ЛС миотропного действия (вазодилататоры)

• Венозные вазодилататоры (органические нитраты и нитриты, синднонимины).

• Вазодилататоры смешанного действия (нитропруссид натрия).

• Артериальные вазодилататоры (активаторы калиевых каналов, гидралазин).

• Блокаторы медленных кальциевых каналов (фенилалкилами-ны, дигидропиридины, бензотиазепины, дифенилпиперазины).

220 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II </• Глава 12

4. ЛС, снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

• Ингибиторы АПФ.

• Антагонисты рецепторов первого типа ангиотензина II.

АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ

АЛЬФА₂-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

И 1_гИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Гиперреактивность симпатической нервной системы служит од­ним из основных механизмов повышения АД и прогностически не­благоприятным признаком у больных с заболеваниями ССС, особен­но с артериальной гипертензией. Гиперреактивность симпатической нервной системы проявляется повышением АД, тахикардией, увели­чением сердечного выброса, сужением сосудов почек, задержкой жидкости в организме, а также резистентностью к инсулину.

С давних времён предпринимались попытки ослабить неблагопри­ятное влияние гиперреактивности симпатической нервной системы на ССС применением седативных препаратов, симпатолитиков (напри­мер, препаратов раувольфии). В начале 60-х годов появились первые ЛС (метилдопа и клонидин), оказывающие гипотензивное действие в результате избирательного действия на вазомоторные центры продол­говатого мозга. В 70-е годы были внедрены в медицинскую практи­ку гуанабенз и гуанфацин, а в 80-е годы — моксонидин, рилменидин.

По механизму действия препараты этой группы можно подразде­лить на следующие подгруппы.

• Агонисты а₂-адренорецепторов (метилдопа, гуанфацин).

• Агонисты ос₂-адренорецепторов и Ij- имидазолиновых рецепторов (клонидин).

• Агонисты Ij- имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Регуляцию тонуса вазомоторных центров опосредуют два типа ре­цепторов, расположенных на пресинаптических мембранах нейро­нов, — а₂-адренорецепторы и Ij-имидазолиновые рецепторы.

/Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0- 221

• а -Адренорецепторы расположены преимущественно на нейронах ядер одиночного пути (nucleus tractus solitarii), получающих по аффе­рентным волокнам импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция а₂-адренорецепторов специфическими агони-стами (например, клонидином, гуанфацином) сопровождается сни­жением АД и уменьшением ЧСС. Ядра одиночного пути соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолгова­того мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными симпатическими нейронами, расположенными в грудном отделе спин­ного мозга, и центрами блуждающего нерва в продолговатом мозге. От спинномозговых симпатических нейронов отходят холинергичес-кие волокна к симпатическим ганглиям и мозговому слою надпочеч­ников, а от центров блуждающего нерва — блуждающие нервы. По­мимо ядер одиночного тракта, нейроны вентролатеральных ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра служат общим путём для нескольких нисходящих влияний на актив­ность симпатической нервной системы и тонус блуждающего нерва.

• В отличие от мембран нейронов ядер одиночного тракта на мембра­нах нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга нахо­дятся 1,-имидазолиновые рецепторы, стимуляция которых моксони-дином и рилменидином сопровождается уменьшением АД и ЧСС.

• Таким образом, действуя на различные участки продолговатого моз­га, агонисты ос₂-адренорецепторов и Ij-имидазолиновых рецепто­ров вызывают однотипные сердечно-сосудистые эффекты, связан­ные с ослаблением повышенной активности симпатической нервной системы и повышением тонуса блуждающего нерва.

а₂-Адренорецепторы и 1,-имидазолиновые рецепторы имеются также на мембранах клеток других тканей и органов.

• С возбуждением периферических ос₂-адренорецепторов связаны некоторые побочные эффекты (например, сухость во рту) метилдо-пы, клонидина, гуанфацина.

• Дополнительные эффекты, связанные со стимуляцией 1,-имидазо-линовых рецепторов на клетках почек (уменьшение реабсорбции натрия), надпочечников (торможение высвобождения катехолами-нов из хромаффинных клеток), поджелудочной железы (увеличение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой), жировой ткани (усиление липолиза) и каротидных клубочков (предположитель­но повышение их чувствительности к снижению АД и гипок-сии/гиперкапнии), — желательные эффекты, особенно для паци­ентов с артериальной гипертензией (табл. 12-1).

222 <0* Клиническая фармакология ♦ Часть II -0- Глава 12

Таблица 12-1. Сравнительная характеристика антигипертензивных препара­тов центрального действия — агонистов а₂-адренорецепторов и агонистов 1,-имидазолиновых рецепторов (P. Ernsberger, 1998, с изменениями и допол­нениями)

 

Показатель	Клонидин	Моксонидин, рилменидин
Селективность в отношении 1,-имидазолиновых рецепторов		+++
Антигипертензивная активность	+++	+++
Длительность действия		+++
«Рикошетная» артериальная гипертензия	+++
Брадикардия	+++
Сердечный выброс	—
Седативный эффект	+++	+
Сухость во рту	+++	+
Импотенция	++
Почечная экскреция ионов натрия и воды	—	+
Секреция инсулина	—	++
Чувствительность к инсулину	-	+++
Липолиз	-	++
Дыхательные рефлексы	-

Примечания: 0 — отсутствие существенного эффекта, (+) — слабый
эффект или усиление, (++) — умеренный эффект или усиление, (+++) —
сильный эффект или усиление, (—) — слабое уменьшение, (—) — умерен­
ное уменьшение, (-) — выраженное уменьшение.

Таким образом, сравнение основных и дополнительных эффектов агонистов ос₂-адренорецепторов и агонистов Ij-имидазолиновых рецеп­торов свидетельствует о несомненных преимуществах вторых, особен­но при длительном применении на фоне артериальной гипертензии.

Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных сс₂-адренорецепторов

Клонидин и гуанфацин непосредственно стимулируют а₂-адрено-рецепторы, а метилдопа в ЦНС превращается в активный метаболит а-метилнорадреналин. Гуанфацин относят к наиболее селективным агонистам ос₂-адренорецепторов (селективность в 3-Ю раз больше,

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус О- 223

чем У клонидина), однако клонидин оказывает более выраженное гипотензивное действие, так как одновременно стимулирует и 1,-ими-дазолиновые рецепторы.

Препараты этой группы вызывают следующие фармакологичес­кие эффекты.

• Снижение АД вследствие уменьшения ОПСС, частоты сердечных
сокращений (ЧСС) и сердечного выброса; уменьшение содержания
катехоламинов в крови.

- Снижению АД после внутривенного введения клонидина и гуан-фацина может предшествовать кратковременное (в первые 5-Ю мин) его повышение, связанное с непосредственной стимуляци­ей ос-адренорецепторов сосудов до проникновения препаратов в ЦНС и проявления гипотензивного действия, поэтому при необ­ходимости парентерального введения эти препараты рекомендо­вано вводить в/в капельно.

• Поддержание почечного кровотока при сниженном системном АД.

• Уменьшение размеров левого желудочка у больных с артериальной гипертензией (при длительном применении).

• Задержка Na⁺ и воды в организме.

• Седативное действие, сонливость, сухость во рту.

• При закапывании в глаза клонидин снижает внутриглазное давле­ние в результате снижения секреции и улучшения оттока внутри­глазной жидкости, что связано с его местным адреномиметическим и (частично) резорбтивным действием.

Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных 1,-имидазолиновых рецепторов

Моксонидин и рилменидин стимулируют 1,-имидазолиновые рецепторы нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга. В результате подавления симпатического влияния сосудодвигатель-ного центра ствола мозга агонисты Ij-имидазолиновых рецепторов снижают АД и уменьшают ЧСС. Антигипертензивное действие мок-сонидина и рилменидина может быть частично связано и со стиму­ляцией центральных а₂-адренорецепторов.

Моксонидин и рилменидин обладают более высокой антигипер-тензивной активностью и лучше переносятся, чем агонисты ос₂-ад-ренорецепторов. Кроме того, они вызывают небольшое повыше­ние экскреции Na⁺H воды почками, усиливают эффекты инсулина

224 ♦ Клиническая фармакология О- Часть II ♦ Глава 12

и липолиз, поэтому предпочтительнее для лечения артериальной

гипертензии у больных с ожирением и/или сахарным диабетом

типа II

фармакокинетика

Основные показатели фармакокинетики агонистов центральных а₂-адренорецепторов и 1,-имидозолиновых рецепторов представле-

ны в табл. 12-2.

. Клонидин, моксонидин и гуанфацин обладают высокой биодоступ­ностью. Вариабельность биодоступности метилдопы связана с ин­дивидуальными различиями её всасывания.. Начало гипотензивного действия клонидина, моксонидина и гуан-фацина коррелирует с достижением их максимальной концентра­ции в крови. С_тах клонидина, моксонидина и гуанфацина после пе-рорального приёма наступает соответственно через 2,5-4,5, и,э 3 и 1-4 ч У метилдопы корреляции между концентрацией в крови и гипотензивным действием не отмечено, так как его оказывает лишь активный метаболит, образующийся в ЦНС. Клонидин, метилдопа и моксонидин незначительно связываются с ^f™"™™^ ви, у гуанфацина связывание с белками равно 64-70% (40% связы вается с эритроцитами).. Все препараты подвергаются биотрансформации, причём клонидин, моксонидин и гуанфацин метаболизируются в печени, а метилдо­па - дополнительно в стенке кишечника и ЦНС. Клонидин и гуан­фацин не образуют активных метаболитов, некоторые метаболиты метилдопы оказывают гипотензивное действие.. Препараты этой группы выводятся преимущественно почками в неизменённом виде или в виде метаболитов. Наибольший Т_1/2 име­ет гуанфацин (у пациентов молодого возраста 13-14 ч, пожилого до 30 ч) что позволяет достичь достаточного гипотензивного дей­ствия при приёме препарата 1 раз в сутки. Клонидин и метилдопа имеют более короткий Т_1/2, поэтому их принимают несколько раз в сутки Несмотря на короткий 7 моксонидина и рилменидина их активная концентрация в области рецепторов сохраняется длитель­ное время, поэтому стабильное гипотензивное действие развивает­ся при приёме 1 раз в сутки (табл. 12-3). При ХПН Т_1/2 клонидина моксонидина и метилдопы увеличивается, поэтому кратность ,я приёма следует уменьшить или снизить разовую дозу. Уменьшена

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0> 225

226 О- Клиническая фармакология <>■ Часть II 4- Глава 12

Таблица 12-3. Основные временные характеристики развития эффекта аго-нистов центральных а₂-адренорецепторов и 1,-имидазолиновых рецепторов

 

Путь введения	Начало эффекта, мин	Время наступле­ния максималь­ного эффекта	Продолжи­тельность действия, ч
	Клонидин
Внутривенный	2-5	20-25 мин
Внутримышечный		30—45 мин	6-8
Сублингвальный		20—25 мин	6-8
Внутрь (обычные таблетки)	30-60	1-2 ч	6-8
Внутрь (таблетки пролонгированные)	30-60	1-2 ч	До 12
	Гуанфацин
Внутрь		1-4 ч	12-24
	Метилдопа
Внутрь	30-60	1-2 ч	8-12
	Моксонидин
Внутрь		Зч
	Рилменидин
Внутрь		1,5-2 ч

почечного клиренса гуанфацина у больных с различной степенью ХПН не сопровождается увеличением его концентрации в крови, так как при этом усиливается внепочечное выведение препарата и необходимости в коррекции режима его дозирования не возникает.

Показания к применению и режим дозирования

Препараты этой группы ранее широко применяли для лечения артериальной гипертензии. Однако в связи с большим количеством побочных эффектов, небольшой длительностью действия и наличи­ем синдрома отмены при приёме клонидина этот препарат в настоя­щее время применяют лишь для купирования гипертонических кри­зов, а не для длительного лечения артериальной гипертензии. Для длительного лечения предпочтительнее назначение моксонидина и рилменидина как более эффективных препаратов с наименьшим ко­личеством побочных эффектов. К тому же они благоприятно влияют

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О- 227

на обмен глюкозы и увеличивают липолиз, поэт эму их можно счи­тать препаратами первого ряда для длительного лечения артериаль­ной гипертензии у пациентов с сахарным диабетом и ожирением.

Клонидин применяют также при мигрени (особенно провоцируе­мой приёмом шоколада, сыра, цитрусовых), в психиатрической прак­тике для лечения абстиненции при отмене опиоидов, прекращении употребления алкоголя, курения, а также при шизофрении. Иногда клонидин назначают для обезболивания в послеоперационном пери­оде и онкологическим больным. В виде глазных капель клонидин показан для снижения внутриглазного давления у больных с первич­ной открытоугольной глаукомой. Наиболее часто применяемый ре­жим дозирования препаратов этой группы представлен в табл. 12-4.

Таблица 12-4. Режим дозирования агонистов центральных а₂-адренорецеп-торов и 1,-имидазолиновых рецепторов

 

мнн	Путь введения	Разовая доза	Кратность назначения	Высшая суточная доза	Изменение режима дозиро­вания приХПН
Клонидин	Внутрь	0,0375-0,3 мг	3—4 раза в сутки	1,2-1,5 мг	Снижение дозы
	Таблетки пролонги­рованные	0,025 мг	2 раза в сутки
	В/в струйно и капельно, в/м	0,05-0,015 мг	3—4 раза в сутки
	Капли в глаза	1—2 капли 0,025% р-ра	2—4 раза в сутки	—	—
Гуанфацин	Внутрь	1—3 мг	1 раз в сут­ки на ночь	3 мг	Не меняется
Метилдопа	Внутрь	250 мг	2—4 раза в сутки	2-3 г	Снижение дозы
Моксони­дин	Внутрь	0,2-0,4 мг	1—2 раза в сутки	0,6 мг	Снижение дозы
Рилмени­дин	Внутрь	0,1-0,2 мг	1—2 раза в сутки	0,2 мг	Снижение дозы

8*

228 ♦ Клиническая фармакология -0- Часть II -О- Глава 12

Противопоказания

Все агонисты а₂-адренорецепторов противопоказаны при депрес­сии, АВ-блокаде II—III степени, повышенной чувствительности к ним. Метилдопа и гуанфацин такж противопоказаны при активных заболеваниях печени, а гуанфацин — при тяжёлой почечной недо­статочности и беременности.

Моксонидин и рилменидин противопоказаны при выраженной депрессии, синусовой брадикардии, слабости синусового узла, АВ-блокаде II—III степени, тяжёлых заболеваниях печени, выраженной почечной недостаточности. Не рекомендовано назначение препара­тов при беременности и лактации.

Побочное действие

Агонисты ос -адренорецепторов часто вызывают побочные эф­фекты, связанные со стимуляцией центральных и периферических а₂-адренорецепторов. Характерные для всех препаратов этой группы побочные эффекты: сухость во рту (особенно в первые недели при­ёма), седативное действие, проявляющееся сонливостью, слабостью, нарушениями памяти, снижением умственной работоспособности, депрессией (чаще у пациентов пожилого возраста); заложенность носа, ортостатическая гипотензия, задержка жидкости в организме, сексуальные расстройства.

• Метилдопа также стимулирует секрецию пролактина, что может про­являться развитием гинекомастии у мужчин и лактацией у женщин. К редким побочным эффектам препарата относят поражения пече­ни, лихорадку и миокардит, положительную прямую пробу Кумбса, а также гемолитическую анемию, лейкопению и тромбоцитопению. Клонидин и гуанфацин в отличие от метилдопы не обладают гепа-тотоксичностью и не вызывают гематологических расстройств.

• Серьёзной проблемой, возникающей при лечении короткодейству­ющими препаратами клонидина и в меньшей степени гуанфацином, моксонидином и метилдопой, считают синдром отмены, развива­ющийся при внезапном прекращении приёма препарата и клини­чески характеризующийся резким повышением АД, тахикардией, потливостью, тремором, возбуждением, головной болью. Развитие синдрома отмены связано с секрецией большого количества ка-техоламинов и повышением чувствительности к ним рецепторов. В этот период повышается содержание катехоламинов в крови и

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0> 229

моче. К числу других проявлений относится рвота без повышения АД. Синдром отмены может развиться даже при пропуске приёма очередной дозы клонидина, а также при резкой отмене препарата пос­ле его приёма в течение 2-3 нед (даже если он не оказывал необходи­мого гипотензивного действия). При использовании пролонгирован­ных таблеток клонидина у больных с мигренью синдром отмены развивается значительно реже и менее выражен. Для профилактики синдрома отмены дозу клонидина, гуанфацина и метилдопы следует снижать постепенно в течение 7—10 дней. При отмене клонидина возможно одновременное назначение резерпина или гуанетидина, уменьшающих запасы катехоламинов. Для купирования остро раз­вившегося синдрома отмены используют а-адреноблокаторы (на­пример, фентоламин). Наиболее тяжёлая картина синдрома отме­ны может возникнуть при сочетанном назначении клонидина с Р-адреноблокаторами. Повышенное содержание ренина плазмы считают фактором риска возникновения данного осложнения. • Моксонидин и рилменидин обычно хорошо переносятся больны­ми. Моксонидин может вызвать сухость во рту (у 10,5% больных), головную боль и слабость; другие побочные эффекты развиваются очень редко (менее чем у 1%). Рилменидин в дозах 1 и 2 мг/сут мо­жет вызвать сухость во рту (у 4,9% и 7,7% соответственно), астению (2,7 и 4,1%), сонливость (2 и 4,5%) и головокружение (2,2 и 2,4%). В дозе 1—2 мг/сут препарат не оказывает седативного действия. Мок­сонидин и рилменидин не нарушают внимания при вождении ав­томашины и управлении механизмами, значительно реже, чем аго­нисты ос₂-адренорецепторов, вызывают сексуальные расстройства. Внезапная отмена моксонидина и рилменидина не приводит к раз­витию синдрома отмены.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие препаратов этой группы с другими ЛС см. При­ложение, табл. 2.

ГАН ГЛИО БЛОК АТО РЫ

Различают ганглиоблокаторы короткого действия (гигроний, име-хин) и средней продолжительности действия (гексаметония бензо-^сУльфонат, азаметония бромид).

230 -О- Клиническая фармакология ♦ Часть II -О- Глава 12

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О- 231

 

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Ганглиоблокаторы тормозят передачу нервного импульса с преган-глионарных на постганглионарные волокна симпатических и пара­симпатических нервов.

Ганглиоблокаторы блокируют также н-холинорецепторы каротид-ных клубочков и мозгового слоя надпочечников. В больших дозах ганглиоблокаторы могут угнетать н-холинорецепторы нервно-мы­шечных синапсов и ЦНС.

Прерывая проведение нервных импульсов на уровне вегетативных ганглиев, ганглиоблокаторы усиливают или ослабляют функции ор­ганов, иннервируемых вегетативной нервной системой. Так, прекра­щая поток сосудосуживающих импульсов в симпатических ганглиях, ганглиоблокаторы способствуют значительному расширению мелких артерий, артериовенозных анастомозов и прекапиллярных сфинкте­ров, замедляют кровоток до появления престатических изменений микроциркуляции, что следует учитывать при назначении препара­тов пациентам со склонностью к тромбозам. При применении ганг-лиоблокаторов АД и центральное венозное давление снижаются. В связи с угнетением рефлекторных механизмов, поддерживающих постоянный уровень АД при изменениях положения тела, возможно развитие ортостатического коллапса. Уменьшаются сердечный выб­рос и ударный объём сердца в основном за счёт снижения венозного возврата крови к сердцу, вследствие дилатации ёмкостных сосудов (уменьшение преднагрузки на сердце). В результате депонирования крови в расширенных брыжеечных сосудах и сосудах нижних конеч­ностей понижается давление в малом круге кровообращения и пра­вом желудочке, уменьшается ОЦК. Снижение ОПСС обусловлено расширением резистивных сосудов (снижение постнагрузки). В свя­зи с уменьшением венозного возврата, минутного объёма крови и ОПСС снижается нагрузка на левый желудочек. Однако при значи­тельном снижении АД возможно компенсаторное повышение тонуса резистивных сосудов и увеличение ОПСС. При умеренном сниже­нии АД ЧСС не меняется или отмечают тенденцию к брадикардии. Однако при значительном снижении АД возможно развитие компен­саторной тахикардии, общей слабости, головокружения, сухости во рту, расширения зрачков, инъекции сосудов склер.

Блокада н-холинорецепторов каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников приводит к уменьшению секреции адреналина и ослаблению прессорных сосудистых реакций.

Блокада парасимпатических ганглиев приводит к уменьшению секреции экзокринных желёз, снижению тонуса и перистальтики ор­ганов ЖКТ, мочевого пузыря и другим фармакологическим эффектам.

Вызывая фармакологическую денервацию, ганглиоблокаторы повы­шают чувствительность периферических адрено- и холинорецепторов.

фармакокинетика

По химическому строению ганглиоблокаторы короткого действия и средней продолжительности действия являются четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасывающимися в ЖКТ, плохо проникающими через ГЭБ, но при парентеральном применении эф­фективными. Временные характеристики действия ганглиоблокато-ров представлены в табл. 12-5.

Таблица 12-5. Основные временные характеристики действия ганглио-блокаторов

 

Путь введения	Начало действия, мин	Время наступ­ления макси­мального эффекта	Продолжи­тельность действия
Гигроний
Внутривенный (капельный)	2-3	5—10 мин	10—30 мин
Имехин
Внутривенный (капельный)	2-3	5-Ю мин	4-20 мин
Азаметония бромид
Внутривенный	2-5	30—60 мин	2-4 ч
Внутримышечный	15-20	30-60 мин	2-4 ч
Гексаметония бензосульфонат
Внутривенный	2-5	30—60 мин	Зч
Внутримышечный	15-20	30—60 мин	3-4 ч
Внутрь	30-60	1-2 ч	3-4 ч

Показания к применению и режим дозирования

Препараты короткого действия применяют главным образом в анестезиологии для управляемой гипотензии и предотвращения вегетативных рефлексов, связанных с операцией (в частности, при

232 <0> Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 12

проведении нейрохирургических операций). Иногда их используют для купирования тяжёлых гипертонических кризов, а также в акушер­ской практике для лечения нефропатии беременных, эклампсии.

Препараты средней продолжительности действия для длительно­го лечения артериальной гипертензии не применяют, так как они вызывают много побочных эффектов. Для лечения гипертонических кризов, отёка лёгких на фоне гипертонического криза, эклампсии в/в капельно вводят азаметония бромид или гексаметония бензосуль-фонат. Этот путь введения позволяет титровать необходимую дозу (для ганглиоблокаторов эффективная доза варьирует).

Режим дозирования ганглиоблокаторов короткого действия пред­ставлен в табл. 12-6.

Однократное внут­ривенное введение (длительностью не менее 7 мин)

Режим дозирования ганглиоблокаторов средней продолжительно­сти действия представлен в табл. 12-7. Таблица 12-6. Режим дозирования ганглиоблокаторов короткого действия

МНН

Управляемая гипотензия (внутривенное капельное введение)

начальная доза

40-80 мг

30-40 капель/мин 0,1% р-ра_________

поддерживающая доза

Гигроний

5-Ю мг

30-50 капель/мин 0,1% р-ра

70-100 капель/мин
0,1%р-ра ________

Имехин

90-120 капель/мин 0,01% р-ра

 

Таблица 12-7. Режим дозирования ганглиоблокаторов средней продолжитель­ности действия
МНН	Путь введения	Разовая доза, мг	Кратность назначения	Высшая суточная доза, мг
Азаметония бромид	Внутривенный капельный	15-150	2—3 раза в день
Гексаметония бензосульфонат	Внутривенный капельный	6-75	3—4 раза в день

Побочное действие и противопоказания

При применении ганглиоблокаторов короткого действия и (парен­терально) препаратов средней продолжительности действия возмож­но развитие резко выраженной артериальной гипотензии вплоть Д°

 

 

I

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -v- 233

коллапса. Типичное осложнение при применении ганглиоблокато­ров, связанное с угнетением симпатических ганглиев и нарушением компенсаторных реакций, — ортостатическая гипотензия.

В связи с тем, что ганглиоблокаторы одновременно блокируют не только симпатические, но и парасимпатические ганглии, при их при­менении возможны снижение тонуса гладких мышц кишечника и развитие запоров, вздутия живота и, в тяжёлых случаях, кишечной непроходимости. Кроме того, возможны сухость во рту, нарушение аккомодации, снижение тонуса мочевого пузыря с задержкой мочи, особенно у больных с нарушениями уродинамики.

Абсолютное противопоказание к применению ганглиоблокато­ров — феохромоцитома, так как блокада вегетативных ганглиев по­вышает чувствительность периферических адренорецепторов (осо­бенно а,- адренорецепторов), в связи с чем прессорный эффект цир­кулирующих катехоламинов может резко усилиться.

Ганглиоблокаторы противопоказаны при глаукоме, артериальной гипотензии, шоке, выраженном церебральном и коронарном атеро­склерозе, тромбозах, перенесённом в недавнем прошлом инфаркте миокарда, ишемическом инсульте (менее 2-месячной давности), тя­жёлой почечной или печёночной недостаточности, субарахноидаль-ном кровоизлиянии.

Ганглиоблокторы нежелательно назначать пациентам старше 60 лет вследствие увеличения риска тромбообразования в связи с вызывае­мым ими замедлением кровотока.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие ганглиоблокаторов с другими ЛС — см. Прило­жение, табл. 2.

СИМПАТОЛИТИКИ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Общее свойство ЛС этой группы — уменьшение запасов биоген­ных аминов в окончаниях постганглионарных симпатических воло­кон, что приводит к ослаблению или прекращению передачи нервного импульса.

234 ^ Клиническая фармакология -О- Часть II -О- Глава 12

• Резерпин проникает в пресинаптические окончания постганглио-нарных симпатических волокон, высвобождает из везикул норэпи-нефрин с одновременным нарушением его обратного транспорта и усилением процесса инактивации МАО. Кроме периферического симпатолитического действия, резерпин нарушает депонирование норадреналина, дофамина и серотонина в головном мозге. Гуанети­дин накапливается в гранулах симпатических нервных окончаний, из которых вытесняет норадреналин. Вследствие влияния вытеснен­ного норадреналина на постсинаптические а-адренорецепторы на начальных этапах фармакологического воздействия происходит крат­ковременное (до нескольких часов) повышение АД, сменяющееся стойкой гипотензией. Гуанетидин обладает кратковременным ганг-лиоблокирующим, незначительным стимулирующим действием на Р-адренорецепторы сосудов, а также местноанестезирующим действи­ем. В отличие от резерпина гуанетидин плохо проникает через ГЭБ.

• Благодаря периферическому симпатолитическому действию резер­пин и гуанетидин вызывают снижение систолического и диастоли-ческого АД; по силе гипотензивного действия гуанетидин превос­ходит резерпин. Снижение АД обусловлено уменьшением как ОПСС, так и сердечного выброса. При длительном приёме гуане-тидина возможно уменьшение гипотензивного действия за счёт постепенного восстановления сердечного выброса.

• Гуанетидин и в меньшей степени резерпин могут снижать коронар­ный, мозговой и почечный кровоток (резерпин иногда вызывает улучшение показателей почечной гемодинамики).

• Симпатолитики могут также тормозить внутрисердечную проводи­мость и уменьшать ЧСС.

• В дозе, превышающей 1,5 мг, резерпин оказывает нейролептичес­кое действие.

• Ослабление влияния симпатической нервной системы приводит к преобладанию холинергических эффектов, что проявляется повы­шением секреторной и двигательной активности ЖКТ, миозом, сни­жением внутриглазного давления, бронхоспазмом.

Фа рм а коки нетика

Основные показатели фармакокинетики симпатолитиков пред­ставлены в табл. 12-8.

Оба препарата характеризуются умеренной биодоступностью, по­этому их можно применять внутрь. Биодоступность гуанетидина ва-

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 235

 

 

 

 

 

Таблица 12-8.Основные	показатели фармакокинетики симпатолитиков
	Био- ДОС- туп-ность, %	Свя­зыва­ние с белка­ми, %	^Т,/2' ^Ч	Основ­ной путь выведе­ния	Мета­болизм
Препарат	норма	ХПН	активных метаболитов
Гуанети­дин	3-50		96-190	До 360	Почки (35%)	В пе­чени	Нет
Резерпин		0-40	46-168	87-323	ЖКТ (62%), почки (8%)	В пе­чени	Метилрезер-пат, тримето-ксибензой-ная кислота

рьирует в широких пределах вследствие различной выраженности эффекта первого прохождения. Оба препарата практически не свя­зываются с белками плазмы крови, однако длительно фиксируются в окончаниях симпатических нервов, поэтому имеют достаточно боль­шой Т (при ХПН в терминальной стадии может удлиняться почти вдвое), поэтому гипотензивное действие может развиться при одно­кратном приёме. Оба препарата метаболизируются в печени прибли­зительно наполовину. Резерпин в основном выводится через ЖКТ в неизменённом виде (40%) и в виде метаболитов, выведение через поч­ки незначительное (8%, из них 1% в неизменённом виде). Гуанети­дин экскретируется преимущественно почками (50% в неизменённом виде). Гуанетидин не образует активных метаболитов, активность метаболитов резерпина незначительная.

Различия в быстроте наступления гипотензивного эффекта пре­паратов и его длительности в основном определяются путями их вве­дения (табл. 12-9).

Таблица 12-9. Основные временные характеристики развития эффекта сим­патолитиков

 

Путь введения	Начало действия	Время наступ­ления макси­мального эффекта	Длительность действия
	Резерпин
Внутрь	До3—4 дней	3—4 нед	2—4 нед
	Гуанетидин
Внутрь	2—3 дня	7 дней	4—14 дней

236 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II -О- Глава 12

После отмены резерпина его гипотензивный эффект сохраняет­ся в течение 2—4 нед, гуанфацина — 7-14 дней.

Побочное действие

и противопоказания к применению

• Выраженную артериальную гипотензию особенно часто отмечают в первые недели лечения гуанетидином и очень редко при лече­нии резерпином (при приёме в больших дозах развивается чаще). Гуанетидин может вызвать развитие ортостатической гипотензии вплоть до коллапса.

• Симпатолитики могут вызвать набухание слизистой оболочки по­лости носа, задержку Na⁺ и воды в организме.

• Другие побочные эффекты симпатолитиков связаны с преоблада­нием тонуса парасимпатической нервной системы при их приёме, что проявляется обильной саливацией, болями в околоушной же­лезе, тошнотой, рвотой, диареей, болями в желудке, обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхо-спазмом, брадикардией, замедлением АВ-проводимости.

• Побочные эффекты резерпина, связанные с его центральным дей­ствием, — депрессия, экстрапирамидные расстройства, повышение аппетита, снижение либидо, сексуальные расстройства у мужчин, нарушения менструального цикла.

• Симпатолитики противопоказаны при тяжёлых сердечно-сосудис­тых заболеваниях, особенно в стадии декомпенсации, выраженном атеросклерозе, острых нарушениях мозгового кровообращения, ин­фаркте миокарда, артериальной гипотензии, брадикардии, выра­женном нефросклерозе с нарушениями функций почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, (особенно для ре­зерпина), феохромоцитоме (для гуанетидина). Не рекомендовано назначение гуанетидина больным пожилого возраста с доброкаче­ственно текущей артериальной гипертензией. Гуанетидин противо­показан во время беременности.

В связи с непредсказуемостью первоначального гипотензивного эффекта (возможно как кратковременное повышение АД в начале лечения, так и развитие ортостатической гипотензии и коллапса), большим количеством побочных эффектов, а также недостаточной эффективностью при приёме в средних терапевтических дозах (для

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 237

резерпина) и наличием более эффективных ЛС, вызывающих мень­шее количество побочных эффектов при длительном применении, симпатолитики и комбинированные препараты, в состав которых вхо­дит резерпин (например, адельфан эзидрекс, трирезид К, кристе-пин), не рекомендованы для длительного лечения артериальной ги-пертензии.

АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ