Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 2D6 (CYP2D6)

CYP2D6 участвует в метаболизме нейролептиков, антидепрес­сантов, р-адреноблокаторов и других ЛС (см. главу «Клиническая

•v- Клиническая фармакология ■♦• Часть I -О- Глава 7

Клиническая фармакогенетика О- 157

 

Таблица 7-1. Распространённость «медленных» и «быстрых» метаболизато-ров в зависимости от ферментов метаболизма ЛС в различных популяциях

-------------------------------------------------------------------- 1---------------------------------------

Частота, %

Фермент метаболизма

Фенотип

Популяция (этническая группа)

«Медленные» метаболизаторы

CYP2D6

Белое население США

1-4

Афроамериканцы

Коренное население Северной Америки

0,7-1

Арабы

5-Ю

Китайцы

Европейцы

Словаки

0-7,1

Японцы

0-8,1

Ганийцы

1,4

Нигерийцы

3,2%

Египтяне

Гренландцы

Жители Гонконга

«Быстрые» метаболизаторы

Европейцы

1,5

Испанцы

0,06

Скандинавы

«Медленные» метаболизаторы

CYP2C9

0,05

Белое население США

0,026

Афроамериканцы_

1-3

Китайцы

Европейцы

«Медленные» метаболизаторы

CYP2C19

Белое население США

2-5

Коренное население Северной Америки

15-20

Европейцы

0,01

Азиатское население

«Медленные» метаболизаторы

Японцы

Дигидропири-мидин дегидро-геназа

«Медленные» метаболизаторы

N-ацетил трансфераза

Белое население США

Афроамериканцы

Коренное население Северной Америки

Окончание табл. 7-1

 

 

 

 

 

 

 

 

		Европейцы	50-58,6
	Монголоиды	10-15
	Эскимосы	10,5
	Японцы
	Китайцы
	Индусы
	Московская популяция
	Египтяне
Тиопурин S-ме-	«Медленные» метаболизаторы	Афроамериканцы	4,6
тил трансфераза	Европейцы	3,7

фармакокинетика»). С генетически обусловленной разной степенью активности этого изофермента связаны различия в выраженности эффектов (как желательных, так и побочных) лекарственных пре­паратов.

• У «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 чаще развиваются по­
бочные эффекты препаратов, метаболизируемых этим изофермен-
том. Вследствие повышения концентрации метопролола в крови
чаще развивается бронхоспазм (исчезает кардиоселективность),
пропафенона — проявляется (3-адреноблокирующая активность
5-гидроксипропафенона (промежуточного метаболита), кодеина —
ослабляется анальгетическое действие (уменьшается образование
морфина из-за замедления О-деметилирования кодеина), имипра-
мина — повышается вероятность развития артериальной гипотен-
зии, седативного действия, тремора, кардиотоксичности (происхо­
дит накопление в крови активных метаболитов дезипрамина и
нортриптилина, метаболизируемых путём 4-гидроксилирования до
неактивных метаболитов с участием CYP2D6). Поэтому «медлен­
ным» метаболизаторам по CYP2D6 для предупреждения нежела­
тельных лекарственных реакций и интоксикации, как правило, сле­
дует назначать меньшие дозы ЛС — субстратов этого изофермента.

• Однако, если при участии CYP2D6 образуются активные метаболи­
ты, у «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 нежелательные
лекарственные реакции, обусловленные этими метаболитами, воз­
никают реже, чем у «быстрых» метаболизаторов, например при
Длительном применении прокаинамида реже отмечают развитие
волчаночноподобного синдрома (уменьшение образования N-гид-

158 <£- Клиническая фармакология -v- Часть I -0- Глава 7

Клиническая фармакогенетика ■$■ 159

 

роксипрокаинамида, предположительно ответственного за это по­бочное действие). • «Медленные» метаболизаторы по CYP2D6 являются носителями мутантных аллелей гена этого изофермента. В результате мутаций возможно прекращение синтеза изофермента или синтез дефект­ного изофермента со сниженной активностью. 95% «медленных» ме­таболизаторов по CYP2D6 — носители трёх мутантных аллелей: CYP2D6*3A, CYP2D6MA, CYP2D6*5 (табл. 7-2). Эти мутации на­следуются по аутосомно-рецессивному типу. Отмечено, что у «мед­ленных» метаболизаторов по CYP2D6 повышена вероятность раз­вития рака лёгких, что предположительно связано с нарушением метаболизма никотина. Таблица 7-2. Наиболее распространённые клинически значимые мутантные аллели изоферментов цитохрома Р450

Мутантный аллель

CYP2D6*3A

CYP2D6*4A

CYP2D6*5

CYP2C9*2

CYP2C9*3

CYP2A6*2

Изменение нуклео-тидной последова­тельности гена

«Выпадение» адени-лового нуклеотида в 2549-м положении

Замена цитидилово-го нуклеотида нати-мидиловый в 100-м положении

«Выпадение» гена

Замена цитидилово-го нуклеотида на ти-мидиловый в 430-м положении

Замена аденилово-го нуклеотида на ци-тидиловый в 1075-м положении

Замена тимидило-вого нуклеотида на адениловый в 1075-м положении

Изменение амино­кислотной последо­вательности белка

Отсутствие синтеза белка

Замена пролина на цистеин в 34-м по­ложении

Отсутствие синтеза белка

Замена аргинина на цистеин в 144-м по­ложении

Замена изолейцина на лейцин в 359-м положении

Замена лейцина на гистидин в 160-м по­ложении

Результат мутации

Отсутствие актив­ности цитохрома 2D6

Снижение актив­ности цитохрома 2D6

Отсутствие актив­ности цитохрома 2D6

Снижение актив­ности цитохрома 2С9

Снижение актив­ности цитохрома 2С9

Снижение актив­ности цитохрома 2А6

• «Быстрые» метаболизаторы — носители мутантного аллеля, пред­ставляющего собой дубликацию гена цитохрома 2D6. Мутации так­же наследуются по аутосомно-рецессивному типу. У «быстрых» ме­таболизаторов по CYP2D6 при применении ЛС — субстратов этого изофермента — отмечено снижение их терапевтической эффектив­ности, поэтому ЛС им следует назначать в дозах, превышающих средние терапевтические.

Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9)

CYP2C9 участвует в метаболизме многих НПВС, фенитоина, пе-роральных гипогликемических средств (производных сульфонилмо-чевины), варфарина и других Л С (см. главу «Клиническая фармако-кинетика»). При применении ЛС — субстратов этого изофермента цитохрома у «медленных» метаболизаторов снижен клиренс этих препаратов и, соответственно, у них чаще отмечают нежелательные лекарственные реакции, например гипогликемию при применении толбутамида и глипизида, кровоизлияния при приёме варфарина, поэтому ЛС, особенно с малой терапевтической широтой, им следу­ет назначать в более низких дозах, например начальная доза варфа­рина у них равна 1,0—1,5 мг (рекомендуемая начальная доза 5—10 мг).

Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 2С19 (CYP2C19)

CYP2C19 участвует в метаболизме имипрамина, диазепама, бар­битуратов, вальпроевой кислоты, противомалярийных препаратов (см. главу «Клиническая фармакокинетика»). «Медленные» метабо­лизаторы по CYP2C19 являются носителями более 10 мутантных ал­лелей. Применение у этих лиц ЛС — субстратов CYP2C19 приводит к более частому возникновение нежелательных лекарственных реакций (особенно при применении препаратов с малой терапевтической широтой) или резкому снижению эффективности (например, про­тивомалярийного препарата гидроксихлорохина, так как он превра­щается в активную форму при участии CYP2C19.

Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 2А6 (CYP2A6)

CYP2A6 метаболизирует небольшое количество ЛС, например уча­ствует в превращении никотина в кетинин, 7-гидроксилировании Циклофосфамида и ифосфамида, а также в метаболизме ритонавира (см. главу «Клиническая фармакокинетика»). «Медленные» мета­болизаторы по CYP2A6 — носители мутантного алллеля CYP2A6*2.

160 ♦ Клиническая фармакология -Ф- Часть I О- Глава 7

Клиническая фармакогенетика •♦- 161

 

Гомозиготы по аллелю CYP2A6*2 не гидроксилируют кумарин, сле­довательно, в стандартных дозах он может вызвать тяжёлые геморра­гические осложнения.