Проявления дигиталисной интоксикации

• Нарушения функций сердца — желудочковая экстрасистолия (час­то бигеминия, политопная желудочковая экстрасистолия), узловая тахикардия, синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, тре­петание и мерцание предсердий, АВ-блокада.

• Диспептические явления — анорексия, тошнота (обычно первые признаки интоксикации), рвота, диарея, боли в животе.

• Нарушения зрения — изменение цветового восприятия (окрашива­ние предметов в жёлто-зелёный цвет), мелькание «мушек» перед глазами, снижение остроты зрения, восприятие предметов в умень­шенном или увеличенном виде.

• Неврологические симптомы — нарушения сна, головная боль, го­ловокружение, невриты, радикулиты, парестезии.

• Другие симптомы — тромбоцитопеническая пурпура, носовые кро­вотечения, петехии.

При подозрении на интоксикацию сердечными гликозидами по­казаны отмена препарата, регистрация ЭКГ, определение содержа­ния К⁺ и дигоксина в плазме крови. В качестве антиаритмичес­ких препаратов наиболее показаны препараты группы lb (лидокаин или мексилетин), так как они не влияют на внутрисердечную про­водимость. Антиаритмические препараты вводят в/в, что позволя­ет быстро подобрать эффективную дозу. При показаниях к терапии наджелудочковых нарушений ритма можно применять [3-адрено-блокаторы или блокаторы медленных кальциевых каналов (лишь под контролем предсердно-желудочковой проводимости). При выра­женной брадикардии, АВ-блокаде вводят м-холиноблокаторы (не рекомендовано введение Р-адреностимуляторов ввиду возможного усиления аритмогенного действия сердечных гликозидов). При пол­ной АВ-блокаде с приступами Морганьи-Адамса—Стокса может воз­никнуть необходимость во временной электрокардиостимуляции. При сопутствующей гипокалиемии эффективна внутривенная инфу-зия калия хлорида (1—1,5 г на 0,1 л изотонического раствора глюко­зы и 4 ЕД инсулина; при необходимости суточную дозу калия хло­рида повышают до 6—8 г). Назначение солей калия показано даже при нормальном содержании К⁺ в крови при наличии у больного аритмии (при АВ-блокаде I—II степени препараты калия следует вво­дить с осторожностью, так как они угнетают проводимость). Наибо­лее эффективный, но дорогостоящий метод лечения — введение AT к дигоксину (купирует аритмии в течение 30-60 мин). Эффективность

344 -О- Клиническая фармакология -О- Часть II О- Глава 14

традиционных антидотов (ЭДТА, унитиола) при интоксикации сер­дечными гликозидами с позиций доказательной медицины не изучена.

Оценка эффективности и безопасности

При оценке эффективности сердечных гликозидов следует разде­лять стабильную и декомпенсированную сердечную недостаточность. При декомпенсации фармакотерапия предусматривает комплексный подход, заключающийся в изменении режима дозирования (или на­значении) всех основных групп препаратов (диуретиков, ингибито­ров АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, нитратов). На­значение сердечных гликозидов — составная часть подобной тактики. Результаты лечения зависят от рационального применения всех пе­речисленных препаратов, например для уменьшения ЧСС при мер­цательной аритмии необходимо назначение адекватной дозы диуре­тиков. С другой стороны, неверно объяснять усиление сократимости миокарда лишь применением сердечных гликозидов, так как одно­временно больной принимает препараты, влияющие на пред- и пост­нагрузку на сердце, что приводит к изменению силы сердечных со­кращений. Поэтому оценка эффективности сердечных гликозидов при декомпенсации отражает результаты применения всего комплекса лечебных мероприятий (при условии, что концентрация дигоксина в плазме крови находится в пределах терапевтического диапазона). При стабильной сердечной недостаточности, когда врач назначает сердеч­ные гликозиды дополнительно к применяемой схеме лечения, дина­мика одышки, толерантности к физической нагрузке, ЧСС отражает действие лишь сердечных гликозидов (при неизменённом режиме дозирования остальных лекарственных препаратов).

Оценка безопасности заключается в проведении мероприятий по предупреждению и выявлению проявлений гликозидной интоксикации. Гликозидная интоксикация — исторически сложившийся термин, от­ражающий совокупность нежелательных клинико-лабораторных пока­зателей, развивающуюся при приёме сердечных гликозидов. Возможно появление признаков интоксикации и до развития клинического эф­фекта препаратов. (Ранее это называли непереносимостью сердечных гликозидов; в настоящее время понятие непереносимость включают в гликозидную интоксикацию.) Основные меры предупреждения гли­козидной интоксикации — анамнез (выявление признаков интокси­кации), контроль пульса, ЧСС, ЭКГ (возникающие при лечении сер­дечными гликозидами «корытообразная» депрессия ST, укорочение

Инотропные лекарственные средства -О- 345

О-Т, изменения Т не коррелируют с концентрацией препаратов в плазме крови; изолированно от других признаков их не следует расценивать как признаки насыщения сердечными гликозидами или проявления интоксикации), содержания калия в крови, функционального состоя­ния почек (содержания креатинина и азота мочевины в крови), содер­жания дигоксина в плазме крови, коррекция дозы препаратов, всту­пающих в лекарственное взаимодействие с сердечными гликозидами.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие дигоксина с другими ЛС см. Приложение, табл. 2. Имеет особое значение фармакодинамическое взаимодействие дигок­сина с антиаритмическими Л С (за исключением препаратов класса lb).

Агонисты бета^адренорецепторов

К этой группе ЛС относят добутамин, допамин, эпинефрин и но-рэпинефрин. Препараты этой группы оказывают положительное инотропное (следствие стимуляции f^-адренорецепторов сердца), а также сосудосуживающее действие (зависит от влияния на другие рецепторы и применяемой дозы). Кардиальные и экстракардиальные эффекты агонистов [3,-адренорецепторов приведены в табл. 14-2.

Таблица 14-2. Кардиальные и экстракардиальные эффекты основных агони­стов Pj-адренорецепторов

 

Показатели	Добутамин	Допамин	Норэпине-фрин	Эпинефрин
Влияние на рецепторы	а. К Р2	D„D2, а, р,	а.Р,	Р„ Р2. «
Инотропный эффект	++	++	+	++
Расширение сосудов	+	++ (в низ­ких дозах)	—	+
Сужение сосудов	+	+ (в высо­ких дозах)	++	+ (в высо­ких дозах)
Аритмогенный эффект	+/++	—/+ (в высо­ких дозах)	+	+++
Применение при сер­дечной недостаточности	++	+	+	—

Примечание. (+) — умеренный эффект; (+) — выраженный эффект; (—) отсутствие эффекта, не применяют.

346 ♦ Клиническая фармакология -3- Часть II -О* Глава 14

Добутамин

Добутамин — синтетический адреномиметик, состоящий из двух изомеров. Стимуляция В-адренорецепторов связана с (+)-изомером, а-адренорецепторов — с (-)-изомером [а-адренергические эффек­ты не проявляются, так как (+)-изомер блокирует а-адренорецепто-ры]. При внутривенном введении добутамин дозозависимо увеличи­вает сердечный выброс вследствие усиления сократимости миокарда, а также снижения пред- и постнагрузки. В средних дозах препарат практически не влияет на АД. Препарат снижает сопротивление со­судов малого круга кровообращения. В связи с коротким Т_1/2 добута­мин следует вводить в виде инфузии. Действие добутамина ослаб­ляется при лечении В-адреноблокаторами (возможно проявление скрытого а-адренергического действия, приводящего к сужению пе­риферических сосудов и повышению АД). При блокаде а-адреноре­цепторов эффекты, связанные со стимуляцией В,- и В-адренорецеп­торов (тахикардия и расширение периферических сосудов), могут усилиться. При длительном (более 3 сут) непрерывном введении до­бутамина к нему развивается толерантность.

Показания — острая и тяжёлая хроническая сердечная недостаточ­ность, в том числе в острой фазе инфаркта миокарда, при хирургичес­ком вмешательстве, передозировке В-адреноблокаторов. Острый фар­макологический тест с добутамином используют при диагностике ИБС.

Противопоказание — повышенная чувствительность к препарату.

Побочные эффекты — аритмии, ангинозные боли.

Меры предосторожности — контроль содержания калия в крови. Добутамин не совместим с щелочными растворами.

Фармакокинетика и режим дозирования. Т_]/2 добутамина равен 2-4 мин. Препарат вводят в/в со скоростью 2,5—20 мкг/кг/мин (при необходимости до 40 мкг/кг/мин). Устойчивая концентрация в плаз­ме достигается в течение 10-15 мин. При введении препарата не­обходим контроль АД, ЧСС, ЭКГ. При необходимости производят катетеризацию лёгочной артерии с прямым измерением гемодина-мических показателей.

Допамин

Фармакодинамические эффекты допамина связаны со поэтапной стимуляцией дофаминовых D_:- и Dj-рецепторов (скорость введения менее 2 мкг/кг/мин), В- (2-Ю мкг/кг/мин) и а-адренорецепторов (бо-

Инотропные лекарственные средства ♦ 347

_лее 10 мкг/кг/мин). Стимуляция дофаминовых рецепторов приводит К увеличению не только почечного, но мезентериального и мозгового кровотока, ОПСС при этом снижается. В дозах выше 15 мкг/кг/мин (иногда при 5 мкг/кг/мин) допамин действует как норадреналин; дли­тельное введение допамина, даже с оптимальной скоростью, приво­дит к постепенному накоплению норадреналина и, соответственно, возрастанию ЧСС и ОПСС.

Показания — артериальная гипотензия при кардиогенном и сеп­тическом шоках, сердечной недостаточности, острая почечная недо­статочность (ОПН).

Побочные эффекты — аритмии, ангинозные боли.

Противопоказания — феохромоцитома, желудочковые наруше­ния ритма.

Меры предосторожности — контроль содержания калия в крови. Уменьшение ОПСС при введении низких доз допамина ограничива­ет его применение у больных с аортальным стенозом, гипертрофи­ческой кардиомиопатией.

Фармакокинетика и режим дозирования. Т допамина равен 2 мин. Начальная скорость введения препарата равна 0,5-1 мкг/кг/мин, затем её повышают до достижения желаемых показателей АД. Дозу препарата титруют в зависимости от АД, ЧСС и диуреза. Если препа­рат вводят для увеличения диуреза, максимальная скорость введения равна 2-2,5 мкг/кг/мин. Для нормализации показателей гемодина­мики препарат обычно вводят со скоростью 5—10 мкг/кг/мин. При введении более высоких доз почечный кровоток уменьшается и су­живаются периферические сосуды. В дозах выше 15 мкг/кг/мин или при длительном введении со скоростью 5-Ю мкг/кг/мин препарат вызывает повышение ЧСС и ОПСС. Рекомендовано введение допами­на в минимально эффективных дозах (например, при 6—7 мкг/кг/мин вызывает наибольшее увеличение почечного кровотока).

Эпинефрин

Положительные хроно- и инотропные эффекты эпинефрина не нашли применения в клинической практике. Основное показание к применению эпинефрина — необходимость сужения перифери­ческих сосудов. Эпинефрин используют при остановке сердца, ана­филактических реакциях для повышения АД, уменьшения отёка слизистых оболочек и купирования бронхоспазма. Передозировка Р-адреноблокаторов не служит показанием к применению эпинеф-

 

348 -О* Клиническая фармакология •> Часть II -О Глава 14

рина, так как в этом случае он примущественно будет действовать на а-адренорецепторы и резко повышать АД.

Побочные эффекты — тахикардия, аритмии, головная боль, воз­буждение, ангинозные боли.

Противопоказания — беременность.

Фармакокинетика и режим дозирования. Т эпинефрина равен 2 мин. Препарат вводят и/к, в/м, в/в и эндотрахеально в дозе 0,5-1 мг, при необходимости введение повторяют каждые 3-5 мин. При применении препарата необходим контроль ЧСС, АД, ЭКГ.

Норэпинефрин

Это эффективный сосудосуживающий препарат, оказывает слабое влияние на сократимость миокарда. Преимущественное влияние на а-адренорецепторы может привести к уменьшению мезентериального и почечного кровотока, вплоть до развития ОПН. При введении пре­парата возможно уменьшение ЧСС вследствие стимуляции каротид-ных барорецепторов.

Показания — септический шок, кардиогенный шок (при неэф­фективности других инотропных препаратов).

Побочные эффекты — тахикардия, аритмии, головная боль, воз­буждение.

Противопоказания — беременность.

Фармакокинетика и режим дозирования. Т равен 3 мин. Норэ­пинефрин вводят со скоростью 8-12 мкг/мин в вену. Инфузию пре­парата производят в центральные вены из-за опасности развития не­крозов поверхностных тканей при длительном введении.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Эта группа включает амринон, милринон и эноксимон. В РФ пре­параты не зарегистрированы.

Препараты, повышающие чувствительность сократительных белков к ионам кальция

К данной группе относят левосимендан. Препарат связывается с тропонином С в присутствии Са²⁺, при этом происходит стабили­зация структуры тропонина С, удлиняется время взаимодействия

Инотропные лекарственные средства -0- 349

актина и миозина, образуются новые места для связи сократитель­ных белков, сократимость кардиомиоцита повышается. Важно отме­тить, что препарат не увеличивает входа Са²⁺ в клетки, поэтому риск развития аритмий не увеличивается. Чувствительность кардиомио­цита к Са²⁺увеличивается лишь при повышенном содержании их в клетке. В больших дозах этот препарат может угнетать фосфодиэсте-разу. Кроме того, левосимендан способствует открытию АТФ-зави-симых калиевых каналов периферических сосудов, что приводит к их расширению.

Левосимендан вводят в/в при декомпенсации хронической сер­дечной недостаточности и сердечной недостаточности при инфаркте миокарда.

 

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Мочегонные средства ♦ 351

• антагонисты минералокортикоидных рецепторов;

• ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (не­прямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).

Локализация действия диуретиков представлена на рис. 15-1.

 

В широком смысле мочегонными средствами (диуретическими средствами, диуретиками) называют ЛС, увеличивающие диурез, однако значимый мочегонный эффект проявляется лишь при умень­шении реабсорции Na⁺. Собственно диуретики увеличивают выве­дение Na⁺, влияя на функцию клеток почечных канальцев или изме­няя состав первичной мочи.

История лечения отёчного синдрома начинается с применения препаратов наперстянки (1785). Увеличение диуреза, вызываемое препаратами ртути, послужило обоснованием для использования в XIX веке каломели как мочегонного средства. В начале XX века в ка­честве диуретиков применяли производные ксантинов (теофиллин, кофеин) и мочевину. Внедрение первой группы антибактериаль­ных препаратов — сульфаниламидов — послужило началом создания практически всех современных диуретиков. При приёме сульфа­ниламидов развивался ацидоз. Изучение этого эффекта позволило це­ленаправленно синтезировать первый диуретик — ацетазоламид. В результате химической модификации молекулы бензилсульфани-ламида были синтезированы тиазидные, а затем петлевые диурети­ков. В 60-70-е годы в клинической практике начали применять пря­мые и непрямые антагонисты альдостерона.

Классификация

Диуретические ЛС разделяют по механизму действия, скорости наступления и длительности мочегонного эффекта, силе действия, влиянию на КЩС. По механизму действия выделяют следующие группы диуретиков:

• ингибиторы карбоангидразы;

• осмотические диуретики;

• усиливающие выделение из организма преимущественно Na⁺, К, С1~ (петлевые диуретики);

• усиливающие выделение из организма Na⁺,C1" (тиазиды и тиа-зидоподобные диуретики);

Рис. 15-1. Локализация действия диуретиков. 1 — ингибиторы карбоангид-разы; 2 — осмотические диуретики; 3 — петлевые диуретики; 4 — тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 5 — калийсберегающие диуретики.

Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию ос­новных ионов приведено в табл. 15-1.

Таблица 15-1. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов

 

 

	Клубоч-ковая фильт­рация	Почеч­ный крово­ток		Экскреция ионов
Диуретики	Na^+	К^+	Са^+	Mg^++	С1-	нсо3-
Ингибиторы карбо­ангидразы	Умень­шают	Не вли­яют	Т	тт	<->	<->	т	ТТ

352 -О- Клиническая фармакология -О- Часть II -0- Глава 15

Мочегонные средства -0- 353

 

Окончание табл. 15-1

Примечания. Т — увеличение экскреции; 4- — уменьшение экскреции; <-> — экскреция не меняется.

"Иногда. **Вследствие ингибирования карбоангидразы.

Ингибиторы карбоангидразы

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

К этой группе относится ацетазоламид, блокирующий карбоан-гидразу в просвете нефрона и в цитозоле эпителиальных клеток про­ксимальных извитых почечных канальцев. В этом отделе нефрона реабсорбция Na⁺ происходит пассивно, а также активно в обмен на ионы водорода, что связано с обменом бикарбонатов. Профильтро­вавшиеся бикарбонаты в просвете нефрона вместе с Н⁺ образуют угольную кислоту, под влиянием карбоангидразы распадающуюся на воду и углекислый газ. Последний проникает в клетки эпителия, где карбоангидраза катализирует обратную реакцию, при этом бикарбо­наты секретируются кровь, а Н⁺ активно переносятся в просвет не­фрона в обмен на Na⁺. Повышается осмотическое давление в клетке, вследствие этого происходит реабсорбция воды. Из проксимальной части в петлю Генле поступает лишь 25-30% первичного фильтрата. В результате действия ацетазоламида увеличивается выведение би-

карбонатов и Na⁺, pH мочи сдвигается — повышается (до 8). Снижение образования Н⁺ уменьшает активность транспорта Na⁺- H⁺, поэтому реабсорбция Na⁺ снижается, уменьшается осмотический градиент и соответствено диффузия воды и С1~. Увеличение концентрации Na⁺ и С\" в фильтрате приводит к увеличению дистальной реабсорбции этих ионов. Увеличение реабсорбции натрия в дистальных каналь­цах способствует активной экскреции К⁺. Несмотря на прекращение реабсорбции бикарбонатов, благодаря независимым от карбоангид­разы механизмам 60-70% НС0₃~ реабсорбируется в дистальных от­делах. Экскреция Mg²⁺ и Са²⁺ не меняется, а фосфатов увеличивается. Ацетазоламид подавляет образование внутриглазной и спинно­мозговой жидкостей, а также обладает противосудорожной актив­ностью.

фармакокинетика

Параметры фармакокинетики ацетазоламида представлены в

табл. 15-2.

 

Таблица 15-2.Основные фармакокинетические показатели диуретиков
МНН	Т|/2, ч	Экскретирующий орган	Связыва­ние с бел­ками, %	Абсор­бция, %	Био­доступ­ность, %
Ацетазоламид	10-15	Почки (100%)	90-95
Маннитол	0,5-2	Почки (100%)
Мочевина	1-2	Почки
Фуросемид	1-1,5	Почки (85%), ЖКТ (15%)	90-97	25-90	64-82
Этакриновая кислота	1-3,5	Почки (65-70%), ЖКТ (30-35%)	90-97	90-100
Гидрохлоро-тиазид	5-15	Почки (100%)		60-80
Хлорталидон	30-50	Почки (65%), ЖКТ (35%)		60-70
Индапамид	10-22	Почки в виде метаболита (70%) и в неизменённом виде (7%), ЖКТ	70-80

^!- Заказ № 213.

Ингибиторы карбоангидразы

Пиит ические 12*

354 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II -О- Глава 15

Окончание табл. 15-2

 

					б
Спиронолак-тон	1-2 (кан- ренон — 10-24)	Почки в виде метаболита (90%) и в неизменённом виде (10%), ЖКТ
Триамтерен	1,5-4	Почки в виде метаболита (90%), ЖКТ (10%)	50-70	30-70%	33-72

Примечание. (?) — сведения не обнаружены.

Показания и режим дозирования

Ацетазоламид как диуретик в качестве монотерапии не применя­ют. При сердечной недостаточности его можно сочетать с петлевыми диуретиками для увеличения диуреза (метод последовательной бло­кады нефрона, см. ниже) или коррекции метаболического гипохло-ремического алкалоза. Препарат применяют также при глаукоме. Как вспомогательное средство его назначают при эпилепсии. Ацетазола­мид эффективен для профилактики острой высотной болезни (раз­вивающийся при приёме препарата ацидоз приводит к восстановле­нию чувствительности дыхательного центра к гипоксии).

Режим дозирования ацетазоламида приведён в табл. 15-3.

Таблица 15-3. Дозы и временные характеристики действия диуретиков

 

 

 

	Путь введения	Средняя доза, г	Начало действия	Время до достиже­ния мак­симально­го эффекта	Дли-
мнн	разовая	суточ­ная	ность дей­ствия
Ацетазоламид	Внутрь	0,25-0,5	0,5	1-1,5 ч	2-4 ч	6-12 ч
	Внутри­венный	0,25	0,5	2—5 мин	10-15 мин	4-5 ч
Фуросемид	Внутрь	0,04-0,24	до 0,5	30—60 мин	1-2 ч	6-8 ч
	Внутри­венный	0,02-0,08	до 1,0	5—10 мин	До 30 мин	2-4 ч
Этакриновая	Внутрь	0,05-0,2	0,2-0,4	20-40 мин	1-2 ч	6-8 ч
кислота	Внутри­венный	0,05	0,2	5—10 мин	15—30 мин	2-3 ч

Мочегонные средства -$• 355 Окончание табл. 15-3

 

 

Гидрохлоро-тиазид	Внутрь	0,025-0,2	до 0,1	2ч	4ч	6-12 ч
Индапамид	Внутрь	0,02-0,4	0,02-0,06	1-3 (3-5 ч*)	4-6 ч	8-24 ч
Хлорталидон	Внутрь	0,025-0,2	0,025-0,4	2ч	2-4 ч	48-72 ч
Триамтерен	Внутрь	0,025-0,1	до 0,3	2-4 ч	2-4 ч	7-9 ч
Спироно-лактон	Внутрь	0,025-0,1	до 0,4	2-3-й день	4-5-й день	2—3 дня после
				отмены
Маннитол	Внутри­венный	1-1,5 на 1 кг мас­сы тела	до 140-	10-20 мин**, 1____ Т \1 ^^ "г	30-60 мин****	4-8 ч
Мочевина	Внутри­венный	0,5-1 на 1 кг мас­сы тела	ДО 140—	15-25 мин**	30-60 мин****	3-1,0 ч

*При тяжёлой сердечной недостаточности. **Снижение внутриглазного и внутричерепного давления. *** Диуретическое действие. ****Снижение внутриглазного давления.

Побочные эффекты и противопоказания

При циррозе печени вызываемое ацетазоламидом уменьшение выведения NH₄⁺ может привести к развитию энцефалопатии. Другие побочные эффекты представлены в табл. 15-4.

Препарат противопоказан при тяжёлом течении хронических об-структивных болезней лёгких.

Таблица 15-4. Побочные эффекты диуретиков

Группа диуретиков

Побочное действие

Парестезии лица, головокружение, диспепсия, гипо-калиемия, гиперурикемия, лихорадка, кожная сыпь, угнетение костномозгового кроветворения, почечная колика вследствие образования камней (редко)

Флебиты (мочевина)

356 ♦ Клиническая фармакология ■<?■ Часть II ♦ Глава 15

Окончание табл. 15-4

 

Тиазиды и тиазидоподобные	Гипокалиемия,гиперурикемия,диспептические явле­ния, нарушение метаболизма глюкозы, кожная сыпь фотосенсибилизация, парестезии, слабость, тромбо-цитопеническая пурпура, желтуха, панкреатит, некро­тический васкулит (редко)
Петлевые	Гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемия, диспептические явления, кожная сыпь, острая гиповолемия (при введении в вену), ототоксичность (при введении в вену или при­ёме больших доз)
Прямые антагонисты альдостерона	Гиперкалиемия, гинекомастия, гирсутизм, нарушения менструального цикла, тошнота, рвота, диарея, гаст­рит, язва желудка
Непрямые антаго­нисты альдостерона	Гиперкалиемия, тошнота, рвота, головная боль, ме-галобластная анемия, интестициальный нефрит

Осмотические диуретики

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Осмотические диуретики (маннитол, мочевина) повышают ос­мотическое давление крови, увеличивают почечный кровоток, повы­шают осмолярность первичной мочи, уменьшают реабсорбцию воды и таким образом повышают диурез.

Фа рма коки нетика

Параметры фармакокинетки см. табл. 15-2. Препараты не всасы­ваются в ЖКТ, поэтому их вводят только в/в.

Показания и режим дозирования

Осмотические диуретики применяют для уменьшения отёка моз­га, при остром приступе глаукомы. Однократно их можно вводить при ОПН вследствие острого канальцевого некроза для перевода олигоу-рической фазы в неолигоурическую.

Режим дозирования см. табл. 15-3.

Мочегонные средства ■♦• 357

Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты см. табл. 15-4. При сердечной недостаточно­сти начальное увеличение ОЦК может привести к левожелудочковой недостаточности (вплоть до развития отёка лёгких).

Усиливающие выделение

из организма преимущественно

Na⁺_; K⁺_; CI^- (петлевые диуретики)

К данной группе относят фуросемид и этакриновую кислоту, дей­ствующие в восходящем отделе петли Генле.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Петлевые диуретики подавляют реабсорбцию С1~ (а следователь­но Na⁺ и К⁺) в восходящей части петли Генле, в результате снижается реабсорбция воды. Эта группа диуретиков вызывает выраженный натрийурез (до 25% профильтрованного Na⁺). При выраженном диуретическом действии происходит значительная потеря К⁺и Н⁺. Препараты также вызывают усиление выведения Mg²⁺ и Са²⁺ (меха­низм неизвестен).

Фуросемид незначительно угнетает карбоангидразу, что связа­но с наличием в молекуле сульфаниламидной группы. Этот эффект наблюдается при назначении только в больших дозах и проявля­ется повышением экскреции бикарбонатов. Однако клинически значимые изменения КЩС крови формируются под влиянием по­вышенной экскреции ионов водорода с развитием метаболическо­го алкалоза.

Фуросемид (в больших дозах) незначительно угнетает карбоан­гидразу, что проявляется повышением экскреции бикарбонатов. Однако клинически значимые изменения КЩС крови связаны с по­вышенной экскрецией Н⁺ с развитием метаболического алкалоза.

При назначении диуретиков этой группы отмечают усиление по­чечного кровотока, перераспределение крови в пользу коркового слоя Почек. Этот эффект объясняют активацией калликреинкининовой системы и, возможно, повышением синтеза Пг; последнее косвенно Подтверждается снижением диуретического эффекта при сочетанном

358 -О- Клиническая фармакология ♦ Часть II О- Глава 15

Мочегонные средства *Ф* 359

 

применении фуросемида и НПВС, тормозящих синтез Пг. Фуро-семид эффективен при снижении клубочковой фильтрации (ниже

30 мл/мин).

При длительном применении петлевых диуретиков повышается концентрация в плазме крови мочевой кислоты.

Фуросемид непосредственно снижает тонус вен (особенно при внутривенном введении). Этот эффект развивается раньше, чем диу­ретический, и связан с увеличением синтеза предсердного натрийу-ретического фактора.

Фуросемид практически не влияет на рН мочи, его мочегонное действие не зависит от КЩС организма.

Фармакокинетика

Эффективность петлевого диуретика зависит от многих факторов, ряд из них обусловлен фармакокинетическими особенностями пре­паратов (табл. 15-2). Приём пищи замедляет, но не уменьшает всасы­вания препарата в ЖКТ, поэтому для ускорения действия его следует принимать натощак. Существуют значительные различия во всасы­вании (и, следовательно, в мочегонном эффекте) генерических ле­карственных форм фуросемида. Короткий Т_1/2 петлевых диуретиков предполагает дробный приём их суточной дозы, однако приём диу­ретиков в вечернее время суток обычно нецелесообразен, поэтому их назначают 1 раз в день. При тяжёлом течении сердечной недостаточ­ности с усилением симптомов в ночное время возможно назначение 1/3 суточной дозы днём.

Препараты в значительной степени связываются с белками плаз­мы крови, поэтому они секретируются в проксимальных канальцах. При почечной недостаточности накопление органических кислот, конкурирующих за места секреции с петлевыми диуретиками, сни­жает мочегонный эффект последних.

Показания и режим дозирования

Петлевые диуретики показаны при артериальной гипертензии, гипертоническом кризе, острой и хронической сердечной недоста­точности, отёчном синдроме при циррозе печени, при гиперкальци-емии, гиперкалиемии, острой и хронической почечной недостаточ­ности, острых интоксикациях для форсированного диуреза.

Режим дозирования представлен в табл. 15-3.

Побочные эффекты

Побочные эффекты петлевых диуретиков представлены в табл. 15-4. Неспецифические побочные эффекты (кожная сыпь, зуд, диарея) развиваются редко. Вызываемые петлевыми диуретиками побоч­ные эффекты обычно определяются не дозой препарата, а величи­ной и скоростью мочегонного эффекта. При назначении петлевых диуретиков возможны нежелательные изменения водно-электролит­ного баланса, что особенно важно учитывать при лечении заболе­ваний, сопровождающихся застоем в малом и/или большом круге кровообращения, патогенез которых не вполне ясен из-за сложно­сти проведения дифференциального диагноза или неотложности си­туации. Например, введение диуретика при выраженной одышке вследствие нераспознанного экссудативного или констриктивно-го перикардита может привести к резкой артериальной гипотензии. В начале диуретической терапии необходимо оценить основные факторы, влияющие на эффективность и безопасность лечения (со­держание в плазме крови калия, натрия, креатинина, альбумина, на­личие жидкости в плевральной или перикардиальной полости, мест­ные причины застойных явлений (например, тромбофлебит при отёке ног).

Противопоказания

Фуросемид противопоказан при аллергии на сульфаниламидные препараты. Петлевые диуретки противопоказаны при анурии при ОПН (при отсутствии эффекта на тест-дозу препарата), гипонат-риемии. Следует учитывать, что гипонатриемия может быть след­ствием гиперволемии или приёма диуретиков (в последнем случае ей обычно сопутствуют гипохлоремический алкалоз и гипокалие-мия), что не служит противопоказанием для применения петлевых диуретиков.

Усиливающие выделение из организма Na⁺,Ch (тиазиды и тиазидоподобные диуретики)

К этой группе относятся гидрохлоротиазид, хлорталидон, ин-

Дапамид.

360 "v- Клиническая фармакология -Ф- Часть II •♦• Глава 15

Мочегонные средства ♦ 361

 

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Общий механизм действия ЛС этой группы — блокада реабсорб-ции Na⁺ и СГ в дистальных извитых канальцах, где происходит актив­ная реабсорбция этих ионов, а К⁺ и Н⁺ секретируются по электрохи­мическому градиенту. В этой части нефрона происходит активный

обмен Са²⁺.

Основу химической структуры тиазидов и тиазидоподобных диу­ретиков составляют сульфаниламидная группа и бензотиадиазино-вое кольцо. Тиазиды — аналоги бензотиадиазина, молекулярное стро­ение тиазидоподобных диуретиков представляет собой различные гетероциклические варианты бензотиадиазинового кольца. Тиазиды вызывают умеренный натрийурез, так как до 90% Na⁺реабсорбирова-но в проксимальных извитых канальцах. Угнетая реабсорбцию Na⁺ и увеличивая его концентрацию в собирательных трубочках, они при­водят к выраженному повышению секреции К⁺. Тиазидные диуретики также в незначительной степени ингибируют карбоангидразу, поэто­му увеличивают выведение фосфатов и бикарбонатов. Тиазидные ди­уретики повышают выведение Mg²⁺ и уменьшают экскрецию Са²⁺. При длительном применении они повышают содержание мочевой кисло­ты в плазме крови вследствие уменьшения её секреции. Мочегонный эффект препаратов данной группы уменьшается при снижении ско­рости клубочковой фильтрации и прекращается при значениях менее 20 мл/мин. Выведение тиазидныхдиуретиков почками и, соответствен­но, их эффективность уменьшаются при щелочной реакции мочи.

Тиазиды оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы резистивных сосудов, а также вызывают гипергликемию, ги-перхолестеринемию и гипертриглицеридемию.

Фармакокинетика

Как и петлевые диуретики, тиазиды секретируются в просвет нефрона в проксимальном канальце. Параметры фармакокинетики см. табл. 15-2.

Показания и режим дозирования

Показания к применению этой группы препаратов — артериаль­ная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, кальцие­вый нефролитиаз, несахарный диабет. Режим дозирования см. табл. 15-3.

Противопоказания

К группе повышенного риска развития нежелательных лекарствен­ных реакций относят больных, принимающих антиаритмические пре­параты I и III классов и сердечные гликозиды (вызываемая гипока-лиемия может вызвать развитие тяжёлых нарушений ритма).

Побочные эффекты

Побочные эффекты препаратов см. табл. 15-4 (наиболее опасны изменения водно-электролитного баланса).

Антагонисты минера л о корти кои дных рецепторов (антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики)

Представитель этой группы диуретиков — спиронолактон.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты