Принципы фармакотерапии у пожилых людей.

Вопрос о назначении того или иного ЛС следует решать лишь после всестороннего анализа его воздействия на организм пожилого паци­ента, руководствуясь при этом следующими принципами.

• Необходимо учитывать повышенную чувствительность пожилых людей к ЛС (особенно к сердечным гликозидам, антигипертензив-ным средствам, транквилизаторам, антидепрессантам), а также со­стояние психики больного и социальные факторы.

• Режим дозирования ЛС должен быть строго индивидуальным. В начале лечения ЛС назначают в дозах, приблизительно в 2 раза ниже, чем для больных среднего возраста. Затем, постепенно по­вышая дозу, устанавливают индивидуальную переносимость ЛС. По достижении лечебного эффекта дозу уменьшают до поддерживаю­щей (как правило, она ниже дозы, назначаемой пациентам средне­го возраста).

• По возможности следует избегать назначения внутрь жидких лекар­ственных форм, так как из-за снижения остроты зрения и тремора рук пожилые больные испытывают затруднения при их дозирова­нии.

• В стационарных условиях медицинскому персоналу следует уделять особое внимание контролю за своевременным приёмом назначен­ных ЛС, поскольку больные могут забыть принять очередную дозу препарата либо принять её повторно.

• При назначении нескольких ЛС следует учитывать, что пожилой возраст — фактор риска опасных взаимодействий ЛС.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Фармакогенетика — раздел фармакологии, изучающий роль гене­тических факторов в формировании фармакологического ответа орга­низма человека на ЛС. Предмет фармакогенетики — наследственные различия, выражающиеся в определённом фармакологическом отве­те на ЛС. Фармакогенетика возникла на стыке фармакологии и гене­тики. Роль наследственности в формировании индивидуального от­вета на ЛС была известна давно, однако понимание механизмов влияния генетических факторов на эффективность и безопасность фармакотерапии стало возможным лишь в связи с развитием мето­дов молекулярной биологии и реализацией международной програм­мы «Геном человека». Любые спонтанные изменения (мутации) в генах, контролирующих синтез белков, участвующих в процессах фар-макокинетики и/или фармакодинамики ЛС, приводят к изменению фармакологического ответа. Подобные мутации могут, передаваясь из поколения в поколение, распространяться в популяции. Существо­вание в популяции различных аллельных вариантов одного и того же гена называют генетическим полиморфизмом, а гены, для которых известен множественный аллелизм, -— полиморфными маркёрами. В последние два десятилетия методами ПЦР стало возможно выяв­ление и диагностирование полиморфных маркёров у пациентов (ге-нотипирование). Методы генотипирования позволяют прогнози­ровать фармакологический ответ на ЛС, следовательно повысить эффективность и безопасность его применения, так как при выявле­нии соответствующего аллельного варианта необходима коррекция режима дозирования препарата, пути введения или его замена. В на­стоящее время в развитых странах разрабатывают и внедряют гене­тические микрочипы, позволяющие выявлять одновременно целые серии мутантных аллелей, ответственных за изменение фармаколо­гического ответа. Разработка и внедрение подобных методов — ос­новная задача нового направления клинической фармакологии — фармакогеномики. В связи с тем, что отдельные полиморфные мар­кёры одновременно ассоциированы как с изменением фармакоки-

Клиническая фармакогенетика •$- 155

нетики и фармакодинамики ЛС, так и с рядом заболеваний (напри­мер, онкологическими, болезнью Паркинсона, атеросклерозом), фар-макогенетические исследования способствуют более полному пони­манию их этиологии и патогенеза.

Генетические факторы, влияющие на фармакокинетику

Генетические факторы оказывают влияние на все этапы фармако-кинетики ЛС. Наибольшее клиническое значение имеет генети­ческий полиморфизм ферментов метаболизма ЛС, характерный для ферментов как фазы I (например, изоферментов цитохрома Р450, ди-гидропиримидин дигидрогеназы, бутирилхолинэстеразы), так и фазы II (N-ацетилтрансферазы, тиопурин S-метилтрансферазы, эпоксид гидролазы и др.) метаболизма ЛС. Он обусловлен мутациями в генах ферментов, метаболизирующих ЛС, что приводит к синтезу фермен­тов с изменённой активностью. В результате скорость метаболизма ЛС уменьшается или увеличивается. В зависимости от скорости ме­таболизма Л С в популяции населения выделяют следующие группы.

• Активные метаболизаторы — люди, у которых активность фермен­тов, участвующих в метаболизме ЛС, не изменена (большинство населения).

• «Медленные» метаболизаторы — носители мутаций гена того или иного фермента метаболизма ЛС, приводящих либо к синтезу «де­фектного» (с низкой активностью) фермента, либо полному прекра­щению его синтеза. Это приводит к кумуляции ЛС в организме, по­этому пациентам этой группы ЛС следует назначать в меньшей дозе.

• «Сверхактивные», или «быстрые», метаболизаторы — носители му­таций гена того или иного фермента метаболизма, приводящих к синтезу фермента с высокой активностью, что приводит к более вы­раженному снижению концентрации ЛС в крови. Следовательно, для пациентов этой группы назначаемая доза ЛС должна быть выше среднетерапевтической.

Распространённость «медленных» и «быстрых» метаболизаторов в зависимости от ферментов метаболизма ЛС представлена в табл. 7-1.