваниями. Поэтому при наличии в организме хронического инфекционно-вос-палительного процесса можно назначать иммуномодуляторы, даже если иммунологическое обследование не выявило существенных от­клонений в иммунном статусе. По мнению авторов, во всех случаях применения противомикробных средств при наличии признаков вто­ричного иммунодефицита показано назначение и иммуномодулято­ров. Таким образом, основное показание для назначения иммуно-модулятора — хронический инфекционно-воспалительный процесс, трудно поддающийся адекватному противомикробному лечению.

• При хронических инфекциях иммуномодуляторы следует назначать не после или перед лечением антибиотиками или противовирус­ными препаратами, а одновременно с ними. В этом случае по воз­будителю наносят «двойной удар»: прямое воздействие и косвен­ное (повышение функциональной активности клеток иммунной системы, что приводит к более эффективной элиминации возбуди­теля из организма). Предпочтительнее назначение антибиотиков, оказывающих стимулирующее влияние на иммунитет.

• Назначение иммуномодуляторов при острых бактериальных и ви­русных инфекциях, как правило, не рекомендовано, так как они могут усугубить течение заболевания. Например, при вирусной ин­фекции, активация Т-киллеров может иметь тяжёлые последствия (вплоть до смертельного исхода) вследствие массивного разруше­ния клеток, инфицированных вирусом. Это следует учитывать при назначении тимических или бактериальных препаратов, являющих­ся мощными индукторами провоспалительных цитокинов. Приме­нение иммуномодуляторов при острых инфекционных процессах, особенно бронхов и лёгких, может быть оправдано у иммунологи-чески компрометированных больных, например, относящихся к группе часто и длительно болеющих. Иммуномодуляторы в этих

Иммуномодуляторы О- 533

случаях применяют для предупреждения развития постинфекцион-_ньіх осложнений. Вследствие наличия у полиоксидония детокси-цируюших и антиоксидантных свойств возможно его применение при острых инфекционных заболеваниях. По мнению авторов, и другие иммуномодуляторы с антиоксидантными и детоксицирую-щими свойствами можно назначать при острых инфекционных про­цессах у иммунологически компрометированных людей.

• Иммунореабилитация — комплекс медикаментозных и немедика­ментозных лечебных мероприятий, направленных на восстановле­ние функциональной активности иммунной системы. Это понятие было впервые сформулировано академиком Р.В. Петровым. По мне­нию авторов, с этой целью иммуномодуляторы можно применять как в виде монотерапии, так и в комплексе с другими общеукрепляющи­ми средствами у больных с осложнениями (бронхит, ларингит, трахе­ит и др.) после перенесённого острого инфекционного заболевания; часто и длительно болеющих людей перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах, он­кологических больных для улучшения качества жизни. Иммуномо­дуляторы (например, полиоксидоний) в виде монотерапии приме­няют для иммунореабилитации онкологических больных. Общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с

недостаточностью антиинфекционной защиты.

1. Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одно­временно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозой-ными или противовирусными средствами.

2. Целесообразно назначение иммуномодуляторов с первого дня применения химиотерапевтического этиотропиого средства.

3. Иммуномодуляторы, стимулирующие фагоцитоз, можно назна­чать больным как с выявленными, так и с невыявленными наруше­ниями иммунитета, то есть основанием для назначения препарата служит клиническая картина заболевания.

4. Применение иммуномодуляторов целесообразно (по возможно­сти) проводить при иммунологическом мониторинге независимо от наличия изменений в иммунной системе.

5. Иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий.

6. Выявление признаков иммунодефицита при иммунологическом обследовании при отсутствии клинических проявлений не служит абсолютным показанием для назначения иммуномодуляторов.

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Противовоспалительные лекарственные средства -О- 535 Таблица 25-1. Классификация НПВС по химической структуре

Энолиновые кислоты

Карбоновые кислоты

произ­водные уксусной кислоты

произ­водные салици­ловой кислоты

произ­водные пропио-новой кислоты

произ­водные никоти­новой кислоты

Коксибы

пиразо-лоны

окси-камы

произ­водные других хими­ческих соедине­ний

 

Воспаление — один из патологических процессов, характерный для большинства заболеваний. Несмотря на то, что с общебиологи­ческой точки зрения воспаление — защитно-приспособительная ре­акция, в клинической практике его рассматривают как патологичес­кий процесс.

Противовоспалительные препараты — группа ЛС, применяемых для лечения заболеваний, характеризующихся воспалительным про­цессом. В зависимости от химического строения и особенностей ме­ханизма действия противовоспалительные средства разделяют на сле­дующие группы.

1. Стероидные противовоспалительные препараты, описаны в гла­ве «Гормональные препараты».

2. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

3. Базисные, медленно действующие противовоспалительные
средства.

В данной главе также представлена клиническая фармакология парацетамола, не относящегося к противовоспалительным ЛС, но обладающего обезболивающим и жаропонижающим действиями.

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

НПВС в большинстве своём — производные слабых органичес­ких кислот, поэтому они вызывают сходные фармакологические эф­фекты.

Классификация современных НПВС по химической структуре представлена в табл. 25-1.

Клиническое значение имеет классификация НПВС, основанная на их селективности в отношении изоформ циклооксигеназы (ЦОГ), представленная в табл. 25-2.

 

Ацетил­салици­ловая кислота Салици-ламид

Ацекло-фенак Дикло-фенак Индо-метацин Кеторо-лак

Нифлу- мовая кислота

Мета-мизол натрия Фенил бутазон

Лорно-ксикам Пиро-ксикам Тено-ксикам Мело­ксикам

Целе-коксиб Рофе­коксиб

Набуме-тон Нимесу­лид

Ибупро-фен

Флур-

бипро-

фен

Напрок-сен

Кето-профен

Таблица 25-2. Классификация НПВС по их селективности в отношении ЦОГ 1 и ЦОГ 2

Селективные ингибиторы ЦОГ

Селективные ингибиторы ЦОГ 2

Неселективные ингибиторы ЦОГ

Большинство НПВС

Целекоксиб Рофекоксиб Мелоксикам Нимесулид

Ацетилсалициловая кислота в малых дозах

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Основные фармакодинамические эффекты НПВС — противовос­палительный, аналгезирующий и жаропонижающий.

Ключевой элемент механизма действия НПВС — угнетение синтеза простагландинов, обусловленное торможением активности ЦОГ, основ­ного фермента, участвующего в метаболизме арахидоновой кислоты. • Арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных фосфолипи-Дов при участии фосфолипазы А₂, — источник как медиаторов вос­паления (провоспалительных Пг и ЛТ), так и ряда БАВ, участвую­щих в физиологических процессах организма (простациклина,

536 -Ф- Клиническая фармакология О Часть II ♦ Глава 25

тромбоксана А₂, гастропротективных Пг и др.)- Метаболизм ара-хидоновой кислоты происходит двумя путями (рис. 25-1): цикло-оксигеназным (образование Пг, в том числе простациклина и тром­боксана А₂при участии ЦОГ) и липооксигеназным (образование ЛТ при участии липооксигеназы). • Простагландины считают основными медиаторами воспаления, так как они сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам воспаления (гистамину, брадикинину), а также понижают порог болевой чув­ствительности; повышают чувствительность сосудистой стенки к медиаторам воспаления (например, гистамину, серотонину), что приводит к локальному расширению сосудов (покраснению кожи) и увеличению сосудистой проницаемости (отёку); повышают чув­ствительность гипоталамических центров терморегуляции к дей­ствию вторичных пирогенных веществ (ИЛ 1 и др.), синтезирован­ных под влиянием микроорганизмов и их токсинов.

Рис. 25-1. Схема метаболизма простаноидов. ТхА, — тромбоксан А₂, ПШ₂ ~~ простациклин 1₂, ПгЕ₂ — простагландин Е₂, flrF_2a — простагландин r_2a, 5-НРЕТ — 5-гидроксипероксиэйкозотетраеновая кислота.

Противовоспалительные лекарственные средства ♦ 537

В организме обнаружены как минимум два изофермента ЦОГ — ЦОГ 1 и ЦОГ 2 (табл. 25-3).

Таблица 25-3. Сравнительная характеристика ЦОГ 1 и ЦОГ 2 (по De Witt D и соавт., 1993)

ЦОГ1

ЦОГ 2

Регуляция

Общая

Параметры

Локальная

Молекулярная масса

70кДа

70кДа

Ген

,3 кб (10 экзонов)

22 кб (11 экзонов)

Выраженность экспрессии

Увеличение в 8—10 раз

Увеличение в 2—4 раза

Тканевая экспрессия

Предстательная железа, го­ловной мозг, активирован­ные моноциты, синовио-циты, фибробласты

Тромбоциты, эндотели-альные клетки сосудов, желудок, почки и другие ткани

Эффект глюкокор-тикоидов

Выраженное подавление экспрессии

Отсутствует

Предполагаемая роль

Синтез провоспалительных простагландинов

Синтез простаноидов (простагландинов, про­стациклина 1₂, тромбок­сана А₂), регулирующих физиологические функ­ции организма

• ЦОГ 1 экспрессируется в нормальных условиях и ответственна за синтез простаноидов (Пг, простациклина, тромбоксана А₂), участву­ющих в регуляции физиологических функций организма (гастро-протекции, агрегации тромбоцитов, состояния почечного кровото­ка, тонуса матки, сперматогенеза и др.).

• ЦОГ 2 — индуцированная изоформа ЦОГ, участвующая в синтезе провоспалительных Пг. Экспрессию гена ЦОГ 2 стимулируют в миг­рирующих и других клетках медиаторы воспаления — цитокины.

Анальгетический, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты НПВС обусловлены ингибированием ЦОГ 2, тогда как Побочные действия (ульцерогенное, развитие геморрагического син-ДРома, бронхоспазма и др.) обусловлены ингибированием ЦОГ 1.

Трёхмерные структуры ЦОГ 1 и ЦОГ 2 сходны, ЦОГ 2 содер­жит гидрофильный и гидрофобный каналы, а ЦОГ 1 — лишь гидро­фобный. ЛС с высокой селективностью в отношении ЦОГ 2 гидро-

538 ♦ Клиническая фармакология -0- Часть II -v- Глава 25

Противовоспалительные лекарственные средства ♦ 539

 

фильным отделом молекулы связываются с гидрофильным каналом фермента, а гидрофобным — с гидрофобным. Большинство других НПВС, взаимодействуя лишь с гидрофобным каналом, инигибиру-ют как ЦОГ 2, так и ЦОГ 1.

Другие механизмы противовоспалительного действия НПВС сле­дующие.

• НПВС проникают в фосфолипидный бислой мембран иммуноком-петентных клеток и предотвращают клеточную активацию на ран­них стадиях воспаления.

• НПВС увеличивают содержание внутриклеточного Са²⁺ в Т-лим-фоцитах, способствующего их пролиферации и синтезу ИЛ 2.

• НПВС ингибируют активацию нейтрофилов, воздействуя на G-белок.

По убыванию противовоспалительной активности НПВС рас­полагаются в следующем порядке: индометацин > флурбипрофен > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > напроксен > фенилбута-зон > ибупрофен > метамизол натрия > ацетилсалициловая кислота.

Аналгезирующее действие более выражено, чем противовоспали­тельное, у препаратов, растворы которых имеют нейтральный рН, поэтому они меньше накапливаются в очаге воспаления, быстрее проникают через ГЭБ и подавляют в ЦНС циклооксигеназы 1 и 2, влияя на таламические центры болевой чувствительности. Аналгези­рующее действие НПВС также связано с уменьшением экссудации и ослаблением механического давления на болевые рецепторы в тка­нях, а также с предупреждением развития гипералгезии.

Торможение агрегации тромбоцитов связано с ингибированием синтеза тромбоксана А₂. От характера и выраженности этого эффек­та зависят индивидуальные особенности НПВС. Так, ацетилсалици­ловая кислота необратимо ингибирует ЦОГ 1 в тромбоцитах, поэтому при однократном приёме препарата клинически значимое снижение тромбоцитарной агрегации продолжается 48 ч и более, что значитель­но превышает время выведения препарата из организма. Восстанов­ление агрегационной способности происходит после образования новых тромбоцитов. Однако большинство других НПВС вызывает обратимое ингибирование фермента, поэтому по мере снижения их концентрации в крови агрегационная способность циркулирующих в сосудистом русле тромбоцитов восстанавливается.

Умеренное десенсибилизирующее действие связано со следующи­ми механизмами. • Ингибирование синтеза Пг в очаге воспаления и лейкоцитах, что

снижает хемотаксическую активность моноцитов.

 

• Снижение образования гидрогептанотриеновой кислоты, что умень­шает хемотаксическую активность Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных нейтрофилов в очаге воспаления.

• Торможение бласттрансформации лимфоцитов вследствие блоки­рования образования Пг.

Десенсибилизирующее действие наиболее выражено у индомета-цина, диклофенака и ацетилсалициловой кислоты.

фармакокинетика

Все НПВС обладают достаточно высокой степенью абсорбции и биодоступности при приёме внутрь (табл. 25-4).

Таблица 25-4. Показатели фармакокинетики НПВС

,_тттт Доза,._ _ Биоцос- Метабо- „ Элимина-

МНН. Абсорбция Т..„ ч

г/сут тупность лизм ''² ция

1 ~ 234567

Ацетилсали- 3—4 80% преиму- Зависит В течение 0,5 80% через
циловая щественно в от абсорб- первого почки (10—

кислота верхних от- ции, обыч- часа мета- 60% в неиз-

делах тонкой но около болизиру- менённом

кишки. 70% пре- ется 90% виде), 20%

Зависит от парата препарата через ЖКТ

рН среды и лёгкие

Фенилбута- 0,6 Около 90% 85-90%, 95% мета- 24 70% через
зон снижается болизиру- почки (5% в

при дли- ется в пе- неизменен-

тельном чени ном виде),

приёме 30% через

ЖКТ в виде метаболи­тов

Индомета- 0,1- 100% 96-98% 80% мета- 4-9 70% через

Цин 0,15 при перо- болизиру- почки (20%

ральном ется в пе- в неизме-
приёме, чени нённом
85% - виде), 30%
при рек- через ЖКТ
тальном в виде мета-
___ болитов

-О- Глава 25 Окончание табл. 25-4

540 ♦ Клиническая фармакология -Ф- Часть II

 

Ибупрофен	0,6-1,2	95-100%, пи­ща замедляет скорость вса­сывания	95-100%	90% мета-болизиру-ется в пе­чени	2-3	80% через почки (10% в неизме­нённом виде), 20% через ЖКТ в виде мета­болитов
Напроксен	0,5-1,0	100%	100%	90% мета-болизиру-ется в пе­чени	12-15	98% через почки (10% в неизме­нённом ви­де), 2% че­рез ЖКТ
Диклофенак	0,1	Около 100%	60-79%	99% мета-болизиру-ется в пе­чени	1,5-3,5	75% через почки (1% в неизменён­ном виде), 25% через ЖКТ
Пироксикам	0,02-0,03	Около 100%	Около 100%	95% мета-болизиру-ется в пе­чени	О кол с 40	100% через почки (5% в неизменён­ном виде)

Т_1/2 большинства НПВС составляет 2-4 ч. Более длительный T,j некоторых препаратов, например фенилбутазона и пироксикама, позволяет назначать их 1—2 раза в сутки. Все НПВС, за исключением ацетилсалициловой кислоты, в значительной степени (90—99%) свя­зываются с белками плазмы крови, что также определяет возможность их взаимодействия с другими ЛС и может привести к повышению концентрации свободных фракций препаратов в плазме крови.

НПВС метаболизируются, как правило, в печени, метаболиты эк-

скретируются почками.

Продукты биотрансформации подавляющего большинства НПВС не обладают фармакологической активностью.

Фармакокинетику НПВС описывают двухкамерной моделью, ^гД^е вторая камера — ткани и синовиальная жидкость. Терапевтический

Противовоспалительные лекарственные средства ■>> 541

эффект НПВС при заболеваниях суставов в определённой степени связывают со скоростью и степенью их накопления в синовиальной жидкости. Содержание НПВС в суставной жидкости возрастает по­степенно; после прекращения приёма препарата в суставе он сохра­няется значительно дольше, чем в крови. Прямой корреляции между концентрациями препаратов в крови и синовиальной жидкости не обнаружено.

Некоторые НПВС (индометацин, ибупрофен, напроксен) элими­нируются из организма на 10-20% в неизменённом виде, в связи с чем состояние выделительной функции почек может существенно изменять их концентрацию в крови и влиять на клинический эффект. Скорость выведения НПВС зависит от дозы препарата и рН мочи. В связи с тем, что многие препараты этой группы — слабые органичес­кие кислоты, они быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, чем при кислой.

Показания

В качестве патогенетического средства НПВС показаны при вос­палении мягких тканей, опорно-двигательного аппарата, после опе­раций и травм, при неспецифических поражениях миокарда, парен­химатозных органов, аднексите, проктите и др. НПВС также широко применяют для сиптоматической терапии болевого синдрома различ­ного генеза, а также при лихорадочных состояниях.

Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее часто побочные эффекты НПВС развиваются со сторо­ны ЖКТ — гастропатии и желудочно-кишечные расстройства.

•При гастропатии, вызванной НПВС, нередко отсутствуют клиничес­кие проявления поражения желудка. Первым проявлением гастропа­тии может быть желудочно-кишечное кровотечение или перфорация.

•Желудочно-кишечные расстройства проявляются функциональны­ми нарушениями (тошнотой, рвотой, болями в эпигастральной об­ласти, метеоризмом, запорами, диареей), эрозивно-язвенными по­ражениями желудка и кишечника. Действие НПВС на ЖКТ связа­но с ингибированием ЦОГ 1 в слизистой оболочке. В результате прекращается синтез гастропротективных Пг, что приводит к умень­шению синтеза слизи, повышению кислотности желудочного со­держимого и увеличению проницаемости клеточных мембран. Наи-

542 -О- Клиническая фармакология -$• Часть II -О* Глава 25

более часто эти нежелательные лекарственные реакции отмечают у пациентов из групп риска: длительно принимающих НПВС, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желу­дочно-кишечных кровотечениях в анамнезе (риск развития ослож­нений повышается в 14—17 раз), в возрасте старше 60 лет, у при­нимающих большие дозы НПВС или одновременно получающих лечение глюкокортикоидами или антикоагулянтами, при наличии тяжёлых сопутствующих заболеваниий (например, хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета), при злоупотреб­лении алкоголем. В ряде исследований показано, что частота эро-зивно-язвенных поражений и желудочно-кишечных кровотечений не зависит от лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (в том числе быстрорастворимых, «забуференных», кишечнораст-воримых таблеток), что, вероятно, связано с тем, что желудочно-кишечные расстройства при применении НПВС связаны не с их местным действием на слизистую оболочку желудка и двенадцати­перстной кишки, а с системным действием. Антиагрегантное действие НПВС также способствует возникно­вению желудочно-кишечных кровотечений. При применении этих ЛС могут возникнуть и другие проявления геморрагического синдрома. Бронхоспазм при применении НПВС наиболее часто развивается у больных с аспириновым вариантом бронхиальной астмы и связан с блокадой ЦОГ 1 в бронхах (в результате преобладания липооксиге-назного пути метаболизма арахидоновой кислоты увеличивается об­разование ЛТ, оказывающих бронхоспастическое действие).

Несмотря на то, что селективные ингибиторы ЦОГ 2 отличаются большей безопасностью, они могут вызвать ОПН, торможение зажив­ления язв желудка, обратимое бесплодие.

Опасный побочный эффект производных пиразолона — гемато-токсичность. Актуальность этой проблемы в России обусловлена широким применением метамизола натрия. Более чем в 30 странах применение метамизола натрия резко ограничено или запрещено, что связано с результатами Международного исследования по агрануло­цитозу, выявившими, что при применении метамизола натрия риск развития агранулоцитоза возрастает в 16 раз. Агранулоцитоз — про­гностически неблагоприятный побочный эффект терапии производ­ными пирозалона, так как у 30-40% пациентов приводит к летально­му исходу от вторичных инфекций.

Редкое, но прогностически неблагоприятное (летальность может достигать 50%) осложнение применения ацетилсалициловой КИСЛО-

Противовоспалительные лекарственные средства -О- 543

_ть1 _ синдром Рея (остро развивающаяся тяжёлая энцефалопатия в сочетании с жировой дегенерацией печени и почек). Развитие этого синдрома связано с применением ацетилсалициловой кислоты, как правило, при вирусных инфекциях (например, гриппе, ветряной оспе). Обычно синдром Рея развивается у детей (наиболее часто в возрасте 6 лет).

Нарушение функций почек может быть обусловлено как ингиби-рующим влиянием НПВС на синтез сосудорасширяющих Пг, так и их нефротоксическим действием (прямым или иммунным). Факто­ры риска развития почечных осложнений — сердечная недостаточ­ность, артериальная гипертензия (особенно симптоматические фор­мы, связанные с нарушением функций почек), ХПН, избыточная масса тела. В первые недели приёма НПВС может усугубиться ХПН, что связано с замедлением клубочковой фильтрации. Степень нару­шения функций почек варьирует от незначительного повышения уровня креатинина в крови до анурии. Фенилбутазон, метамизол на­трия, индометацин, ибупрофен и напроксен могут вызвать интерсти-циальную нефропатию с нефротическим синдромом или без него. В отличие от функциональной почечной недостаточности, органичес­кое поражение почек развивается при длительном приёме НПВС (3-6 мес). После отмены препаратов симптоматика регрессирует с бла­гоприятным исходом. Задержку жидкости и ионов натрия в организме могут вызвать все НПВС, но чаще всего фенилбутазон, индометацин, ацетилсалициловая кислота.

Поражение печени при приёме НПВС может быть обусловлено как иммунными процессами, так и токсическим действием НПВС. Им-муноаллергический гепатит наиболее часто развивается в начале курса лечения НПВС; зависимость между дозой препарата и тяжестью кли­нического проявления отсутствует. Токсический гепатит возникает при длительном приёме препарата и, как правило, сопровождается желтухой. Поражения печени наиболее часто наблюдают при приме­нении диклофенака.

Поражения кожи и слизистых оболочек составляют 12-15% всех случаев осложнений при применении НПВС. Обычно кожные про­явления возникают на 1-3-й неделе лечения, чаще имеют доброка­чественное течение и проявляются сыпями (скарлатино- или коре-яодобными), фотосенсибилизацией (сыпь появляется только на открытых участках тела) либо крапивницей (обычно одновременно с °тёком). Могут возникнуть и более тяжёлые кожные поражения, на­пример полиморфная эритема (при приёме любого НПВС) или пиг-

544 «О- Клиническая фармакология -О* Часть II -Ф- Глава 25

Противовоспалительные лекарственные средства -О* 545

 

ментная фиксированная эритема (специфична для производных пи-разолона), токсикодермия, пемфигус и усугубление псориаза (при приёме производных энолиновой кислоты). Ибупрофен может выз­вать алопецию. При парентеральном применении НПВС могут воз­никнуть гематомы, при накожном — индурация либо эритемопо-добные реакции.

Чрезвычайно редко развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (0,01-0,05% всех случаев осложнений). Факторы риска ал­лергических осложнений — атопический фенотип, аллергические реакции на препараты данной группы в анамнезе.

Нарушения функций ЦНС отмечают у 1-6% пациентов, прини­мающих НПВС (в 10% случаев при приёме индометацина). В основ­ном они проявляются головокружением, головными болями, повы­шенной утомляемостью и нарушениями сна. Индометацин может вызвать ретинопатию и кератопатию (отложение препарата в сетчат­ке и роговице). Длительный приём ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва.

Нарушения психики при приёме НПВС могут проявляться гал­люцинациями, спутанностью сознания. Чаще они возникают при приёме индометацина (у 1,5—4% пациентов), что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС. Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена и производных пиразолона.

НПВС обладают тератогенным действием, например приём аце­тилсалициловой кислоты в I триместре беременности может при­вести к расщеплению верхнего нёба у плода (8-14 случаев на 1000 наблюдений). Приём НПВС в последние недели беременности вследствие угнетения синтеза nrF_2a может вызвать слабость родо­вой деятельности, а также преждевременное закрытие артериаль­ного протока у плода и гиперплазию сосудов малого круга кровооб­ращения.

Реже возникают анемия, лейкопения, тромбоцитопения, аграну­лоцитоз, нарушения чувствительности, шум в ушах, судороги, выпа­дение волос, нарушение функций почек и печени.

НПВС противопоказаны при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, лейкопении, тяжёлом поражении почек, в I триместре беременности, при лактации. Ацетилсалициловая кислота противо­показана детям до 12 лет (до 15 лет с гипертермией на фоне вирусны заболеваний).

Лекарственное взаимодействие

При проведении фармакотерапии НПВС необходимо учитывать возможность их взаимодействия с другими ЛС, особенно с непрямыми антикоагулянтами, мочегонными, антигипертензивными и другими противовоспалительными препаратами (см. Приложение, табл. 2). НПВС могут значительно снижать эффективность практически всех антигипертензивных ЛС. У больных хронической сердечной недоста­точностью НПВС могут увеличить частоту декомпенсаций вследствие ослабления терапевтического действия ингибиторов АПФ и диуретиков.

Тактика выбора

Эффективность НПВС при воспалительном синдроме оценивают в течение 1-2 нед. Если лечение привело к ожидаемым результатам, его продолжают вплоть до полного исчезновения воспалительных явлений. Чувствительность к НПВС, относящимся даже к одной груп­пе, варьирует в широких пределах. Например, при неэффективности ибупрофена при воспалении и болях в суставах, другое производное пропионовой кислоты — напроксен — может обусловить улучшение. При сопутствующем сахарном диабете (противопоказано назначение глюкокортикоидов) рационально применение ацетилсалициловой кислоты, вызывающей небольшое снижение уровня глюкозы в кро­ви. Производные пиразолона, в частности фенилбутазон, особенно эффективны при анкилозирующем спондилоартрите (болезни Бех­терева), ревматоидном артрите, узловатой эритеме. В более тяжёлых случаях (особенно при ревматических заболеваниях) применяют индометацин, относящийся к наиболее эффективным противовос­палительным препаратам. Однако при приёме индометацина часто возникают побочные эффекты (у 35-50% больных), у 20% обуслов­ливающие необходимость его отмены. Для уменьшения побочных эф­фектов индометацин назначают на ночь, а днём применяют другие НПВС. Затруднения при выборе НПВС для лечения аутоиммунных заболеваний обусловлены также и тем, что препараты оказывают сим­птоматическое действие, не влияют на течение ревматоидного арт­рита и не предотвращают развития деформации суставов.

Многие НПВС оказывают выраженное терапевтическое действие, ^Но одновременно вызывают много нежелательных эффектов, поэто­му выбор препарата следует производить с учётом развития прогно-^3иРУемых побочных эффектов (табл. 25-5).

■Заказ №213.

546 ♦ Клиническая фармакология О- Часть II

Противовоспалительные лекарственные средства <$- 547

 

О тносительный риск* ______ 2J_______ 2,7

Таблица 25-5. Относительный риск возникновения осложнений со стороны ЖКТ при применении НПВС

НПВС

Ибупрофен

3,2

Диклофенак

4,3

Кетопрофен

4,3

Напроксен

4,4

Теноксикам

5,5

Нимесулид

9,7

Индометацин

4,7

Пироксикам

Кеторолак

*3а 1 принят риск развития осложнений со стороны ЖКТ при применении плацебо.